2020-12-17 1

Podstawy genetyki klasycznej.

Cechy warunkowane jedno- i wielogenowo.

Skutki najważniejszych aberracji chromosomowych.

Czynniki teratogenne

dr n. med. Małgorzata Blatkiewicz

Grzegorz Mendel (1822-1884)

Przeprowadził eksperyment na roślinach, wyjaśniając mechanizm przekazywania cech rodziców potomstwu.

Gen - definicja

Jednostka dziedziczności warunkująca występowanie cech

lub cechy i zajmująca w chromosomie określone locus.

(Johansen, 1909r.)

Allel - definicja

Alternatywna postać tego samego genu, zajmująca to samo locus w chromosomach homologicznych i mogąca powodować zmiany w wykształceniu kodowanej cechy.

● Allele występują parzyście u diploida, pojedynczo w odpowiednim chromosomie homologicznym

● Allel dominujący ujawnia się w fenotypie, recesywny tylko w przypadku homozygoty

● Np. A – allel dominujący, warunkujący barwę czerwoną, a – allel recesywny, warunkujący barwę białą

Homozygota – osobnik, który posiada dwa identyczne allele danego genu, ze względu na dany gen produkuje tylko jeden rodzaj gamet.

Tworzy linie czyste czyli potomstwa homozygotyczne: AA, aa

AA

A A

aa

a a

Heterozygota – osobnik, mający dwa różne allele danego genu, z względu na dany gen produkuje dwa rodzaje gamet.

Tworzy gamety o różnym składzie genetycznym: Aa

Aa

A a

GENOTYP Zespół genów danego

osobnika; skład genetyczny osobnika

powstający po fuzji gamet

FENOTYP Wygląd zewnętrzny

osobnika

Fenotyp wynika z interakcji składu genetycznego (genotypu) ze środowiskiem.

I Prawo Mendla

PRAWO CZYSTOŚCI GEMET:

Gamety zwierają tylko po jednym allelu danego genu.

♂

♀ A A

a Aa Aa

a Aa Aa

I Prawo Mendla

P: kwiaty czerwone x kwiaty białe

PP pp

gamety: P x p

F1: Pp

F2: PP Pp Pp pp

stosunek genotypowy 1 : 2 : 1

stosunek fenotypowy 3 (75%) : 1 (25%)

♂

♀

p Pp Pp

p Pp Pp ^F1

♀

P PP Pp

p Pp pp ^F2

P: PP x pp gamety: P,P x p,p

P: Pp x Pp gamety: P,p x P,p

II Prawo Mendla

PRAWO NIEZALEŻNEJ SEGREGACJI DWÓCH PAR ALLELI:

Allele dwóch różnych genów przechodzą do gamet niezależnie od siebie.

stosunek fenotypowy

Dominacja niezupełna

W obecności allelu a, allel A nie jest w stanie w pełni wykształcić wartości swojej

cechy. Wówczas heterozygota Aa wykazuje pośrednią wartość danej cechy.

kwiaty czerwone x kwiaty białe

kwiaty różowe

P: RR x R’R’

gamety: R, R R’, R’

F1: RR’

gamety: R, R’ R, R’

F2: RR RR’ RR’ R’R’

stosunek

fenotypowy: 1 : 2 : 1

RODZICE

PIERWSZE POKOLENIE

DRUGIE POKOLENIE

25% 50% 25%

Kodominacja

Allele I^A oraz I^B są równocenne i w heterozygocie każdy z nich ujawnia się. Heterozygota I^AI^B

wykazuje mozaikowatość danej cechy.

kwiaty czerwone I^AI^A x kwiaty białe I^BI^B Kwiaty czerwono-białe I^AI^B

Epistaza

Jeden gen maskuje fenotypową ekspresję innych genów, zmieniając w ten sposób fenotyp.

Geny, który maskuje ekspresję innego genu nazywany jest genem epistatycznym, natomiast gen maskowany to gen hipostatyczny.

Allele wielokrotne

Występowanie w populacji więcej niż dwóch alleli danego genu.

- warunkują tę samą cechę;

- osobnik diploidalny może mieć tylko dwa allele danego genu.

gen A (niezmutowany)

formy alleli wielokrotnych genu A

A1 A2 A3 A4

mutacja

Grupy krwi

Grupa krwi Genotyp A

B AB

0

I^AI^A lub I^Ai I^BI^B lub I^Bi

I^AI^B ii

- Występują 3 allele determinujące ludzkie grupy krwi : „I^A, I^B” oraz „i”.

- Allel „i” jest recesywny i determinuje grupę krwi 0.

- Allele „I^A, I^B” są dominujące względem allelu „i”, zaś wobec siebie wykazują kodominację.

transfuzja krwi — przetoczenie krwi zawierającej niewłaściwe antygeny wywołuje reakcję obronną organizmu (aglutynację - sklejenie krwinek),

prowadząc do poważnych powikłań, ze zgonem włącznie.

Rodzic DD (Rh+) Dd (Rh+) dd (Rh+)

DD (Rh+) DD (Rh+) DD/Dd (Rh+) Dd (Rh+) Dd (Rh+) DD/Dd (Rh+) DD/Dd (Rh+) lub dd(Rh-) Dd (Rh+) lub dd(Rh-)

dd (Rh-) Dd (Rh+) Dd (Rh+) lub dd (Rh-) Dd (Rh-)

(D – występowanie antygenu D; d – brak tego antygenu)

Dziedziczenie układu Rh

Antygen Kelly

• jeden z układów grup krwi wyróżnianych u człowieka. Układ ten składa się z 28 antygenów kodowanych przez geny zlokalizowane na chromosomie 7.

• wyróżnia się 2 warianty alleli związanych z układem Kell, są to K i k, które symbolizują warianty genu KEL. Produkty tych dwu wariantów różnią się tylko jednym aminokwasem.

• Geny te są współdominujące. Fenotyp osób, które mają genotypy KK lub Kk określa się jako K(+), zaś osób, które mają genotyp kk, określa się jako K(-).

Do prawidłowej ekspresji antygenów układu Kell niezbędna jest obecność glikoproteiny Kx, która jest kodowana przez gen Xk zlokalizowany na chromosomie X. Stąd też, w przypadku braku bądź nieprawidłowej funkcji genu Xk, może dojść do choroby genetycznej sprzężonej z chromosomem X, nazywanej zespołem McLeoda

Antygen Kelly

Często pacjenci z Zespołem McLeod’a cierpią na:

• nieprawidłowości ze strony centralnego układu nerwowego między innymi objawy podobne do Pląsawicy Huntingtona (mimowolne ruchy kończyn, zaburzania psychiczne),

• zaburzenia czucia,

• zmiany we włóknach mięśniowych – także serca, arytmię.

Fenomen bombajski, fenotyp Bombay (Oh)

● występowanie grupy krwi 0 u osób mających allele odpowiedzialne za powstawanie grup A i B. Pomimo wystąpienia alleli oznaczanych zwykle jako I^A lub I^B krew w kontakcie z surowicami wzorcowymi nie ulega aglutynacji.

● Oprócz występujących zazwyczaj w osoczu osób z grupą krwi 0 przeciwciał anty-A i anty-B, w opisywanym fenotypie występują jeszcze przeciwciała anty-H.

● Transfuzja-tylko bombay

Geny komplementarne

wystąpienie danej cechy jest uwarunkowane równoczesną obecnością w danym organizmie

2 lub większej liczby alleli dominujących z różnych par. Brak któregoś z alleli powoduje, że

dana cecha nie ujawnia się w fenotypie.

WYBRANE CHOROBY DZIEDZICZĄCE SIĘ AUTOSOMALNIE U CZŁOWIEKA

Choroby uwarunkowane genetycznie:

•choroby dziedziczące się jednogenowo (monogenopatie) – ok. 3% żywo urodzonych,

•choroby spowodowane zaburzeniami w strukturze lub liczbie chromosomów (chromosomopatie)

ok. 0,6% - 1% żywo urodzonych,

•choroby dziedziczące się wieloczynnikowo:

– wrodzone wady rozwojowe – choroby przewlekłe dorosłych

Dziedziczenie autosomalne

dominujące recesywne

Choroba występuje u homozygot (AA) i heterozygot (Aa), 
homozygoty są najczęściej letalne lub chorują ciężej

Choroba występuje u homozygot (aa)

Przeciętnie 50% potomstwa jest chorych, jeżeli jedno z rodziców jest heterozygotą

W przypadku rodziców

heterozygotycznych ryzyko wystąpienia cechy u potomstwa wynosi 25%

Ryzyko wystąpienia cechy u potomstwa zwiększa się z wiekiem ojca

Nie stwierdzono zależności między wiekiem rodziców a ryzykiem wystąpienia choroby u dzieci

Zmienna ekspresja Stała ekspresja

Pionowy wzór rodowodu Poziomy wzór rodowodu Nie zaobserwowano wpływu

pokrewieństwa na częstość występowania cechy u potomstwa

Pokrewieństwo rodziców zwiększa ryzyko wystąpienia cechy u potomstwa

Cecha Dominująca Recesywna

Barwa włosów czarne Blondy, rude

Barwa oczu Czarne, szare, brunatne Niebieskie

Oprawa oczu Duże, okrągłe, szpary powiekowe proste, rzęsy długie

Małe, wąskie, szpary powiekowe skośne, rzęsy krótkie Kształt małżowiny

usznej Płatek uszny wolny Płatek przyrośnięty

Kształt nosa Nos orli, grzbiet wysoki i wąski, nozdrza szerokie

Nos prosty, grzbiet niski i szeroki nozdrza wąskie Zdolność zwijania

języka Zwijanie języka w postaci litry U - „rurka” Brak zdolności zwijania języka

Wrażliwość smakowa

na fenylotiomocznik wrażliwi Niewrażliwi

Wybrane cechy prawidłowego fenotypu człowieka, dziedziczące się jednogenowo

Choroba Huntingtona (Huntington Disease – HD)

• 4p16.3

• Gen HD koduje białko – huntingtinę.

• Częstość wstępowania 4-7:100 000.

• Choroba dziedziczy się autosomalnie dominująco: jest wynikiem występowania niestabilnej liczby powtórzeń sekw. nukleot. (CAG)_n na końcu 5’ genu kodującego huntingtynę.

• u osób zdrowych – 10-29 powtórzeń CAG,

• u osób chorych - ≥36 powtórzeń CAG,

>50 powtórzeń – rozwój choroby we wczesnym okresie życia.

Choroba Huntingtona (Huntington Disease – HD)

• HD wykazuje antycypację – tzn. występuje w coraz młodszym wieku i z coraz cięższym przebiegiem w kolejnych pokoleniach.

• Antycypacja w HD jest mocniej wyrażona, jeżeli zmutowany gen jest przekazywany przez ojca.

• Gen warunkujący tą chorobę przejawia się z pełną zależną od wieku penetracją.

Choroba Huntingtona – choroba mózgu

• Początek choroby następuje w 40-50 roku życia, objawiając się występowaniem

nieskoordynowanych ruchów (pląsawica), podniecenia, halucynacji oraz zmian psychicznych.

• W okresie 5-10 lat choroba prowadzi do zupełnej utraty kontroli funkcji ruchowych oraz

intelektualnych.

• Śmierć następuje w ciągu 10-15 lat od momentu wystąpienia pierwszych objawów choroby.

Albinizm (bielactwo uogólnione)

• 1:10 000 urodzeń

• choroba dziedziczy się autosomalnie recesywnie

• blok metaboliczny przemiany tyrozynazy,

• brak tego enzymu jest odpowiedzialny za zahamowanie syntezy melanin w melanocytach naskórka, cebulek włosowych oraz w tęczówce i siatkówce.

• skóra osób z albinizmem jest różowoczerwona i łatwo ulega oparzeniu po ekspozycji na UV.

• włosy są białe, czasem blado-żółte, tęczówki niebieskie lub różowe.

Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa

• Mutacja punkowa w genie HBB (11p15.15)

• GAG (kw. glutaminowy) GUG (walina)

• Sierpowate krwinki czerwone znacznie łatwiej ulegają hemolizie. Lepkość krwi jest

podwyższona i występuje skłonność do tworzenia zakrzepów. (zaczopowanie naczyń -

> niewydolność krążenia).

Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa

Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa

• Heterozygoty (HbS/HbA) zazwyczaj nie wykazują objawów chorobowych, są bardziej odporne na zakażenia przez zarodźce malarii

• Homozygoty (HbS/ HbS) chorują na ciężką postać anemii hemolitycznej

Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa

Przykłady małych wad rozwojowych:

• Uszy: zagłębienia skórne przeduszne, wyrośla przeduszne, przyrośniety płatek ucha

• Oczy: różnobarwność tęczówek, ubytek tęczówki (coloboma), zmarszczka nakątna (epicanthus), telekantus, skośne szpary powiekowe

• Jama ustna: rozdwojony języczek

• Usta: gładka rynienka podnosowa, wąska czerwień wargowa

• Tułów: dodatkowe brodawki sutkowe, zagłębienia w okolicy krzyżowej

• Dłonie: klinodaktylia V palca, pojedyncza linia zgięciowa dłoni

• Stopy: syndaktylia II i III palca, krótki paluch

• Stawy, kości: łokcie koślawe, kolana koślawe, kolana szpotawe

• Szyja: niewielka płetwistość szyi

• Narządy płciowe: spodziectwo, niezstąpione jądra

• Włosy: dodatkowe wiry włosów, biały kosmyk

WYBRANE CHOROBY UWARUNKOWANE GENAMI SPRZĘŻONYMI Z CHROMOSOMEM X

Sprzężenie z chromosomem X

Cecha uwarunkowana genem recesywnym lub dominującym, zlokalizowanym na chromosomie

X.

Sprzężenie z chromosomem X

• u kobiet (XX) tylko jeden chromosom X (pochodzenia matczynego lub ojcowskiego) jest aktywny,

• u mężczyzn chromosom X pozostaje aktywny w każdej komórce (każdy allel w chromosomie X ulega ekspresji),

• córki otrzymują od ojca chromosom X, synowie Y,

• ojcowie nie przekazują genów sprzężonych z chromosomem X swoim synom,

• choroby dominujące, sprzężone z chromosomem X przebiegają zazwyczaj z ciężkimi objawami i często są letalne.

Cechy dziedziczenia dominującego sprzężonego z chromosomem X

• chory mężczyzna ma wyłącznie chore córki i wyłącznie zdrowych synów,

• chore kobiety heterozygoty przekazują cechę 50%

swojego potomstwa , niezależnie od płci,

• chore kobiety homozygoty przekazują cechę wszystkim swoim dzieciom.

Zespół łamliwego chromosomu X (fragile X syndrome)

• 1:1250 ♂ ; 1:2000 ♀

• Xq27.3 – FMR1 (region nie podlegający translacji)

• sekwencja (CGG)n

• u osób zdrowych – 6-52(60) powtórzeń

u nosicieli bezobjawowych – 52-200 (premutacja) u osób chorych – 230-1500 (pełna mutacja)

Zespół łamliwego chromosomu X (fragile X syndrome)

Fenotyp:

•Upośledzenie umysłowe różnego stopnia,

•Brak jednoznacznych dysfunkcji neurologicznych

•U dorosłych mężczyzn stwierdza się duże jądra (makroorchidyzm),

•Chorzy bywają zwykle dobrze zintegrowani w rodzinie i uczą się poprawnego funkcjonowania w znanym środowisku

•Mężczyźni, nosiciele pełnej mutacji, wykazują cechy upośledzenia umysłowego i są bezpłodni.

Cechy dziedziczenia recesywnego sprzężonego z chromosomem X

• choroba występuje znacznie częściej u mężczyzn niż u kobiet,

• kobiety chorują tylko w układzie homozygotycznym dla zmutowanej pary alleli. U kobiet heterozygot (nosiciele zmutowanego genu) choroba nie występuje,

• istnieje 50% prawdopodobieństwa, że heterozygotyczne kobiety przekażą zmutowany gen zarówno synom, jak i córkom,

• chory mężczyzna nigdy nie przekazuje choroby (cechy) synom, a wszystkie córki chorego mężczyzny są nosicielkami genu.

Hemofilia A

• od 1:10 000 do 1:20 000 urodzeń,

• Xq28

• choroba spowodowana jest niedoborem lub

brakiem VIII czynnika krzepnięcia krwi.

Hemofilia A

Objawy:

•Przejawiają się we wczesnym dzieciństwie i zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII.

•Wydłużony czas krzepnięcia krwi,

•mogą występować wylewy do mięśni, tkanki podskórnej oraz krwawienia nawet po drobnych zabiegach chirurgicznych

Hemofilia B (choroba Christimasa)

• U chłopców 1:30 000,

• Xq27.1

• choroba spowodowana jest brakiem czynnika IX krzepnięcia krwi.

• Klinicznie hemofilia B nie różni się od hemofilii A

Hemofilia A i hemofilia B

Dziedziczenie Hemofilii – cechy sprzężonej z płcią (locus na chromosomie X) H – fenotyp prawidłowy h – hemofilia P: X

X

X

Y

F

:

Dziedziczenie Hemofilii – cechy sprzężonej z płcią (locus na chromosomie X) H – fenotyp prawidłowy h – hemofilia P: X

X

X

Y

F

:

X^h X^H X^h

Kobieta nosicielka X^H X^h

Kobieta nosicielka

Y X^H Y

Zdrowy mężczyzna

X^H Y

Zdrowy mężczyzna

P: X

X

X

Y

F

:

Dziedziczenie Hemofilii – cechy sprzężonej

z płcią (locus na chromosomie X)

Dziedziczenie Hemofilii – cechy sprzężonej z płcią (locus na chromosomie X) H – fenotyp prawidłowy h – hemofilia P: X

X

X

Y

F

:

X^h X^H X^h

Kobieta nosicielka X^h X^h

Kobieta chora

Y X^H Y

Zdrowy mężczyzna

X^h Y

chory mężczyzna

Ślepota na barwy (daltonizm)

Rozróżnia się trzy grupy nieprawidłowego widzenia barw:

•ślepota na barwę czerwoną i zieloną – postrzegane jako kolor żółty, kolor niebieski widziany prawidłowo,

•ślepota na barwę niebieską – widziany jako zielony, a zielone i czerwone postrzegane są prawidłowo.

Ślepota na barwy (daltonizm)

• gen odpowiedzialny za percepcję barwy niebieskiej zlokalizowany jest na chromosomie 7,

• geny odpowiedzialne za rozpoznawanie barwy zielonej i czerwonej leżą obok siebie na chromosomie X (Xq28).

• Nierozróżnianie barwy niebieskiej występuje z

tą samą częstością u obu płci.

ZESPOŁY ABERRACJI CHROMOSOMOWYCH

Nieprawidłowe rozchodzenie się chromosomów płciowych w mejozie i podczas pierwszych podziałów zygoty

Zespół Downa

• 47, XX,+21 ; 47, XY,+21

• 1:700 urodzeń,

• Ponad 60% zarodków z trisomią 21 ulega samoistnemu poronieniu we wczesnym okresie rozwoju.

Zespół Downa

Wpływ wieku matek, na częstość urodzenia dziecka z zespołem Downa (1990 r.)

Charakterystyczne cechy zespołu Downa Częstość ich występowania [%]

Skośne ustawienia szpar powiekowatych 97,3

Obniżone napięcie mięśniowe 96,0

Opuszczone kąciki ust 88,5

Szeroka przestrzeń między I i II palcem stopy 80,2

Otwarte usta 80,0

Zapadnięty grzbiet nosa 79,1

Krótkogłowie 77,8

Wąskie podniebienie 76,0

Krótka szyja 74,5

Zmarszczka nakątna 69,0

Krótkie, szerokie dłonie 68,2

Bruzda poprzeczna na dłoni („małpia bruzda”) 67,5

Zespół Turnera

• 45XO

• 1:3000 urodzonych dziewczynek

Zespół Turnera

Fenotyp:

•w okresie płodowym – obrzęki limfatyczne w obrębie głowy i szyi prowadzące do powstania dużych cyst limfatycznych,

•częste wady rozwojowe serca, nerek.

•brak jajników

•płetwiasta szyja u noworodków

Zespół Klinefertera

• 47XXY

• 1:1000 noworodków płci męskiej

http://pl.wikipedia.org/wiki/Plik:Klinefelter2.jpg

Obojnactwo prawdziwe (hermafrodytyzm)

• Jednoczesne występowanie gonady męskiej i żeńskiej

• Fenotypowo może zwykle występować przewaga cech żeńskich, choć mimo kariotypu (46XY) mogą być to osobniki męskie.

Zespół Kobiety (47 XXX)

• 1:1000 urodzeń płci żeńskiej;

• Prawidłowy wzrost i budowa ciała

• Wcześniej występuje menopauza i częściej

pojawiają się zaburzenia miesiączkowania

Zespół mężczyzny (47XYY)

• występują w częstości 1:1000

• Wysokorośli

• Podatność do uporczywego trądziku

• Zachowana płodność

• Skłonności agresywne w stosunku do otoczenia

Czynnik teratogenny - TERATOGEN

• czynnik pochodzący ze środowiska zewnętrznego,

• działający na organizm w okresie jego rozwoju wewnątrzłonowego,

• wywołujący u płodu odchylenia przekraczające granicę osobniczych zmienności fenotypu bądź defektów czynności metabolicznych, tj. wady wrodzone

Co może być teratogenem?

Co może być teratogenem?

Alkohol oraz narkotyki

• Alkohol jest najczęstszą przyczyną wad wrodzonych, którym można zapobiec. Alkohol jest trujący dla płodu i może powodować uszkodzenie mózgu. Picie alkoholu podczas ciąży może spowodować u płodu zespół alkoholowy płodu (FAS)

• Heroina i kokaina, są również trujące dla płodu i mogą powodować wiele różnych wad wrodzonych. Na przykład używanie kokainy w czasie ciąży może powodować małogłowie (mniejszy rozmiar głowy niż zwykle) i problemy ze sposobem wzrostu układu moczowego i genitaliów płodu.

FAS

Co może być teratogenem?

Leki

• Węglan litu (stosowany w leczeniu choroby afektywnej

dwubiegunowej) może powodować problemy ze sposobem wzrostu serca płodu

• Fenytoina i kwas walproinowy (leki przeciwdrgawkowe) mogą powodować niepełnosprawność intelektualną, małogłowie i wiele innych problemów u płodów

• Warfaryna (lek rozrzedzający krew) może powodować problemy z ośrodkowym układem nerwowym płodu, w tym niepełnosprawność intelektualną

• Inhibitory ACE (grupa leków na nadciśnienie) mogą powodować problemy z nerkami płodu

Talidomid

• stosowany jako lek o działaniu przeciwwymiotnym, przeciwbólowym, usypiającym i hipnotycznym.

• Wyprodukowany przez Niemiecką firmę Chemie Grünenthal w 1953 r.

• działa na DNA płodu oraz wykazuje działanie hamujące angiogenezę (to znaczy hamujące tworzenie nowych naczyń krwionośnych w kończynach oraz rozwój już istniejących)

• Talidomid był sprzedawany bez recepty w latach 1957–1961 jako lek usypiający ogólnego stosowania, a w większych dawkach jako lek przeciwbólowy dla kobiet, których ciąża przebiegała z powikłaniami. Preparat został zarejestrowany w ponad 50 krajach.

• 15 tysięcy ludzkich płodów, z czego 12 tysięcy zostało donoszone i urodzone jako dzieci z głębokimi wadami rozwojowymi.

Talidomid

• 15 tysięcy ludzkich płodów, z czego 12 tysięcy zostało donoszone i urodzone jako dzieci z głębokimi wadami rozwojowymi

• Spośród owych 12 tysięcy dzieci około 4 tysięcy zmarło przed ukończeniem pierwszego roku życia.

• Większość z ocalałych osób żyje do dzisiaj, chociaż prawie wszyscy cierpią z powodu ciężkich deformacji ciała, między innymi braku kończyn (fokomelia lub amelia) i nienaturalnych proporcji ciała.

• 90’ - odkrycie immunosupresyjnego działania (AIDS, Szpiczak mnogi)

Co może być teratogenem?

Infekcje

• Kiła

• Toksoplazmoza

• Ospa wietrzna

• Różyczka

Promieniowanie jonizujące

Chemikalia