Acquired coagulation disorders in the elderly patients

(1)

Praca poglądowa/Review

Nabyte skazy krwotoczne osoczowe u osób w podeszłym wieku

Acquired coagulation disorders in the elderly patients

Krzysztof Chojnowski *

KatedraiKlinikaHematologii,UniwersytetMedycznywŁodzi

Nabyte skazy osoczowe (NSO) wiążą się najczęściej z jednoczesnym niedoborem kilku czynników krzepnięcia.

Mogąbyćspowodowane upośledzonąsyntezą(np.w chorobach wątroby czy niedoborze witaminy K), wzmożonym zużyciemlubunieczynnieniemczynników krzepnięciaprzez krążącyantykoagulant.NSOstanowiąistotnyproblemwpo- pulacji osób >65. roku życia, chociaż samproces starzenia wiąże się z nadkrzepliwością sprzyjającą powikłaniom zakrzepowo-zatorowym.CzęstewystępowanieNSOwtejgrupie wiekowejwynika z dwóch podstawowych przyczyn. Przede wszystkim, krwawienia są częstym powikłaniem leków

przeciwkrzepliwych (antykoagulantów), takich jak antywita- miny K, heparyny czy bezpośrednie inhibitory czynników krzepnięcia. Głównym wskazaniem dostosowania antykoa- gulantów jest migotanie przedsionków, a następnie żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, które występują najczęściej w starszym wieku. Ponadto nabyte skazy osoczowe mogą rozwijać się w przebiegu różnych chorób, których częstość wzrasta z wiekiem. Towarzyszą często marskości wątroby, mogąbyćpowikłaniemnowotworówzłośliwych,amyloidozy, stenozyitętniakaaorty.Wreszciebardzorzadkowystępująca skazakrwotocznazwiązanazobecnościąnabytegoinhibitora informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:25.01.2013 Zaakceptowano:08.02.2013 Dostępneonline:16.03.2013

Słowakluczowe:

nabytaskazaosoczowa

pacjentwpodeszłymwieku

antywitaminyK

DIC

nabytahemoﬁlia

Keywords:

Acquiredcoagulationdisorders

Elderlypatients

VitaminKantagonists

DIC

Acquiredhemophilia

abstract

Acquiredcoagulationdisordersarecommonintheelderly becausetheycandevelopin the course of various diseases which prevalence increases with age. Bleeding is also afrequentcomplicationofantithrombotictherapy inpatientswithatrialﬁbrillation.On theotherhandtreatmentofbleedingmayincreasetheriskofthromboemboliccomplica- tionsinolderpatients.Pathogenesis,diagnosticapproachandmanagementofthemost importantacquiredcoagulationdisordersarediscussedinthisreview.

*Adresdokorespondencji:KatedraiKlinikaHematologii,ul.Ciołkowskiego2,93-510Łódź.Tel.:+426895191;fax:+426895192.

Adresemail:krzycho17@yahoo.com.

ContentslistsavailableatSciVerseScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2013.02.018

(2)

czynnikaVIIInajczęściejwystępujeuosóbpowyżej70.roku życia.

Leczenie NSO u osób w starszym wieku jest często trudne, ponieważ skaza krwotoczna może nakładać się na zwiększone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych, Za- równoodstawienielekówprzeciwzakrzepowych,jakistoso- wanielekówprzeciwkrwotocznychmożeprowadzić doroz- wojutychpowikłań.

Krwawienia w czasie stosowania doustnych antykoagulantów

Doustne antykoagulanty z grupy antywitamin K (vitamin K antagonists; VKA) są stosowane w lecznictwie od lat 40.

ubiegłego stulecia. W końcu lat 80. udowodniono ich sku- tecznośćw zapobieganiuudarumózguzwiązanegoznieza- stawkowymmigotaniemprzedsionków. Odtego czasuVKA są najczęściej stosowanymi lekami przeciwkrzepliwymi na świecie. Ocenia się, że około 1% populacji europejskiej otrzymuje VKA. Najważniejszymi i najczęstszymi działa- niami niepożądanymi tejgrupy lekówsąpowikłaniakrwo- toczne.Duże krwawieniaw czasie leczeniaVKA występują u1–3%pacjentówwciąguroku[1].Najczęściejsązwiązane z przedawkowaniem VKA isą objawemskazy krwotocznej osoczowejnatleniedoboruczynnikówkrzepnięciaII,VII,IX i X, do syntezy których konieczna jest witamina K. Część krwawień,zwłaszcza występujących wpierwszymmiesiącu leczenia,jakrównieżprzyterapeutycznych stężeniach VKA wekrwi(INRpomiędzy 2a3),jestzwiązanazprzyczynami miejscowymi, a antykoagulanty je ujawniają. Najczęściej występują krwawienia z przewodu pokarmowego (34%

wszystkich krwawień), które są jednocześnie najczęstszą przyczynąkrwawień zagrażających życiuw czasie leczenia VKA. Częste są również krwawienia z układu moczowego, nosogardzieliidotkanekmiękkich.Znacznierzadziejwystę- pująkrwawieniaśródczaszkowe,takiejakudarykrwotoczne mózgu i krwiaki nadtwardówkowe, ale są one obarczone największą śmiertelnością.Występują z częstością0,3–0,6%

roczniew populacji o średniej wieku 70 lat isą obarczone śmiertelnościąwynoszącą23–60%[2].

Głównym czynnikiem ryzyka krwawień jest intensyw- ność leczenia, a więc wysoki INR, który odzwierciedla nasileniezmianw układziekrzepnięciapodwpływem VKA.

Względneryzykokrwawieniajest2,7-krotniewiększe,jeżeli INRjestpomiędzy3a5wstosunkudozakresuterapeutycz- nego, natomiastponad 20-krotnie większe, gdy INR utrzy- muje się powyżej 5 [3]. Krwawienia występują częściej w początkowym okresieleczenia VKA. Ryzyko wystąpienia krwawienia w pierwszym miesiącu leczenia wynosi 4%, podczas gdy w następnych miesiącach 0,4%. Te wczesne powikłania są zazwyczaj związane z nierozpoznanymi lub bezobjawowymi uszkodzeniami ściany naczyniowej. Dołą- czającesiędotegoupośledzenieukładukrzepnięciazakłóca dotychczasową równowagę i może prowadzić do jawnego kliniczniekrwawienia.

Spośród indywidualnych cech pacjenta związanych z ryzykiem dużego krwawienia w czasie leczenia VKAnaj- większeznaczeniepredykcyjnemaprzebytewcześniejkrwa- wienie, zwłaszcza z przewodu pokarmowego [4]. Starszy

wiek pacjenta jest również uważany za istotny czynnik ryzyka,ponieważ wiążesięzmniejszym zapotrzebowaniem na VKA, a więc łatwiej może być przekroczony poziom terapeutycznyleku.Jednakostatniebadanianiepotwierdzają częstszego występowania krwawień u osób w wieku po- deszłym [5]. Niemniej u pacjentów powyżej 65. roku życia częściej występują najbardziej niebezpieczne krwawienia śródmózgowe. Prawdopodobnie większe znaczenie od samegowiekujakoczynnikaryzykakrwawieńmająchoroby współistniejące, takie jak nowotwór złośliwy, niewydolność nerek,chorobywątroby,nadciśnienietętnicze,przebytyudar mózgu, których częstość wzrasta wraz z wiekiem. Ryzyko krwawień zwiększajednoczesne stosowanie leków przeciw- płytkowych.

Postępowaniewprzypadkukrwawieniaupacjentaleczo- nego VKA powinno być ukierunkowane na jak najszybsze przywrócenie hemostazy. W przypadku wystąpienia krwa- wienianależynatychmiastodstawićVKA.Czasododstawie- nialekudonormalizacjiINRzależyodrodzajustosowanego preparatu iwysokościINR.Upacjentówz INRwynoszącym od 6 do 10 odstawienie warfaryny prowadzi do obniżenia INR <4 średnio po 2,5 dni, podczas gdy po odstawieniu acenokumarolu zmniejszenie INR <4 z tych samych war- tości wyjściowych występuje już po ok. 1 dobie [6]. Taka strategiamożebyćwystarczającaupacjentówbezistotnego krwawienia.Upacjentówzczynnymkrwawieniemkoniecz- nejestpodaniewitaminyK,awprzypadkuniebezpiecznego krwawienianależydodatkowouzupełnićbrakujące czynniki krzepnięcia. Najczęściej stosowaną metodą substytucji wsytuacjinagłejjestprzetoczenieświeżomrożonegoosocza (fresh frozen plasma; FFP). Optymalna dawka FFP nie jest ustalona, ale zwykle podaje się 10–30ml/kg masy ciała.

WczasieleczeniaFFPmogąwystąpićpowikłania,z których najbardziejniebezpiecznejestTRALI.Uosóbstarszychmoże wystąpić przeciążenie krążenia po podaniu dużych ilości osocza.Istotną wadąFFPjest brakmożliwościjegonatych- miastowego podania. Preparat musi być odpowiednio dobrany w zakresie grup krwi, następnie rozmrożony, a samoprzetoczenie trwaponad60minut. Należyrównież wspomnieć o zmiennej zawartości czynników krzepnięcia w preparatach FFP, co wiąże się z mniej przewidywalnym efektem działania. Większości tych wad pozbawiony jest koncentrat czynników zespołu protrombiny (prothrombin complex concentrate; PCC), który jest również bardziej skuteczny w normalizacjiINRodFFP.PCCpodaje sięw dawce 8–28 j/kg iv. (zależnie od rodzaju preparatu i wyjściowego INR). Konieczne jest jednoczesne podanie wit. K. PCC jest preparatem krwiopochodnym bezpiecznym, ponieważ jest poddany procedurze inaktywacji wirusów, o przewidywalnym działaniu ze względu na standaryzowaną zawartość czynników krzepnięcia. Ważną jego zaletą, zwłaszcza wprzypadkuosóbstarszychzniewydolnościąkrążenia,jest mała objętość koncentratu potrzebna do przywrócenia hemostazy (zawartość czynników krzepnięcia w 60ml roz- tworu PCC odpowiada zawartości tych czynników w ok.

1500ml FFP). W odróżnieniu od FFP istnieje możliwość natychmiastowego podania PCC. W przypadku krwawień zagrażających życiu u pacjentów leczonych VKA metodą umożliwiajacą szybkie uzyskanie hemostazy jest podanie rekombinowanegoaktywnegoczynnikaVII[7].

(3)

Zaburzenia krzepnięcia zależne od niedoboru witaminy K (niezwiązane ze stosowaniem antywitamin K)

Skazakrwotoczna na tleniedoboru witaminy K niezwiąza- nego ze stosowaniem VKA rzadko występuje u osób starszych. W praktyce klinicznej najczęściej dotyczy osób z wyniszczeniem nowotworowym, żółtaczką mechaniczną oraz pacjentów, którzy otrzymują żywienie pozajelitowe iszerokowidmowe antybiotyki bezjednoczesnej suplemen- tacji witaminy K [8]. Znacznyniedobór czynników zespołu protrombinyobjawia sięskłonnością dosiniaczenia, krwawieniami śluzówkowymi, krwiomoczem lub krwawieniem zprzewodupokarmowego.

Rozpoznanie skazy krwotocznej wywołanej niedoborem witaminy K ustala się na podstawie wywiadu i wyników badań laboratoryjnych. Przedłużeniu ulega przede wszyst- kimczas protrombinowy. APTTjestprawidłowy lub przed- łużonywmniejszym stopniu,aczas trombinowynie ulega zmianie.Rozpoznaniemożnapotwierdzić,oznaczającstęże- nia czynników zespołu protrombiny i cz. V. O niedoborze witaminyK świadczyzmniejszonestężeniecz.II,VII,IXiX przyprawidłowychwartościachcz.V.

LeczeniepoleganapodaniuwitaminyK1,awprzypadku ciężkichkrwawieńnależyjaknajszybciejprzetoczyćFFPlub PCC.

Skaza krwotoczna w chorobach wątroby

Zaburzenia hemostazy w chorobach wątroby są zwykle złożone, a nasilenie ich koreluje ze stopniem uszkodzenia komórki wątrobowej. Wątroba odgrywa centralną rolę w utrzymaniu hemostazy. W wątrobie powstaje ok. 85%

wszystkich białek osocza, w tym większość osoczowych czynników krzepnięcia, jak i białek biorących udział wprocesach ﬁbrynolizy.Ponadto wwątrobie jestsyntetyzo- wana trombopoetyna, która jest głównym regulatorem wytwarzania płytek krwi. Zaburzenia krzepnięcia w chorobach wątroby sprzyjające krwawieniu to przede wszystkim zmniejszenie stężenia osoczowych czynników krzepnięcia, a zwłaszcza czynników zespołu protrombiny i czynnika V.

Dodatkowo może je nasilać niedobór witaminy K często obserwowanywchorobach wątroby,azwiązanyzniedosta- tecznymdostarczeniemtejwitaminyzpokarmem,zzaburze- niami flory jelitowej czy cholestazą. Stężenie fibrynogenu zmniejsza się dopiero w ciężkiej marskości wątroby lub wostrejniewydolnościwątroby.Mogąnatomiastwystępować zaburzenia czynności fibrynogenu związane z nadmierną zawartościąwjegocząsteczcekwasusjalowego,któryupośle- dzapolimeryzacjęmonomerówfibryny.Zaburzeniakrzepnię- ciakrwi,sprzyjającekrwawieniomsąjednakkompensowane przezjednoczesnezmniejszeniestężenianaturalnychinhibi- torów krzepnięcia produkowanych również w wątrobie, takichjakbiałkoC,białkoSantytrombina,kofaktorheparyny drugi,orazprzezzwiększeniestężeniawekrwiczynnikaVIII.

Marskość wątroby może przebiegać z nadmierną aktywacją ﬁbrynolizywskutekzmniejszeniastężeniadwóch podstawowych inhibitorów ﬁbrynolizy produkowanych w wątrobie,

TAFI i a2-antyplazminy, jak i zwiększenia stężenia t-PA.

Jednakrównieżtezaburzeniasączęściowowyrównaneprzez jednoczesnezmniejszeniestężeniaplazminogenuizwiększe- niestężeniaPAI-1[9].

Skaza krwotoczna w chorobach wątroby może być rów- nieżzwiązanazezmniejszeniemliczbypłytekitrombocyto- patią.Defekty płyteksąjednakw chorobachwątrobykom- pensowaneprzezzwiększeniestężeniaczynnikavonWille- branda, które w ciężkiej marskości wątroby może nawet 10-krotnie przekraczać górną granicę normy. Te niezwykle wysokie stężenia vWF bardziej efektywnie działają na płytki. Również zmniejszenie stężenia metaloproteinazy ADAMTS13 produkowanej w wątrobie działa prohemosta- tycznie. ADAMTS13 nie tylko degraduje nowo zsyntetyzo- wane ultraduże multimetry czynnika von Willebranda, ale równieżograniczapowstawaniezakrzepupoprzezproteolizę związanegoznimvWF.Mechanizmytekompensujądefekty ilościowe i jakościowe płytek, jeśli liczba płytek nie jest mniejszaod50–6010⁹/l[10].

Wchorobachwątrobyhemostazajestzwyklezrównowa- żonawskutekjednoczesnegozmniejszeniastężeniawekrwi prokoagulantów iantykoagulantów[11]. Równowagatajest jednakznaczniemniejstabilnaniżuosóbzdrowych.Dodat- kowo działające czynniki mogą ją łatwo zaburzyć i doprowadzić do krwawień lub do zakrzepów. Do czynni- ków, które zwiększają ryzyko krwawień, należą infekcje bakteryjne, niewydolność nerek i niedobór witaminy K.

W przewlekłych chorobach wątroby najczęściej występują krwawieniaz przewodupokarmowego,alesąonezwiązane z przyczynami miejscowymi, takimi jak żylaki przełyku, wrzód trawienny czy krwotoczne zapalenie błony śluzowej żołądka.Skazakrwotocznawchorobachwątrobyjestzwykle łagodna lub umiarkowana i objawia się skłonnością do powstawania sińców, krwawieniami z nosa i dziąseł. Nie- bezpieczne krwawienia mogąwystąpić w związkuz zabie- gamichirurgicznymiiproceduramiinwazyjnymi.

Wyniki badań hemostazy zależą od rodzaju i stopnia uszkodzeniawątroby.Najczęściejstwierdzasięprzedłużenie czasu protrombinowego (PT), w mniejszym stopniu APTT, podwyższone stężenie FDP przy prawidłowych wartościach D-dimerów i małopłytkowość. W odróżnieniu od skazy krwotocznej związanej z niedoborem witaminy K poza zmniejszeniem aktywnościczynnikówzespołu protrombiny stwierdzasięrównieżniskąaktywnośćczynnikaV.Zaburze- niahemostazyrzadkowystępująwprzerzutachnowotworo- wych do wątroby. Wyniki niedawno przeprowadzonych badań wskazująnabrak korelacjipomiędzy przedłużeniem APTT i PT a występowaniem krwawień u pacjentów z marskością wątroby [12]. Brak tej zależności można tłumaczyćfaktem,żenawynikiAPTTiPTwpływazmniej- szenie stężenia czynników krzepnięcia, natomiast nie są one wrażliwe na jednocześnie występujący niedobór anty- koagulantów.

Przetoczenie FFP jest wskazane u pacjentów krwawią- cych. W przypadku utrzymującej się hipoﬁbrynogenemii ikrwawieniapomimopodaniaFFPmożnastosowaćkriopre- cypitat lub koncentrat ﬁbrynogenu. Przetoczenie koncentratu krwinekpłytkowych powinno być rozważone w przypadku krwawień i przy liczbie płytek <1010⁹/l, a przed inwazyjnymiproceduramiprzyliczbiepłytek<5010⁹/l.

(4)

Zespół rozsianego krzepnięcia wewnątrz- naczyniowego (disseminated intravascular coagulation; DIC)

DIC jest zaburzeniem charakteryzującym się patologiczną, uogólnionąaktywacjąkrzepnięciakrwi.Procestenprowadzi do powstania mnogich zakrzepów w mikrokrążeniu i niedokrwiennego uszkodzenia narządów oraz do skazy krwotocznejzwiązanejzezużyciempłytekkrwiiczynników krzepnięcia. DIC nie jest oddzielną jednostką chorobową, a zespołem wtórnym doróżnych stanówklinicznych. Czę- stość występowania jawnego DIC określa się na 1:1000 chorychhospitalizowanych w szpitalu wieloproﬁlowym.Do najczęstszych chorób oraz stanów klinicznych prowadzą- cychdoDICnależą:uogólnionezakażenia,powikłaniaciąży i porodu, urazy, nowotwory oraz zabiegi operacyjne.

W ostatnio opublikowanych badaniach prospektywnych stwierdzonowyższyodsetekDICwprzebiegutętniakaaorty, a mniejszy w powikłaniach położniczych [13]. W populacji osób w wieku podeszłym przyczyną DIC są najczęściej nowotworyzłośliwe iciężkieinfekcje. Wtejgrupie chorych przyczyną DIC może być również tętniak aorty. Spośród chorób nowotworowychjawny DICjest nierzadko powikła- niemrakaprostaty[14].Dlarakaprostatycharakterystyczna jestpostaćDICznadmiernąﬁbrynolizą.

Zespół rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego może być wyzwalanyprzez różne mechanizmy. W zależności od chorobypodstawowejleżącejupodłożategopowikłaniaDIC może być inicjowany przez uszkodzenie komórek śród- błonka, substancje tromboplastyczne (czynnik tkankowy), proteazyaktywującekrzepnięcie, czynnikiagregującepłytki i inne. Najlepiej zostały poznane mechanizmy patogene- tyczne DIC w przebiegu posocznicy. DIC jest związane z czterema współdziałającymi mechanizmami: zwiększoną generacją trombiny, zahamowaniem układu inhibitorów, upośledzeniemﬁbrynolizyiuogólnionąreakcjązapalną[15].

Przebieg klinicznymoże być ostry lub przewlekły.Ostry, tzw.jawnyDICrozwijasięwprzypadkumasywnejekspozycji czynnikawywołującego,zachodzącejwkrótkimczasie(duży uraz,posocznica)prowadzącejdoprzełamaniabarieryﬁzjolo- gicznych mechanizmów obronnych. Nieduża ekspozycja czynnika wywołującego, działająca w dłuższym okresie (nowotwory, naczyniaki, choroby wątroby), może prowadzić doprzewlekłego,kompensowanegoDIC.Możeonprzebiegać bez objawów klinicznych lub z zakrzepicą. Do głównych objawów ostrego DIC należą skaza krwotoczna, zmiany zakrzepoweiniewydolnośćróżnychnarządóworazmikroan- giopatycznaniedokrwistośćhemolityczna.Skazakrwotoczna powstaje na tle zużycia płytek i czynników krzepnięcia, objawia się krwawieniami z miejsc nakłuć żył, krwotokami zranoperacyjnych lubpourazowych,atakżewybroczynami ipodbiegnięciami krwawymi. Zmianyzakrzepoweumiejsca- wiająsięnajczęściej wobrębiedrobnychnaczyńiprowadzą do niedokrwiennego uszkodzenia narządów (nerek, płuc, nadnerczy,wątroby,mózgulubmartwicyskóry).

Rozpoznanieostregozespołu DICopierasięnawykryciu przyczyny i na wynikach badań laboratoryjnych. Nie ma jednegotestulaboratoryjnego,któregowynikmógłbyjedno- znacznie potwierdzić lub wykluczyć rozpoznanie DIC.

W zespole DIC stwierdza się obniżenie liczby płytek krwi, zmniejszenie stężenia czynników krzepnięcia, a zwłaszcza fibrynogenu, czynnika V i XIII, a także przedłużenie czasu protrombinowego,trombinowegoiAPTT.Ponadtoobserwuje sięzwiększonązawartośćproduktówdegradacjifibrynogenu i fibryny (FDP), D-dimerów i rozpuszczalnych kompleksów monomerów fibryny. Większość z tych testów hemostazy charakteryzuje się małą czułością i swoistością. Stężenie fibrynogenu,któryjestbiałkiemostrejfazy,uchorychzDIC w przebiegu sepsy może być początkowo nawet podwyż- szone. Również prawidłowe czasy krzepnięcia nie wyklu- czają DIC. Na ich wynik może wpływać obecność we krwi chorych z DIC rozpuszczalnych monomerów fibryny iaktywnychczynnikówkrzepnięcia.W2001rokuMiędzyna- rodoweTowarzystwo ZakrzepicyiHemostazy (ISTH)zapro- ponowało kryteria rozpoznania DIC w oparciu o system punktówprzyznawanychwzależnościodwyników4testów laboratoryjnych (liczba płytek, stężenie fibrynogenu, czas protrombinowy i stężenie markerów fibryny) [16]. Ilość punktów 5 wskazuje na rozpoznanie DIC (czułość i swoistość > 90%). Ponieważ ostry DIC przebiega bardzo dynamicznie, badania hemostazy należące do algorytmu rozpoznawczegonależypowtarzaćco12–24h.

LeczenieDICjestbardzotrudnymizłożonymproblemem ze względu na heterogenność przyczyn, wieloczynnikową patogenezę, jak również często różny obraz kliniczny. Nie ma zatem ustalonych standardów postępowania. Najważ- niejszązasadą leczeniaDIC jestpróba usunięciaprzyczyny leżącej u podłoża tego zespołu. W leczeniu DIC znajdują także zastosowanie: terapia substytucyjna, antykoagulanty, naturalne inhibitory krzepnięcia, leki przeciwkrwotoczne.

Celem terapii substytucyjnej jest zapobieganie i leczenie niebezpiecznych krwawień. Wskazaniem do przetoczenia koncentratu płytkowego (1–2j./10kgmc.) jest liczbapłytek

<20x10⁹/llub<50x10⁹/lwobecnościistotnegokrwawienia.

W przypadku krwawień i stężenia ﬁbrynogenu <100mg/dl należy podać świeżomrożoneosocze w dawce15–20ml/kg mc. lub koncentrat ﬁbrynogenu (2–3g) czy krioprecypitat (1 j./10kg mc.). Przetaczanie świeżo mrożonego osocza wydajesiępostepowaniembardziejracjonalnymibezpiecz- niejszym od koncentratów. Uzupełniamy w ten sposób zarówno brakujące czynniki krzepnięcia, jak i naturalne inhibitory.Koncentratyczynnikówkrzepnięciamogązawie- rać śladowe ilości aktywnych czynników i przyczyniać się dozaostrzeniaDIC.

Wpływ heparyny na przebieg DIC jest kontrowersyjny.

Chociaż z jednej strony heparyna może przerwać łańcuch patologicznej aktywacjikrzepnięcia, to możerównież przy- czynić się dowystąpienia niebezpiecznych krwawień. Sku- teczność jej może być również ograniczona niedoborem antyrombiny. Zgodnie z wytycznymi brytyjskimi, w przypadkach DIC z dominującą zakrzepicą (tętnicza, żylna, plamicapiorunująca) należyrozważyćterapeutyczne dawki heparyny [17]. U pacjentów z współistniejącym dużym ryzykiem krwawień zaleca się stosowanie heparyny stan- dardowej w ciągłym wlewie dożylnym, ze względu na krótszy okres półtrwania i możliwość neutralizacji. Reko- mendujesięmałedawki10j./kg/h,bezintencjiprzedłużenia aPTT do wartości terapeutycznych (1,5–2,5x), pod kontrolą objawów klinicznych.Uchorychz DICwprzebieguciężkiej

(5)

posocznicy zaleca się stosowanie koncentratu aktywowanego białka C [17, 18]. W celu opanowania opornych krwawień można podać rVIIa w dawce 90–120mk/kg.

W leczeniu krwawień związanych z nadmierną fibrynolizą (rakprostaty,ostra białaczkapromielocytowa) skutecznesą leki antyfibrynolityczne, jak np. kwas tranexamowy w dawce 10–15mg/kg/h iv. Leki te muszą być stosowane bardzo ostrożnie, ponieważ zahamowanie fibrynolizy uchorychzDICmożeprowadzićdonasileniazmianzakrze- powychwmikrokrążeniuiniewydolnościwielonarządowej.

Nabyta hemoﬁlia A

Jest to nabyta skaza krwotoczna o ciężkim przebiegu, wywołana przez autoprzeciwciała upośledzające funkcję czynnikakrzepnięciaVIII.Częstośćnabytejhemoﬁliiokreśla sięna1,5:1000000mieszkańcównarok.Występujezwykle u ludzi starszych, a szczyt zachorowań przypada na 8.dekadę życia–mediana wieku w momenciezachorowa- niawynosi 74 lata [19]. Autoprzeciwciałaskierowane prze- ciwkoczynnikowiVIIImogąpojawićsięsamoistnie(ok.50%

przypadków), w przebiegu różnych chorób lub w związku z ciążą. Najczęściej występują w chorobach o podłożu autoimmunologicznym(SLE,zespółSjögrena,reumatoidalne zapaleniestawów),wchorobachnowotworowych(guzylite, chłoniaki złośliwe) oraz u kobiet w okresie pierwszych 6 miesięcy po porodzie. Mogą również rozwinąć się w przebiegu infekcji, w chorobach skóry (pęcherzyca), po przeszczepach narządów i w związku z przyjmowaniem niektórychleków–penicyliny,interferon[19].Donajbardziej typowychobjawówklinicznychnależąrozległekrwiakipod- skórne.Częstesąrównieżkrwawieniadomięśni,natomiast

wprzeciwieństwiedoklasycznejhemofiliirzadkowystępują krwawienia do stawów. Należy podkreślić, że w nabytej hemofilii często występują krwawienia zagrażające życiu, a śmiertelność określa się na 8–22%. Charakterystycznym objawemlaboratoryjnymjestizolowaneprzedłużenieAPTT, zwykle dwu-,trzykrotnew stosunkudo wartości prawidło- wej. Z innych odchyleń od normy często stwierdza się niedokrwistość związaną z krwawieniami. Za obecnością autoprzeciwciał skierowanych przeciwko czynnikowi VIII przemawia przedłużonyAPTTmieszaninyosocza badanego z równą objętością osocza prawidłowego, po 2 godzinach inkubacjiwtemp378C.Jednocześniestwierdzasięznacznie zmniejszoną aktywność czynnika VIII. Ostatnim etapem diagnostyki laboratoryjnejnabytejhemofiliijest oznaczenie miana inhibitora,które wyraża sięw jednostkach Bethesda [20].Celemleczeniajestdoraźnezahamowaniekrwawienia, eliminacja inhibitora, a w postaciach wtórnych leczenie choroby podstawowej. W przypadku podejrzenia nabytej hemofilii należy niezwłocznie odstawić leki upośledzające hemostazę i zaniechać planowanych wcześniej procedur inwazyjnych czy zabiegów chirurgicznych. Krwawienie można zahamować, stosując koncentratyczynników, które aktywują krzepnięcie, z pominięciem etapu zależnego od czynnika VIII lub poprzez zwiększenie stężenia cz. VIII (Tab. I). W nabytej hemofilii nie ma liniowej korelacji pomiędzy stężeniem czynnika VIII czy mianem inhibitora anasileniemskazykrwotocznej.Dlategonawetprzyniskim mianie inhibitora (<5 jb/ml) wszystkie ciężkie krwawienia powinnybyćleczonekoncentratamiczynnikówomijających inhibitor. Skuteczność rekombinowanego aktywowanego czynnikaVII(rVIIa)ikoncentratuaktywowanychczynników zespołu protrombiny (aPCC) jest podobna i wynosi odpo- wiednio91,2%i93,3%[21].Wadąkoncentratówomijających TabelaI–Leczenienabytejhemofilii

TableI–Managementofacquiredhaemophilia Leczeniekrwawień

1.małekrwawienie+mianoinhibitora

<5jb/ml+aktywnośćresztkowacz.VIII>5%

koncentratczynnikaVIII50–100jb/kg co8–12hlubwciągłymwlewieivlub desmopresyna0,3–0,4mg/kgw30-min.

wlewieivco24h 2.dużekrwawienianiezależnieodmiana

inhibitoraiaktywnościcz.

VIII;małekrwawieniezmianeminhibitora

5jb/mli/lubaktywnościącz.VIII5%

rVIIa90–120mg/kgco2–3hdozatrzymania krwawienialubFEIBA50–100j/kgco8–12h

(dawkamaks.200j/kg/d)dozatrzymaniakrwawienia

3.BrakodpowiedzinarVIIaiFEIBA plazmaferezalubimmunoadsorbcja^*+cz.VIII Eradykacjainhibitora

1.leczeniepierwszegowyboru prednizon1mg/kg/dprzezmaks.4–6tyg.

wmonoterapiilubwskojarzeniuz

cyklofosfamidem1,5–2mg/kg/dprzezmaks.4–6tyg.

2.leczeniedrugiegowyboru rytuksymab(375mg/m²/tydz.x4)wmonoterapii lubskojarzeniuzinnąimmunosupresją

lubjedenzww.leków:cyklosporynaA,mykofenolan mofetilu,azatiopryna,winkrystyna

lubimmunotolerancja(program,,Budapeszt’’):cz.VIII 30jm./kgco24hprzezpierwszytydz.,20jm./kgco24h przezdrugii15jm./kgco24hprzeztrzecitydzień+ cyklofosfamidiv200mg/ddołącznejdawki2–3g+ metyloprednizoloniv100mg/dprzezpierwszytydzień iwstopniowozmniejszającychsiędawkachprzezkolejne2tyg.

* metodaniedostępnawPolsce.

(6)

inhibitor jest brak możliwości kontroli laboratoryjnej, zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowych iichwysokacena.Skutecznośćleczeniaoceniasięklinicznie i kontrolując morfologię krwi. Zasadnicze znaczenie dla losówchoregomaeliminacjainhibitora,którąmożnauzys- kać,stosującimmunosupresję.Jeśliniemaprzeciwwskazań, toleczenieimmunosupresyjnenależyrozpocząćbezpośred- nio po rozpoznaniu nabytej hemoﬁlii. Należy pamiętać, że zwiększa ono ryzyko ciężkich infekcji, w tym sepsy, zwła- szcza u osób starszych z chorobami współistniejącymi.

Wykazanojednak,żekorzyścizwiązanezeliminacjąinhibi- toraprzewyższajązagrożeniawynikającezdziałańniepożą- danych leków immunosupresyjnych. W leczeniu pierwszej liniistosujesięprednizonwmonoterapiilubw skojarzeniu zcyklofosfamidem(Tab.I).Leczenieskojarzonedajewyższy odsetek całkowitych remisji itrwałych odpowiedzi (80% vs 58%; 67% vs 48%) [22]. U osób, które nie odpowiedziały na leczenieIlinii,stosujesięrytuksymablub innelekiimmu- nosupresyjne. Bardzo skuteczny jest program ,,Budapeszt’’

opartynazasadachwywoływaniastanutolerancjiimmuno- logicznej.

Nabyty niedobór czynnika krzepnięcia X

Nabyty niedobór czynnika X jest powikłaniem amyloidozy AL.Należydobardzorzadkich przyczynskazy krwotocznej iw większościprzypadków dotyczy osób > 60. roku życia.

Częstość występowania niedoboru czynnikaX u pacjentów zamyloidoząALwynosiod8,7%do14%[23,24]. Przyczyną zmniejszonejaktywnościczynnikaXjest jegoadsorpcja na włóknach amyloidu w ścianie naczyń. Okres półtrwania czynnikaX wekrwijestznacznieskrócony.Nasilenieskazy krwotocznejmoże być różnei zależy odstopnianiedoboru czynnika X. Szczególnie niebezpieczne są krwawienia po zabiegach chirurgicznych i inwazyjnych procedurach.

W badaniach przesiewowych stwierdza się przedłużenie czasu protrombinowego i APTT. Czasy krzepnięcia ulegają korekcji po dodaniu prawidłowego osocza. Rozpoznanie ustalasię napodstawie zmniejszonej aktywności czynnika X w osoczu. W leczeniu krwawień stosuje się świeżo mrożoneosocze i koncentratyczynników zespołu protrombiny. Szczególnie trudne jest zapewnienie hemostazy w czasie zabiegów chirurgicznych i inwazyjnych procedur, ponieważuzupełnianyczynnikXjestszybkousuwanyzkrwi [25]. Wprzypadku nieskutecznościleczenia substytucyjnego hemostazę można uzyskać po podaniu rVIIa. Zasadnicze znaczenie w przywróceniu hemostazy ma leczenie choroby podstawowej. Obserwowano zwiększenie aktywności czynnika X do wartości zapewniających prawidłową hemostazę po wysokodawkowanej chemioterapii z następowym prze- szczepieniemautologicznychkomórekmacierzystych[26].

Nabyty zespół von Willebranda (acquired von Willebrand syndrome; AVWS)

AVWS jesttonabyty defektstrukturalnylub czynnościowy czynnika von Willebranda (von Willebrand factor; vWF), będący przyczyną zwiększonego ryzyka krwawień. Defekt

tenjestnajczęściejwtórnyirozwijasięwprzebieguróżnych chorób.DanezrejestruISTH[26]wskazują,żenajczęstszymi przyczynami AVWS są: choroby limfoproliferacyjne (48%), sercowo-naczyniowe (21%), mieloproliferacyjne (15%), guzy lite(5%)ichorobyautoimmunologiczne(2%).ChociażAVWS może wystąpić w każdym wieku, to najczęściej dotyczy ludzi starszychz medianą wieku w chwili rozpoznania 62 lata. Wyniki ostatnich badań wykazały, że zespół ten występuje częściej, niż uważano wcześniej, zwłaszcza u chorych z ciężką stenozą aorty [27]. Nabyty defekt vWF może być związany z różnymi mechanizmami patogene- tycznymi. Należą do nich autoprzeciwciała interferujące z miejscemwiązania vWF z płytkami lub kolagenem bądź przyspieszające jego klirens, adsorpcja vWF dopłytekkrwi lub komórekszpiczakowych,zwiększonadegradacjaproteo- lityczna indukowanasiłamiścinania, wreszciezmniejszona syntezawprzebieguniedoczynnościtarczycy.

Skaza krwotoczna w AVWS jest typu skórno-śluzówko- wego ima zwyklełagodny przebieg.Głównym zagrożeniem dla pacjentów są krwawienia pourazowe i związane z zabiegami chirurgicznymi oraz inwazyjnymi procedurami diagnostycznymi.Zewzględunarzadkiewystępowanie,hete- rogenną patogenezę, często łagodny przebieg kliniczny i skomplikowaną diagnostykę prawdopodobnie większość przypadków AVWS pozostaje nierozpoznana. Zespół ten należy uwzględnić w procesie diagnostycznym upacjentów ze skazą krwotoczną, wynikami przesiewowych badań hemostazymogącymiodpowiadaćchorobievonWillebranda, zchorobąpredysponującądowystąpieniaAVWSiznegatyw- nym wywiadem rodzinnym. Rozpoznanie opiera się na pomiarze aktywności rystocetynowej czynnika von Wille- brandaiwiązaniakolagenu,które są obniżone.Testy tenie pozwalająnaróżnicowaniepomiędzywrodzonyminabytym defektemczynnikavonWillebranda.Ostatecznerozpoznanie AVWS wymaga specjalistycznych badań dostępnych w nie- wielu laboratoriach, takich jak: analiza multimetrów vWF, oznaczeniepropeptyduvWF iautoprzeciwciałskierowanych przeciwko vWF. U chorych z ciasną stenozą aorty i AVWS stwierdza się utratę dużych multimetrów vWF w wyniku nadmiernej proteolizy przez ADAMTS13. Wysoki wskaźnik propeptyd/vWF:Ag świadczy o zwiększonym klirensie vWF, np. w przebiegu nowotworów mieloproliferacyjnych z nad- płytkowością. ZkoleiwAVWS związanymz chorobąlimfo- proliferacyjną często wykrywa się obecność przeciwciał przeciwkovWF.CelemleczeniaAVWSjestdoraźnezatrzyma- nie krwawienia, proﬁlaktykakrwawieńw sytuacjizwiększo- nego ryzyka (zabieg operacyjny) i uzyskanie długotrwałej remisji. Dla zahamowania krwawienia stosuje się różne metody postępowania.Ich skuteczność zależyodprzyczyny AVWS. Desmopresyna w dawce 0,3mg/kg jest często sku- teczna w kontroli krwawień związanych z AVWS na tle chorobynowotworowej,natomiastnieefektywnaupacjentów zestenoząaorty[28].Uosóbnieodpowiadającychnadesmo- presynęstosuje się koncentratyczynnika VIII z czynnikiem vonWillebranda.WAVWSzwiązanymzgammapatiąmono- klonalną o nieustalonymznaczeniu wykazano wysoką sku- teczność dożylnych immunoglobulin w dawce 1g/kg przez 2 dni. W krwawieniach opornych na standardową terapię hemostazę można uzyskać po zastosowaniu rekombinowanego aktywnego czynnika VII. Zasadnicze znaczenie ma

(7)

leczenie choroby podstawowej. U pacjentów z zespołami mieloproliferacyjnymi zaburzenia hemostazy ustępują po leczeniu cytoredukcyjnym, a operacyjne leczenie stenozy aortyprowadzidokorekcjidefektuczynnikavonWillebranda [26].

Nabyte defekty krzepnięcia często występują u osób starszych. Mogą być związane z różnymi przyczynami i prowadzić do niebezpiecznych krwawień. Podstawowe znaczeniemawczesnerozpoznanieprzyczynykrwawień,co umożliwia podjęcie odpowiedniego postępowania terapeu- tycznego. W wielu przypadkach normalizacja hemostazy występujedopiero poskutecznymleczeniuchorobypodsta- wowej.

Wkład autorów/Authors' contributions

Wedługkolejności.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

Badaniawłasnezostałyprzeprowadzonezgodniez zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej i zaakceptowane przez lokalnąKomisjęBioetyki.

pi smiennictwo/references

[1] AgenoW,GallusA,WittkowskyA,CrowtherM,HylekE, PalaretiG,AmericanCollegeofChestPhysicians.Oral anticoagulanttherapy:AntithromboticTherapyand PreventionofThrombosis,9thed:AmericanCollegeof ChestPhysiciansEvidence-BasedClinicalPractice Guidelines.Chest2012;141(Suppl):e44S–88S.

[2] GoldsteinJN,RosandJ,SchwammLH.Warfarinreversalin anticoagulant-associatedintracerebralhemorrhage.

NeurocritCare2008;9:277–283.

[3] OakeN,JenningsA,ForsterAJ,FergussonD,DoucetteS,van WalravenC.Anticoagulationintensityandoutcomes amongpatientsprescribedoralanticoagulanttherapy:a systematicreviewandmeta-analysis.CanMedAssocJ 2008;179:235–244.

[4] PalaretiG,LealiN,CoccheriS,etal.,ItalianStudyon ComplicationsofOralAnticoagulantTherapy.Bleeding complicationsoforalanticoagulanttreatment:an inception-cohort,prospectivecollaborativestudy(ISCOAT).

Lancet1996;348:423–428.

[5] PoliD,AntonucciE,TestaS,TosettoA,AgenoW,PalaretiG, ItalianFederationofAnticoagulationClinics.Bleedingrisk inveryoldpatientsonvitaminKantagonisttreatment:

resultsofaprospectivecollaborativestudyonelderly patientsfollowedbyItalianCentresforAnticoagulation.

Circulation2011;124:824–829.

[6] PatelR,WittD,SaseenJ,TillmanD,WilkinsonD.

Randomized,placebo-controlledtrialoforalphytonadione forexcessiveanticoagulation.Pharmacotherapy

2000;20:1159–1166.

[7] AgenoW,GarciaD,AguilarM,etal.Preventionand treatmentofbleedingcomplicationsinpatientsreceiving vitaminKantagonists,part2:Treatment.AmJHematol 2009;84:584–588.

[8] HarringtonDJ,WesternH,Seton-JonesC,RangarajanS, BeynonT,ShearerMJ.Astudyoftheprevalenceofvitamin Kdeﬁciencyinpatientswithcancerreferredtoahospital palliativecareteamanditsassociationwithabnormal haemostasis.JClinPathol2008;61:537–540.

[9] RobertsL,PatelR,AryaR.Haemostasisandthrombosisin liverdisease.BrJHaematol2010;148:507–521.

[10] LismanT,CaldwellS,BurroughsA,etal.,Coagulationin LiverDiseaseStudyGroup.Hemostasisandthrombosisin patientswithliverdisease:theupsanddowns.JHepatol 2010;53:362–371.

[11] LismanT,PorteRJ.Rebalancedhemostasisinpatientswith liverdisease:evidenceandclinicalconsequences.Blood 2010;116:878–885.

[12] TripodiA.Thecoagulopathyofchronicliverdisease:is thereacausalrelationshipwithbleeding?NoEurJIntern Med2010;21:65–69.

[13] OkamotoK,WadaH,HatadaT,UchiyamaT,etal.,Japanese SocietyofThrombosisHemostasis/DICsubcommittee.

Frequencyandhemostaticabnormalitiesinpre-DIC patients.ThrombRes2010;126:74–78.

[14] HymanD,SoffG,KampelL.Disseminatedintravascular coagulationwithexcessiveﬁbrinolysisinprostatecancer:a caseseriesandreviewofliterature.Oncology2011;81:

119–125.

[15] FranchiniM,LippiG,ManzatoF.Recentacquisitionsin thepathophysiology,diagnosisandtreatmentof disseminatedintravascularcoagulation.ThrombJ 200621;4:4.

[16] TaylorJrFB,TohCH,HootsWK,WadaH,LeviM,Scientiﬁc SubcommitteeonDisseminatedIntravascularCoagulation (DIC)oftheInternationalSocietyonThrombosisand Haemostasis(ISTH).Towardsdeﬁnition,clinicaland laboratorycriteria,andascoringsystemfordisseminated intravascularcoagulation.ThrombHaemost2001;86:

1327–1330.

[17] LeviM,TohCH,ThachilJ,WatsonHG.Guidelinesforthe diagnosisandmanagementofdisseminatedintravascular coagulation.BritishCommitteeforStandardsin

Haematology.BrJHaematol2009;145:24–33.

[18] DiNisioM,BaudoF,CosmiB,etal.,ItalianSocietyfor ThrombosisandHaemostasis.Diagnosisandtreatmentof disseminatedintravascularcoagulation:guidelinesofthe ItalianSocietyforHaemostasisandThrombosis(SISET).

ThrombRes2012;129:e177–e184.

[19] KnoeblP,MarcoP,BaudoF,etal.,EACH2Registry Contributors.Demographicandclinicaldatainacquired hemophiliaA:resultsfromtheEuropeanAcquired HaemophiliaRegistry(EACH2).JThrombHaemost 2012;10:622–631.

[20] WindygaJ,ChojnowskiK,KlukowskaA,etal.,Grupa RoboczadsHemostazyPolskiegoTowarzystwa TransfuzjologówiHematologów..Polskiezalecenia postępowaniawnabytejhemoﬁlii.MedycynaPraktyczna 2011;10:42–51.

(8)

[21] BaudoF,CollinsP,Huth-KühneA,etal.,EACH2registry contributors.Managementofbleedinginacquired hemophiliaA:resultsfromtheEuropeanAcquired Haemophilia(EACH2)Registry.Blood2012;120:39–46.

[22] CollinsP,BaudoF,KnoeblP,etal.,EACH2registry collaborators.Immunosuppressionforacquired hemophiliaA:resultsfromtheEuropeanAcquired HaemophiliaRegistry(EACH2).Blood2012;120:

47–55.

[23] MumfordA,O'DonnellJ,GillmoreJ,ManningR,HawkinsP, LaffanM.Bleedingsymptomsandcoagulation

abnormalitiesin337patientswithAL-amyloidosis.BrJ Haematol2000;110:454–460.

[24] ChoufaniE,SanchorawalaV,ErnstT,etal.Acquiredfactor Xdeﬁciencyinpatientswithamyloidlight-chain

amyloidosis:incidence,bleedingmanifestations,and

responsetohigh-dosechemotherapy.Blood2001;97:

1885–1887.

[25] ThompsonC,KyleR,GertzM,HeitJ,PruthiR,PardananiA.

SystemicALamyloidosiswithacquiredfactorXdeﬁciency:

Astudyofperioperativebleedingriskandtreatment outcomesin60patients.AmJHematol2010;85:171–173.

[26] TiedeA,RandJ,BuddeU,GanserA,FedericiA.HowItreat theacquiredvonWillebrandsyndrome.Blood

2011;117:6777–6785.

[27] VincentelliA,SusenS,LeTourneauT,etal.Acquiredvon Willebrandsyndromeinaorticstenosis.NEnglJMed 2003;349:343–349.

[28] FedericiA,RandJ,BucciarelliP,etal.,Subcommitteeonvon WillebrandFactor.AcquiredvonWillebrandsyndrome:

datafromaninternationalregistry.ThrombHaemost 2000;84:345–349.