Central nervous system involvement during clinical course of chronic lymphocytic leukaemia

(1)

Praca poglądowa/Review

Zmiany białaczkowe w ośrodkowym układzie nerwowym w przebiegu przewlek łej bia łaczki limfocytowej

Central nervous system involvement during clinical course of chronic lymphocytic leukaemia

Ewa Wąsik-Szczepanek

^1,

*, Dariusz Szczepanek

²

, Małgorzata Wach

¹

, Marek Hus

¹

1KatedraiKlinikaHematoonkologiiiTransplantacjiSzpikuUMwLublinie,Polska

2KlinikaNeurochirurgiiiNeurochirurgiiDziecięcejUMwLublinie,Polska

Wstęp

Zajęcieośrodkowegoukładunerwowego(OUN)w przebiegu chłoniaków nieziarniczych (non Hodgkin's lymphomas; NHL) występuje u ok. 8% chorych ([1, 2]. Obserwowane jest głównie w przypadku najbardziej agresywnych postaci

histopatologicznych,takichjaknp.chłoniakBurkitabądźteż chłoniaków o szczególnej lokalizacji (chłoniak jądra, chło- niakokolicyzatokprzynosowych)[3,4]. Uchorych naNHL o mniejszym stopniu złośliwości zajęcie OUN występuje sporadycznie.

Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) jest jedną z najczęściej występujących białaczek dorosłychw krajach informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:01.09.2015 Zaakceptowano:22.01.2016 Dostępneonline:02.02.2016

Słowakluczowe:

ośrodkowyukładnerwowy

przewlekłabiałaczkalimfocytowa

naciekibiałaczkowe

Keywords:

Centralnervoussystem

Chroniclymphocyticleukemia

Leukemicinﬁltration

abstract

Central nervous system involvement (CNS) of chronic lymphocytic leukemia (CLL) is a rare complication. Someanalyses of autopsy studies suggest that the complication remainssubclinicalorisunder-diagnosed.ThesymptomsofpatientswithleukemicCNS involvementareheterogeneousandnonspeciﬁc.Duetothelowincidence,thereareno treatmentguidelinesforthisproblem.Intrathecalchemotherapyandcranialirradiation areoftenperformed.

*Adresdokorespondencji:KatedraiKlinikaHematoonkologiiiTransplantacjiSzpikuUniwersytetMedycznywLublinie, ul.Staszica11,20-081Lublin,Polska.Tel.:+48815340214;fax:+48815345605.

Adresemail:ewawsz@poczta.onet.pl(E.Wąsik-Szczepanek).

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2016.01.002

zo.o.Allrightsreserved.

(2)

EuropyZachodniej i StanachZjednoczonych. W większości przypadkówwjejprzebiegudochodzidoproliferacjidojrza- łychlimfocytów B, o charakterystycznym fenotypie immu- nologicznym,obecnychwekrwiobwodowejiszpiku[5].

PBLnależydotypunowotworówukładukrwiotwórczego, wprzypadkuktórychinﬁltracjabiałaczkowaOUNjestwyjąt- kowo rzadko brana pod uwagę, w przeciwieństwie do powikłańinfekcyjnych,immunologicznychczytransformacji wzespółRichtera[6].

Epidemiologia

Opublikowane wyniki kilku badań autopsyjnych wskazują na możliwość białaczkowej inﬁltracji OUN w 15–70% przy- padków zaawansowanych stadiów klinicznych PBL, natomiast we wczesnych okresach u zaledwie 8% chorych [7].

Należy jednak zwrócić uwagę na fakt, że były to głównie asymptomatycznie przebiegające nacieki okołonaczyniowe, podczas gdy objawiająca się szeregiem zaburzeń neurologicznych bezpośrednia „inwazja” OUN rozpoznawana była w pojedynczych przypadkach. Najczęściej opisywano chorych na PBL z inﬁltracją opon mózgowo-rdzeniowych oraz nerwów czaszkowych, natomiastwyjątkoworzadko mózgu irdzeniakręgowego[7].

Nie udało się jednoznacznie zdefiniować czynniki, któ- rych obecność predysponowałaby do wystąpienia zmian wOUN.ZdaniemMilleraiwsp.[8],jednymznichmogłaby być aberrantna ekspresja na komórkach białaczkowych CD11cmarkeraadhezjikomórkowej.Bentiwsp.[9]wskazy- walinaznaczenie sCD27 jakoznacznikabiałaczkowejinfil- tracjioponmózgowo-rdzeniowych.Jednakżezewzględuna jegoistotnywzrost wprzebieguwielu procesówzapalnych, rolasCD27w tymprzypadkuwydajesiębyćbardzodysku- syjna.Marmont[10]wskazujenatomiastnaczęstsząinfiltra- cjęOUNwprzebiegubiałaczkiprolimfocytowej.

Moazzam i wsp. [11] na podstawie jednego z naj- większych opracowań dotyczących chorych na PBL z za- jęciem OUN wykazali brak istotnego związku tej patologii z bardziej agresywnym przebiegiem PBL, wiekiem i płcią chorych,stadiumzaawansowaniaklinicznegoorazrodzajem objawów neurologicznych. Znamienne są bardzo zróżnico- waneobjawykliniczne,przyczymneurologicznewystępują zaledwie u niewielkiej liczby chorych, a w przypadku histopatologicznie potwierdzonego zajęcia opon mózgowo- -rdzeniowych dotyczy to jedynie 1% badanych [7, 12, 13].

Wzwiązkuztymmożemymówićprawdopodobnieoznacz- nym niedoszacowaniu liczby chorych z tym problemem.

Istnieje kilka hipotez próbujących wyjaśnić mechanizmy prowadzącedozajęcie OUN w przebiegu PBL.Jedna z nich wskazujenamożliwośćmigracjikomórekbiałaczkowych do przestrzenipodpajęczynówkowejprzezuszkodzonenaczynia krwionośne oraz osłonki okołonerwowe nerwów czaszko- wychikorzeninerwówrdzeniowych[7].

Diagnostyka

Wchwiliobecnejniemaustalonegooptymalnegoschematu postępowaniadiagnostycznego.Wdostępnychwliteraturze

badaniachdotyczącychniewielkiejliczbychorychlubopisach pojedynczych przypadkówdiagnostykazajęciaOUN wprze- biegu PBL opierała się na morfologicznej, cytometrycznej, atakżecytogenetycznej[14]oceniekomórekpłynumózgowo- -rdzeniowego oraz badaniach obrazowych, zwłaszcza rezo- nansie magnetycznym (magnetic resonance image; MRI) [15].

Zaleca sięjednak pewnąostrożność w jednoznacznej inter- pretacji obecności populacji monoklonalnych limfocytów wpłyniemózgowo-rdzeniowym.Niekonieczniebowiemmusi to stanowić jednoznaczny dowód na inﬁltrację białaczkową OUN. Uważa się, że w pewnych sytuacjach mogą one przemieszczać siędoPMR ipodobniejakprawidłowelimfo- cyty mogą być „mobilizowane” do ognisk zapalnych [16].

W związkuz tym, w każdym przypadku należyuwzględnić ewentualną obecność procesów zapalnych lub powikłań autoimmunologicznych. Innym możliwym mechanizmem jest„zanieczyszczenie”PMRprzezkomórkibiałaczkowepod- czaspunkcjilędźwiowej.Występującemożliwezmianyradio- logiczne opisywane są jako rozlane nacieczenie opon móz- gowo-rdzeniowych przez cienką warstwębiałaczkowych ko- mórek (o charakterze zmian guzkowych lub płytkowych depozytów) bądź nacieków śródmózgowych. Jednocześnie wskazujesięrównieżnaczęstybrakjakichkolwiekzauważal- nychzmian wbadaniachobrazowych[11]. WpracyKonopa iwsp.[17]usześciuprezentowanychchorychnaPBLradiolo- giczne potwierdzenie białaczkowejinﬁltracjiOUN wykazano zaledwiewdwóchprzypadkach.

RokowaniechorychnaPBLzzajęciemOUNniejestłatwe do zdeﬁniowania. Na podstawie dostępnych w literaturze danych(78chorychnaPBLzzajęciemOUN),Moazzamiwsp.

[11] średniokresodchwilipojawieniasięobjawówneurolo- gicznychdośmierciokreślilinaok.12miesięcy,aśredniczas przeżyciana 3,79roku(dotyczyłoto36 badanych, pozostali wmomenciepublikacjipracyznajdowalisięwdalszejobser- wacji klinicznej).Średni czas od momentu ustalenia rozpo- znania PBLdozajęciaOUNwynosił2,62roku.Nieudałosię natomiastautoromprecyzyjnie określićczasutrwaniauzys- kanychremisjiiliczbychorychznawrotemchorobywOUN.

Całkowitaeradykacjakomórekbiałaczkowychz PMRspowo- dowała trwałe wycofanie się wszystkich objawów neurologicznych u 87,5% chorych, natomiast w grupie, w której stwierdzono utrzymywanie się cytozy niewielkiego stopnia, odsetektenwynosił58,3%badanych[11].

Wartopamiętaćrównieżotym,żePBLwystępujeprzede wszystkimuludziwstarszymwieku,uktórychnależybrać pod uwagę możliwość wystąpienia zaburzeń neurologicznych o innej niż białaczkowa etiologii. Silva w obszernej pracy poświęconejzaburzeniom neurologicznymuchorych naPBLopisujeszeregpotencjalnychprzyczyn,któremogąje wywoływać. Należą do nich m.in. retinopatia, neuropatia nerwu wzrokowego, wtórne nowotwory mózgu (oponiaki, glejakiorazchłoniakimózgubędącewyrazemtransformacji w zespół Richtera), krwawienia śródczaszkowe, infekcje, neurotoksycznośćwywołanastosowanymilekami[18].

Leczenie

Aktualnie brak jest jednolitego algorytmu postępowania terapeutycznego w przypadku chorych na PBL ze

(3)

współistniejącymzajęciem OUN.Wiele leków stosowanych standardowo w leczeniu systemowym nie przenika przez barierę krew–mózg. W przypadku białaczkowej inﬁltracji opon mózgowo-rdzeniowych najczęściej stosuje się korty- kosterydy, dokanałowo metotreksat w monoterapii lub w połączeniu zcytarabiną ideksametazonemorazradiote- rapię. Skuteczność tego typu leczenia jest jednak bardzo różnie oceniana. W części przypadków nie obserwowano bowiem jakiegokolwiek pozytywnego rezultatu [19–21]

w innych zaś po początkowej odpowiedzi stwierdzano częstonawrótobjawówchoroby[12,22,23].

Metotrexat jest lekiem o słabej zdolności przenikania przez barierę krew–mózg. Uzyskanie stężenia terapeutycznego w PMRjest możliwejedynie przystosowaniu dużych daweklekui.v.lubiniekcjiintratekalnych.Zwłaszczawtym drugim przypadkuosiąga onszczególniekorzystne,równo- mierne stężenie w przestrzeni podpajęczynówkowej [24].

Niewielewiadomo na tematmożliwości pokonania bariery krew–mózgprzezcytarabinę.Wykazanonatomiast,żepoda- wana dokanałowo w większości przechodzi do krążenia systemowego,w związku zczym znacznielepszedziałanie w obrębie OUN zapewnia jej postać liposomalna, o prze- dłużonymdziałaniu[25].Deksametazonniewykazujedosta- tecznej penetracji do OUN. O wiele większą skuteczność tego leku stwierdza się przy terapii intratekalnej, kiedy dochodzidokonwersjiwbardziejaktywnąfarmakologicznie postać, o stabilnym stężeniu w PMR [26, 27]. Obiecujące wyniki uzyskiwano po dokanałowym podaniu thiotepy, jednakże te wstępnedoniesienianie znalazły istotnej kon- tynuacji i potwierdzenia w dalszych badaniach [28]. O ile dokanałowe podawanie leków jest często skuteczne w leczeniu infiltracji białaczkowejopon mózgowo rdzeniowych, to nie wydaje się ono wystarczające w przypadku nacieków śródmózgowych, wykazujących szczególnie dużą wrażliwośćnaradioterapię[11].Znanesąrównieżdoniesie- nia wskazujące na możliwość uzyskania w obydwu przy- padkachtrwałejregresji objawówneurologicznychw wyniku zastosowania kladrybiny [29] oraz systemowej terapii fludarabiną, kwestionowane jednak przez innych badaczy [30, 31]. Knop i wsp. [17] podawali fludarabinę dożylnie dwómchorym,rezygnującjednocześnie zleczenia dokana- łowegoiradioterapii. Ukażdegoz nichuzyskanocałkowitą eradykacjękomórek białaczkowychz płynu mózgowo-rdzeniowego, ustąpienieobjawów neurologicznych,auchorego zobjawami chorobysystemowejregresjęzmianwęzłowych i normalizację obrazu krwi obwodowej. Co istotne, nie zaobserwowano żadnychobjawów wskazującychnadziała- nie neurotoksyczne fludarabiny. Zdaniem autorów, przed- stawionewynikimogąwskazywaćnamożliwośćzastosowa- nia fludarabiny i.v. u chorych na PBL z zajęciem OUN, u których występuje jednocześnie zaawansowana choroba systemowa [17]. Uzasadnienie tego typu terapii stanowiły m.in.wynikibadańnamodelachzwierzęcychporównujące farmakokinetykę kilku analogów puryn. Wykazały one wychwytywanieichprzezmózg,związaneprawdopodobnie ze specyficznymmechanizmem transportu [32]. Jednocześ- nie podkreśla sięfakt braku dostatecznejwiedzy na temat farmakokinetyki fludarabiny w płynie mózgowo-rdzeniowym.BadaniaSavenaiwsp.[33]pokazały,żew przypadku infuzji dożylnej kladrybiny w dawkach 0,10mg/kg/d

i 0,15mg/kg/d jej stężenie w PMR wynosi odpowiednio 2,2 nmol/l i 20 nmol/l. Natomiast dalsza eskalacja dawki do 20,0mg/kg/d powoduje zwiększenie stężenie leku jedynie o niecałe 5 nmol/l (24,7 nmol/l) [33]. Warto pamiętać również o tym, że analogi purynowe same w sobie mogą powodować niekiedy znaczne powikłania neurologiczne, zwłaszcza gdysąstosowane w dużych dawkach.Wskazuje się przy tym na możliwy odwracalny ich charakter [34].

Faivre i wsp.[35] opisaliprzypadek trzech chorych naPBL z objawami inﬁltracji OUN. U każdego z nich obecne były zaburzenianeurologiczneorazkomórkibiałaczkowewPMR.

Chorzy otrzymali 5–6 kuracji w układzie bendamustyna, rytuksymab (BR), w wyniku których uwszystkich uzyskano całkowitą regresję zmian chorobowych.Wpracy Benjamina iwsp.[36]przedstawiono44-letniąchorąnaPBLibiałaczko- wyminaciekamiwoczodoleipłyniemózgowo-rdzeniowym.

Początkowo zdecydowano o podaniu metylprednizolonu z rytuksymabem, a następnie, z pełnym powodzeniem, 3 kursów ﬂudarabiny z cyklofosfamidem i rytuksymabem (FCR). Autorzy sugerują tym samym potencjalną możliwość zastosowania systemowejchemio-immunoterapiiw tej bardzo wyselekcjonowanejgrupiechorych [36]. Badaniafarma- kokinetyczneoceniającestężenierituksymabuwpłyniemóz- gowo-rdzeniowymwykazałyznaczniemniejsząjegokoncen- trację w porównaniu z surowicą, po podaniu dożylnym (ok.1%wartościstężeniasurowiczego).Spowodowanejestto dużą masącząsteczkową rytuksymabu (146 kDa) ogranicza- jącąjegopenetracjędoOUN,nawetprzyzniszczonejbarierze krew–mózg [37]. Ewentualną alternatywą byłoby podanie rytuksymabudokanałowo,alewchwiliobecnejniedysponu- jemy żadnymiinformacjami o podejmowanych próbach ta- kiego leczenia u chorych na PBL z zajęciem OUN. Schulz i wsp. [38] przedstawili natomiast swoje doświadczenia podawania rytuksymabu dokomorowo (rezerwuar Ommaya) lub dokanałowo w dawce 10–40mg, grupie 6 chorych z pierwotnym chłoniakiem mózgu. Jedynym objawem tok- sycznym, jaki wówczas obserwowano, była przemijająca parapareza związana z gwałtownym rozpadem komórek chłoniakowych w płynie mózgowo-rdzeniowym. Korzystne efekty tego leczenia obserwowano głównie w przypadku chorych zchłoniakowąinﬁltracjąopon,podczasgdyzmiany ozlokalizowanymcharakterzeniewykazywałyzadawalającej reakcji. W Klinice Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku UM w Lublinie zastosowano dokomorowe iniekcje rytuksymabu (25mg, początkowo 1 raz, a następnie 2 razy w tygodniu) u chorego z pierwotnym chłoniakiem mózgu, zobecnościąznacznejliczbykomórekchłoniakowychwPMR.

Po trzech tygodniach leczenia wykazano znaczną regresję ww.zmianprzyjednoczesnymbrakujakichkolwiekobjawów ubocznych. Bardzo ciekawym materiałem do dyskusji są wyniki badań opisane przez Hansena i wsp. [39]. W pracy przedstawili oni pięciu chorych na PBL z klinicznymi objawami zajęcia OUN w przebiegu białaczki. Po zastosowa- nym leczeniu (dokanałowym i systemowym) uzyskano wycofanie się zaburzeń neurologicznych, ale jednocześnie nie stwierdzono całkowitej eradykacji komórek białaczko- wych z płynu mózgowo-rdzeniowego. Pomimo to, trzech badanych znajdowało się w dalszej obserwacji bez obja- wów choroby przez 2 i 3, natomiast jeden przez kolejne 7 lat. Zdaniem autorów, asymptomatycznie przebiegająca

(4)

obecność komórek białaczkowychw PMRnie musistano- wić automatyczne wskazania do intratekalnej terapii. Być może, należyprzynajmniejw częściprzypadkówzaczekać do ewentualnego, ponownego pojawienia się zaburzeń neurologicznych.Obserwacje te podważają również suges- tie niektórych autorów, że lokalizacja zmian białaczko- wych w OUN w przebiegu PBL jest w każdym przypadku bardzoniekorzystnymczynnikiemrokowniczym[39].

Duże zainteresowanie budzą również wyniki leczenia chorychnaPBLzzajęciemOUNdasatinibem.Jedenztakich przypadków opisali Russwurm i wsp. [40]. Dotyczył on chorego z nawrotową postaciąchoroby w OUN, poniepo- wodzeniusystemowejterapiicytarabinąimiotksantronem oraz dokanałowej metotreksatem. Dasatinib zastosowano wdawce70mg2razynadobę,uzyskująccałkowitąregresję licznych ognisk w OUN. Ten spektakularny efekt jest tym bardziej wart zauważenia, że badania farmakokine- tycznewskazują nastosunkowo niewielkiew porównaniu do osocza, stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym (5–28%).

Podsumowanie

Zajęcie OUN w przebiegu PBL jest zjawiskiem rzadkim i zwykle nieoczekiwanym, co powoduje, że wiedza, jaką dysponujemyw tym zakresie, jest z pewnością niewystar- czająca. Dość duża rozbieżność informacji pochodzących z obserwacji różnych autorów nie pozwala na ustalenie jednolitego sposobu postępowania diagnostycznego i terapeutycznego(byćmożewynikatorównieżzheterogennego przebiegu PBL). W każdymprzypadku chorego z niewyjaś- nionymi zaburzeniami neurologicznymi należy rozważyć zajęcie OUN w przebiegu choroby zasadniczej, przeprowa- dzić podstawowądiagnostykęradiologiczną(MRI)ibadanie PMR (cytologiczne, immunofenotypowe, cytogenetyczne) ze świadomością wszystkich ograniczeń i wątpliwości, jakie ze sobą niosą. Nie ma niestety jednego modelu postępowania, w związku z czym każdy chory wymaga indywidualnejoceny,takżewaspekciechoróbwspółistnie- jących. Wydaje się również, że w wielu przypadkach korzystnyefektleczniczymożnauzyskaćpodokanałowym podaniu standardowych leków cytostatycznych (Mtx, Ara-C) i steroidów. W przypadku niepowodzenia należy rozważyćradioterapięorazmniejkonwencjonalnesposoby (duże dawki ﬂudarabiny iv, dasatinib po, rytuksymab dokomorowo/intratekalnie).Jednocześniew chwili obecnej proﬁlaktyczna chemioterapia w tym zakresie nie wydaje siębyćuzasadniona.

Wkład autorów/Authors’ contributions

Wedługkolejności.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] TomitaN,KodamaF,SakaiR,etal.Predictivefactorsfor centralnervoussysteminvolvementinnon-Hodgkin's lymphoma:signiﬁcanceofveryhighserumLDH concentrations.LeukLymphoma2000;38:335–343.

[2] WolfMM,OlverIN,DingJC,etal.Non-Hodgkin'slymphoma involvingthecentralnervoussystem.AustNZMed 1985;15:16–21.

[3] MackintoshFR,ColbyTV,PodolskiWJ,etal.Central nervoussysteminvolvementinHodgkinlymphoma:an analysisof105cases.Cancer1982;49:586–595.

[4] LiangR,ChiuE,LokeSL.Secondarycentralnervoussystem involvementbynon-Hodgkin'slymphoma:theriskfactors.

HematolOncol1990;8:141–145.

[5] ChiorazziN,RaiKR,FerrariniM.Chroniclymphocytic leukemia.NEnglJMed2005;352:804–815.

[6] OscierD,FeganC,HillmenP,etal.,GuidelinesWorking GroupoftheUKCLLForum.BritishCommitteefor StandardsinHaematology.Guidelinesonthediagnosisand managementofchroniclymphocyticleukaemia.BrJ Haematol2004;125:294–317.

[7] BarcosM,LaneW,GomezGA,etal.Anautopsystudyof 1206acuteandchronicleukemias(1958to1982).Cancer 1987;60:827–837.

[8] MillerK,BudkeH,OraziA.Leukemicmeningitis complicatingearlystagechroniclymphocyticleukemia.

ArchPatholLabMed1997;5:524–527.

[9] vandenBentMJ,LamersCH,van’tVeerMB,SillevisSmitt PA,BolhuisRL,GratamaJW.Increasedlevelsofsoluble CD27inthecerebrospinalﬂuidarenotdiagnosticfor leptomeningealinvolvementbylymphoidmalignancies.

AnnHematol2002;81:187–191.

[10] MarmontAM.LeukemicmeningitisinB-cellchronic lymphocyticleukemia:resolutionfollowingintrathecal methotrexate.Blood2000;96:776–777.

[11] MoazzamAA,DrappatzJ,KimRY,etal.Chronic lymphocyticleukemiawithcentralnervoussystem involvement:reportoftwocaseswitha

comprehensiveliteraturereview.JNeurooncol 2012;106:185–200.

[12] CramerSC,GlapsyJA,EﬁrdJT,etal.Chroniclymphocytic leukemiaandthecentralnervoussystem:aclinicaland pathologicalstudy.Neurology1996;46:19–25.

[13] Reske-Nielsen,PetersenJH,SogaardJ,etal.Leukemiaofthe centralnervoussystem.Lancet1974;1:211–212.

[14] HanseMC,van’tVeerMB,vanLomK,etal.Incidenceof centralnervoussysteminvolvementinchronic

lymphocyticleukemiaandoutcometotreatment.JNeurol 2008;255:828–830.

[15] GaricocheaB,CliquetMG,MeloN,etal.Leptomeningeal involvementinchroniclymphocyticleukemiaidentiﬁedby

(5)

polymerasechainreactioninstoredslides:acasereport.

ModPathol1997;10:500–503.

[16] NowakowskiGS,CallTG,MoriceWG,KurtinPJ,CookRJ, ZentCS.ClinicalsigniﬁcanceofmonoclonalBcellsin cerebrospinalﬂuid.CytometryBClinCytom2005;63:23–27.

[17] KnopS,HerrlingerU,ErnemannU,KanzL,HebartH.

Fludarabinemayinducedurableremissioninpatientswith leptomeningealinvolvementofchroniclymphocytic leukemia.LeukLymphoma2005;46:1593–1598.

[18] daSilvaRL.SpectrumofNeurologicComplicationsin ChronicLymphocyticLeukemia.ClinicalLymphoma.

Myeloma&Leukemia2012;3:164–179.

[19] OshimiK,AkahoshiM,HagiwaraN,TanakaM,Mizoguchi H.AcaseofT-cellchroniclymphocyticleukemiawithan unusualphenotypeandcentralnervoussystem

involvement.Cancer1985;55:1937–1942.

[20] Schmidt-HieberM,ThielE,KeilholzU.Spinal paraparesisduetoleukemicmeningitisinearly-stage chroniclymphocyticleukemia.LeukLymphoma2005;46 (4):619–621.

[21] ThiruvengadamR,BernsteinZP.Centralnervoussystem involvementinprolymphocytictransformationof chroniclymphocyticleukemia.ActaHaematol1992;87:

163–164.

[22] PastorE,GrauE,RealE.Leukemicmeningitisinapatient withB-cellprolymphocyticleukemia.Haematologica 1997;82(4):511–512.

[23] KernoffLM,CoghlanPJ.Prolymphocyticleukaemiawith leukaemicmeningitisandextralymphoidtumours:acase report.SAfrMedJ1983;64(8):290–292.

[24] ShapiroWR,YoungDF,MehtaBM.Methotrexate:

distributionincerebrospinalﬂuidafterintravenous, ventricularandlumbarinjections.NEnglJMed 1975;293:161–166.

[25] HamadaA,KawaguchiT,NakanoM.Clinical pharmacokineticsofcytarabineformulations.Clin Pharmacokinet2002;41:705–718.

[26] DeKloetER.Whydexamethasonepoorlypenetratesin brain.Stress1997;2:13–20.

[27] KroinJS,SchaeferRB,PennRD.Chronicintrathecal administrationofdexamethasonesodiumphosphate:

pharmacokineticsandneurotoxicityinananimalmodel.

Neurosurgery2000;46:178–182.

[28] HoffmanMA,ValderramaE,FuchsA,FriedmanM,RaiK.

LeukemicmeningitisinB-cellprolymphocyticleukemia.A clinical,pathologic,andultrastructuralcasestudyanda reviewoftheliterature.Cancer1995;75:1100–1103.

[29] HagbergH,LannemyrO,AcostaS,BirgegardG,HagbergH.

Successfultreatmentofsyndromeofinappropriate antidiureticsecretion(SIADH)in2patientswithCNS involvementofchroniclymphocyticleukaemia.EurJ Haematol1997;58:207–208.

[30] ElliottMA,LetendreL,LiC,HoyerJD,HammackJE.Chronic lymphocyticleukaemiawithsymptomaticdiffusecentral nervoussysteminﬁltrationrespondingtotherapywith systemieﬂudarabine.BrJHaematol1999;104:689–694.

[31] DiwanRV,DiwanVG,BellonEM.Braininvolvementin chroniclymphocyticleukemia.JComputAssistTomogr 1982;6:812–814.

[32] LindemalmS,LiliemarkJ,LarssonBS,etal.Distributionof 2-chloro-20deoxyadenosine,2-chloro-20-arabino-ﬂuoro- 20-deoxyadenosine,ﬂudarabineandcytarabineinmice:a whole-bodyautoradiographystudy.MedOncol

1999;16:239–244.

[33] SavenA,KawasakiH,CarreraC,etal.

2-ChlorodeoxyadenosinedoseescalationIn nonhematologicmalignancies.JClinOncol1993;

11:671–678.

[34] ChesonBD,VenaDA,FossFM,etal.Neurotoxicityofpurine analogs:areview.JClinOncol1994;12:2216–2228.

[35] FaivreG,SongerS,DeAngelisL,etal.Rituximabnad BendamustineforCNSinvolvementbyChronic

LymphocyticLeukemia.Neurology2014;82.Supp.P7.261.

[36] BenjaminiO,JainP,SchletteE,SciffmanJ,EstrovZ,Keating M.ChronicLymphocyticLeukemiaWithCentralNervous SystemInvolvement:AHigh-RiskDisease?ClinLymphoma MyelomaLeuk2013;13:338–341.

[37] NeuweltEA,SpechtHD,HillSA.Permeabilityofhuman braintumorto99mTc-gluco-heptonateand99mTc- albumin.Implicationsformonoclonalantibodytherapy.

JNeurosurg1986;65:194–198.

[38] SchulzH,PelsH,Schmidt-WolfI,etal.Intraventricular treatmentofrelapsedcentralnervoussystemlymphoma withtheanti-CD20antibodyrituximab.Haematologica 2004;89:753–754.

[39] HanseMC,van’tVeerMB,vanLomK,etal.Incidenceof centralnervoussysteminvolvementinchronic

lymphocyticleukemianadoutcometotreatment.JNeurol 2008;255:828–830.

[40] RusswurmG,HeinschM,RadkowskiR,ErlemannR,AulC, HaaseS,etal.Dasatinibinducescompleteremissionina patientwithprimarycerebralinvolvementofB-cellchronic lymphocyticleukemiafailingchemotherapy.Blood 2010;116:2617–2618.