Personalized therapy for patients with follicular lymphoma in era of rituximab

(1)

Praca poglądowa/Review

Personalizacja leczenia chorych na chłoniaka grudkowego w dobie rutyksymabu

Personalized therapy for patients with follicular lymphoma in era of rituximab

Maria Cioch *, Karolina Radomska, Paweł Jarosz, Hanna Borowska

KlinikaHematoonkologiiiTransplantacjiSzpikuUniwersytetuMedycznegowLublinie,Kierownik:

Drhab.med.MarekHus,Lublin,Polska

Wprowadzenie

Chłoniakgrudkowy(FollicularLymphoma;FL)jestnowotworem wywodzącym się z limfocytów B ośrodków rozmnażania.

Naciek chłoniakowy tworzą komórki zwane centrocytami icentroblastami.U80–90%chorych naFL występujet(14;18) (q32;q21)IGH/BCL2[1].FLnależydonajczęstszychchłoniaków

niehodgkinkowskich(Non-Hodgkin'sLymphomas;NHL).WUSA, Kanadzie i Wielkiej Brytanii stanowi 28–32% wszystkich typów NHL, ale w Europie Wschodniej i Azji jest rzadszy (8–14%) [2]. FL jest najczęściej rozpoznawany w 6. dekadzie życia, nieco częściej u kobiet niż u mężczyzn (1,7:1,0) [1].

PierwotnieFLzajmujewęzłychłonne,anastępnieśledzionę, szpik (40–70%chorych)ikrew.Naciekipozaukłademchłon- nym występują w późnym stadium choroby i najczęściej informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:07.07.2014 Zaakceptowano:16.10.2014 Dostępneonline:27.10.2014

Słowakluczowe:

chłoniakgrudkowy

czynnikiryzyka

personalizacjaleczenia

Keywords:

Follicularlymphoma

Riskfactors

Personalizedtherapy

abstract

In patients with follicular lymphoma (FL), there are several factors inﬂuencing the disease course: morphological, immunological, genetic and clinical. The therapeutic options for patientswith FL containmany methodssuch as rituximab withdifferent chemotherapy regimens, radioimmunotherapy, radiotherapy and hematopoietic stem celltransplantation.ThemodernmanagementofFLpatientsshouldconsistofpersonali- zationoftherapyrelatedtoriskfactors.

*Adresdokorespondencji:KlinikaHematoonkologiiiTransplantacjiSzpikuUniwersytetuMedycznegowLublinie,ulStaszica11, 20-81Lublin,Polska.Tel.:+48815345468.

Adresemail:mariacioch@wp.pl(M.Cioch).

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2014.10.003

(2)

dotyczą przewodu pokarmowego, gruczołów piersiowych, jąder,tkankiokołoocznejiskóry.ZaawansowanyFLcharakte- ryzujesię,poza dużą rozległością nacieków chłoniakowych, obecnościąobjawówogólnych(gorączka,nadmierne pocenie się,chudnięcie),niewydolnościąszpikupodpostaciątrójukła- dowejcytopeniiorazwystępowaniemnawracających,często poważnych infekcji [3]. Mimo wydłużenia życia chorych, chłoniakgrudkowypozostajenadal nieuleczalnyprzyzasto- sowaniunietransplantacyjnychmetodterapii,aprzebiegcho- robyjestzróżnicowany.Uokoło10–15%chorychprzebiegFL jest agresywny, co warunkuje skrócenie czasu przeżycia, natomiastjesttakżegrupapacjentów,uktórychprzebiegjest łagodny,aprzeżyciedośćdługie[4].Zewzględunazróżnico- waniewrażliwościnaróżneformyterapiiorazheterogenność przebiegu tworzone są obecnie strategie terapeutyczne zależneodobecnościróżnych,starszychinowychczynników prognostycznych.

Czynniki i systemy prognostyczne u chorych na chłoniaka grudkowego

Czynnikimorfologiczne

Chłoniak grudkowy wywodzi się z centrów rozrodczych grudekchłonnych, a głównymi składowymi jegoutkania są centrocytyi centroblasty. W zależnościod liczby centrobla- stów widocznych w polu widzenia pod mikroskopem (powiększenie 40x) w klasyﬁkacji WHO z roku 2008 wy- różniono3głównestopniemorfologiczne:FL1,FL2,FL3AiB, a ze względu na odsetek utkania grudkowego w nacieku chłoniakowymwyodrębniono3wzorynaciekania(Tab.I)[1].

Ostatnio szczególną uwagę zwrócono na morfologiczny typ FL3B.Charakteryzujesięonlitymnaciekiemcentroblastów, alezzachowaniemelementówgrudek,copozwalaodróżnić tentypodchłoniakarozlanego zdużychkomorekB (Diffuse Large B-Cell Lymphoma; DLBCL). Wykazano, że w tym typie dochodzi często doutraty t(14;18). Typ FL 3B ma podobną wrażliwośćnachemioterapięjakDLBCL,dziękiczemumożna uzyskać wyleczenie.Zaleca sięstosowanie w pierwszejlinii leczeniaschematuzantracykliną.

Czynnikiimmunologiczne

Komórkichłoniakagrudkowegocharakteryzująsięekspresją antygenów typowych dla limfocytów B: CD20, CD19, CD22, CD79a, powierzchniowych immunoglobulin oraz CD10.

WzasadzieniewystępujeekspresjaCD5iCD23orazcykliny D1, co odróżnia FL od przewlekłej białaczki limfocytowej (Chronic Lymphocytic Leukemia; CLL) i chłoniaka z komórek płaszcza(MantleCellLymphoma;MCL).Charakterystycznajest ekspresjabiałekBCL2iBCL6orazbrakekspresjiIRF4/MUM1 (Interferon Regulatory Factor4/Multiple Myeloma Oncogene1) [1, 5]. Wtypie FL 3B dość często dochodzi doutratyekspresji CD10 i BCL2, przy równoczesnym pojawieniu się ekspresji IRF4/MUM1[6].Ekspresja CD10 iBCL2, uważanaza typową dla FL, mapozytywne znaczenie rokownicze. Wbadaniach klinicznychokazałosię,żew niektórychprzypadkachmoże być brak ekspresji BCL2 i/lub CD10. Możemy wobec tego mieć 4 sytuacje, związane z ekspresją BCL2 i CD10: BCL2 +CD10+, BCL+CD10-, BCL2-CD10+i BCL2-CD10-[7]. Potwier- dzenie rozpoznania FL w sytuacji braku ekspresji CD10 iBCL2orazodróżnienieodchłoniakastrefybrzeżnej(Margi- nal ZoneLymphoma; MZL)uzyskanoprzez badanie statminy (STMN1),którastajesięobecniejednymzgłównychmarke- rów FL. Równoczesny brakekspresji BCL2iCD10 związany jestzezłymrokowaniem.Wykazanotakże,żewniektórych przypadkach możepojawić sięekspresjaCD5,choć typowy dlaFLjestjejbrak[8].Sekiguchiiwsp.wykazali,żeFLCD5+

występujenajczęściejumłodychmężczyznipodwzględem morfologicznymprezentujetyp3[9].Rokowanie jestgorsze niżwprzypadkachCD5-.

Obecnie uważa się, że czynniki immunologiczne mają drugorzędneznaczeniewprognozowaniu.

Czynnikigenetyczne

Charakterystyczną dla FL zmianą genetyczną jest t(14;18) (q32;q21.3)IGH/BCL2,któradotyczy80–90%chorych.Opisano także przypadki z wariantami tej translokacji, w których także dochodzi do rearanżacji genu BCL2: t(2;18)(p11;q21.3), t(18;22)(q21.3;q11) oraz +18 [1]. U 15–20% chorych na FL występują także inne typy aberracji chromosomowych: +7, 3q-, 6q-, 17p-, 1p-. Obecność tych zmian genetycznych związana jest ze złym rokowaniem. Za najgorzej rokujące uważa się zmiany molekularne polegające na rearanżacji genu BCL6 (3q27) i MYC(8q24). Szczególnie złe rokowanie towarzyszy równoczesnej rearanżacji genu BCL2 i/lub BCL6 oraz MYC,co określanejestdoublehit lymphoma(DHL). Taka sytuacjawystępujeu2%chorychnachłoniakiB-komórkowe ikliniczniecharakteryzujesięzwiększonymstężeniemLDH, występowaniem objawów ogólnych, nacieczeniem szpiku, zmianami poza układem chłonnym, zajęciem ośrodkowego układu nerwowegoorazsłabą wrażliwością nastandardowe leczenie[10–12].Innezmianymolekularnezwiązanezezłym rokowaniem to mutacje następujących genów: TP53, MLL2, EZH2, TNFRSF14 orazdelecja CDKN2 [12,13]. Ostatnio coraz większe znaczenie prognostyczne przypisuje się zmianom epigenetycznym,zarówno hipermetylacjiDNA, jakiosłabie- niuacetylacjibiałekhistonowych.Zmianytepojawiająsięjuż we wczesnej fazieFL i ichnasilenie związane jest ze złym rokowaniem.Wedługwielubadaczykluczoweznaczeniema TabelaI–Stopniemorfologicznechłoniakagrudkowego

wgklasyfikacjiWHO(2008)

TableI–Morphologicalgradingoffollicularlymphoma accordingtoWHOClassification(2008)

Stopień morfologiczny

Kryteria:liczbacentrocytów icentroblastów Stopieńniski(1,2) 0–15centroblastówwpoluwidzenia

1 0–5centroblastówwpoluwidzenia

2 6–15centroblastówwpoluwidzenia

Stopieńwysoki(3) >15centroblastówwpoluwidzenia

3A Obecnecentrocyty

3B Litynaciekzcentroblastów

Wzórnaciekania Kryteria:odsetekgrudek

Grudkowy >75%

Grudkowo-rozlany 25–75%

Miejscowogrudkowy <25%

Rozlany 0%

(3)

metylacjaEZH2iBCL6[13,14].Zestawieniezmianmolekular- nychwystępującychwFLwchwilirozpoznaniaprzedstawia tabelaII[15].

Czynnikikliniczne

Obecnie najbardziej praktyczne znaczenie dla określenia rokowaniauchorychnaFLmajądanekliniczne.Podstawowe znaczeniemaustalenie stopniazaawansowania klinicznego wgskaliAnnArbor,zmodyfikacjąCotswolds[16].Wtymcelu należy u chorych przeprowadzić badanie przedmiotowe, badanie morfologiczne i biochemiczne krwi, trepanobiopsję szpiku oraz wybrane badania obrazowe: rezonans magne- tyczny (MR), tomografię komputerową (CT) lub pozytonową tomografię komputerową (PET)[17]. Analizaretrospektywna czasu przeżycia (Overall Survival; OS) ponad 4000 chorych, u których rozpoznano FL w latach 1985–1992 pozwoliła na opracowanie wskaźnika prognostycznego FLIPI (Follicular Lymphoma InternationalPrognostic Index) [18], natomiastbada- nieprospektywneczasuwolnegoodprogresji(ProgressionFree Survival; PFS) u chorych, z których większość leczona była rytuksymabem,doprowadziładostworzeniawskaźnikaFLIPI2 [19]. Wskaźniki FLIPI i FLIPI2 wraz z OS i PFS przedstawia tabelaIII.

Ryzyko związane z chorobą powinno być weryﬁkowane w trakcie leczenia zależnie od jego wyników. Inny sposób leczeniaproponujemy choremu, uktórego uzyskanocałko- witą remisję (Complete Remission; CR), częściową remisję (PartialRemission; PR),u któregostwierdzono oporność (Non Response;NR)czynawrót(Relapse;R).

Pacjenci, u których uzyskano CR, mają znacznie lepsze wynikidługoterminoweniżci,uktórychuzyskanoPR,lubci, którzy nieodpowiedzieli naleczenie.Wbadaniu francusko- -belgijskim,wktórymuczestniczyłoponad500chorychnaFL, wykazano, że pełna odpowiedź po pierwszoliniowej terapii

wiąże się z dłuższym PFS i OS, stąd badacze sugerują, że osiągnięcie CR powinno być głównym celem leczenia [20].

Jakośćodpowiedzi powinnabyć przedewszystkimoceniona poprzezbadaniePET.BadaniegrupyGOELAMS(GroupeOuest- Est d'étude des Leucémies Aiguës et autres Maladies du Sang) iGELA(Grouped'EtudesdesLymphomesdel'Adulte)wykazało,że 2-letnie PFS przy negatywnymi pozytywnym PET,wykona- nymwtrakcieinakoniecleczeniabyłoodpowiednio86%vs 61%, oraz 87% vs 51%, a 2-letnie OS przy negatywnym ipozytywnymPETnakoniecleczeniawynosiłoodpowiednio 100%vs88%[21].

Głębokość odpowiedzi można także ocenić w testach molekularnych, badając poziom transkryptu BCL2/IgH we krwilub szpiku,coodzwierciedlaminimalnąchorobęreszt- kową(MinimalResidualDisease; MRD).Liczne badaniawyka- zały,żeeradykacjaMRDkorelujezdłuższymPFSiwzwiązku ztymmożebyćużytajakomarkerprognostyczny[22].

Nawrót choroby związany jest z pogorszeniem rokowania. Pozytywną bądź negatywną odpowiedź na leczenie warunkują takie kliniczne czynniki prognostyczne, jak:

czas trwania odpowiedzi, liczba linii chemioterapii, cechy uszkodzenia szpiku, a także oporność na rytuksymab, deﬁniowana jako brak odpowiedzi lub progresja w takcie leczenia rytuksymabem, lub też nawrót poleczeniu sche- matem zrytuksymabemw czasiekrótszymniż6miesięcy [12].

Kolejnym bardzo ważnym czynnikiem prognostycznym o negatywnymznaczeniujest transformacjaFL wtyp agresywny, najczęściej w DLBCL.O transformacji jednoznacznie rozstrzyga biopsjawęzła chłonnego,ale pośrednio świadczą o niej:pojawieniesięobjawówogólnych,zwiększeniestęże- niaLDHiszybkaprogresjazmianwęzłowych[23].Oprogresji w postać bardziej złośliwą świadczy także pojawienie się niekorzystnych zmian genetycznych,takichjak:rearanżacja BCL6,utrataTP53,del1p36[12].

TabelaIII–WskaźnikirokowniczeFLIPIiFLIPI2 TableIII–PrognosticindexesFLIPIandFLIPI2

FLIPI Wiek>60lat

StadiumIII-IVwgAnnArbor

Liczbazajętychregionówwęzłowych>4 Hb<12g/dl

LDH>normy

Ryzyko Liczbaczynników 5-letnieOS(%)

Małe 0–1 91

Pośrednie 2 78

Duże 3 53

FLIPI2 Wiek>60lat

Węzłychłonne>6cm Nacieczenieszpiku Hb<12g/dl

b2-mikroglobulina>normy

Ryzyko Liczbaczynników 5-letniePFS(%)

Małe 0–1 80

Pośrednie 2 51

Duże 3 19

FLIPI–FollicularLymphomaInternationalPrognosticIndex TabelaII–Zmianymolekularnewchłoniakugrudkowym

wchwilirozpoznania(wg[15];modyfikacjawłasna) TableII–Molecularchangesinfollicularlymphomaat diagnosis(adaptedfromref.[15])

Gen Częstość

występowania (%)

Efekt

BCL2 85–96 Hiperekspresjagenu

MLL2 89 Modyﬁkacjahistonowa

IGHV,IGLV 79–100 N-glikozylacja

EPHA7 70 Utratasupresyjnejfunkcji

genu

BCL6 6–47 Hiperekspresjagenu

TNFRSF14 18–46 Zaburzeniatransdukcji

sygnałów

CREBBP 33 Modyﬁkacjahistonowa

MEF2B 15 Modyﬁkacjahistonowa

EP300 9 Modyﬁkacjahistonowa

EZH2 7 Utratasupresyjnejfunkcji

genu

TNFAIP3/A20 2–26 Utratasupresyjnejfunkcji genu

FAS 6 Hamowanieapoptozy

TP53 <5 Utratasupresyjnejfunkcji

genu

(4)

Leczenie zależne od czynników ryzyka

Najważniejsze pytania, jakie stawia sobie lekarz przed iwtrakcieleczeniachorychnaFL,to:

1. Czynależy uchorego rozpocząć leczenie,czyteżmożna zastosowaćstrategię,,watchandwait’’?

2. Jakielekizastosowaćwpierwszejlinii?

3. Jak stratyﬁkować chorych zależnie od odpowiedzi na leczenie?

4. Jak kwaliﬁkować chorych do transplantacji komórek krwiotwórczych?

Strategia watch and wait

FL należy do chłoniaków indolentnych, o dość powolnym przebieguuwiększości chorych,czasamiz faząsamoistnej regresji. Większość badaczy jest zdania, że w przypadku postaciasymptomatycznejzmałąmasąguza możnazasto- sować strategięuważnejobserwacji (watch and wait),aż do momentuspełnieniaconajmniejjednegokryteriumspośród tych, które przedstawiła grupa GELF (Groupe d'Etude Lym- phomaFolliculaires)lub BNLI(British NationalLymphomaInves- tigation) (Tab. IV) [17, 24, 25]. Randomizowane badanie kliniczne przeprowadzone w 44 ośrodkach brytyjskich nie wykazało różnicy w OS między grupą chorych podda- nychjedynieuważnejobserwacji,agrupąchorychprzyjmu- jących chlorambucil [25]. W dobie rytuksymabu powstaje pytanie,czyzastosowaniestrategiiwatchandwaitmanadal uzasadnienie.Odpowiedź natopytanie daływynikirando- mizowanego,wieloośrodkowegobadania,w którychporów- nanouważnąobserwacjęileczenierytuksymabem,zewen- tualnympodtrzymywaniemtymprzeciwciałemmonoklonal- nym[26]. Wykazano, żeczas do rozpoczęcia chemioterapii wgrupiechorychleczonychrytuksymabembyłznamiennie dłuższy niż w grupie chorych nieleczonych (88% chorych nie wymagało leczenia w ciągu 3 lat vs 45%; p<0,0001).

Nie wykazano różnic istotnych statystycznie w grupie leczonejrytuksymabempomiędzychorymi otrzymującymi bądźniepodtrzymywanie.Zbytkrótkamedianaobserwacji (46 miesięcy) nie pozwoliła na wykazanie różnic w OS.

Ardeshna i wsp. sugerują, że zastosowanie rytuksymabu

w asymptomatycznej grupie chorych z małą masą guza powinnobyćobecniestandardem.Ztegosposobupostępo- wanianajwiększąkorzyśćmogąodnieśćchorzypo70.roku życia, u których może nigdy nie zaistnieć konieczność zastosowaniachemioterapii[26].

Leczenie pierwszoliniowe

Aktualnie dostępne opcje terapeutyczne u chorych na FL zestawiono w tabeli V. W stadium I i II bez bulky disease, mimo braku klasycznych wskazań do rozpoczęcia terapii zaleca sięnapromienieniezajętychregionówwęzłowych, co może doprowadzić do całkowitego wyleczenia. Za standar- dowąuważasięobecniedawkę24Gy[27].Wedługwiększości badaczy radioterapia nie wymaga uzupełniającego leczenia systemowego pod warunkiem rygorystycznej oceny przy użyciunowoczesnychmetodobrazowychorazbiopsjiszpiku [28]. Wydaje się, że wyjątkiem od reguły jest typ FL 3B, w którym należałoby dodatkowo zastosować schemat R-CHOP (rytuksymab,cyklofosfamid,doksorubicyna,winkrystyna, prednizon). Zasadność radioterapii i ewentualne jej zastąpienie immunochemioterapią lub tylko uważną obser- wacjąpowinnybyćrozważonewprzypadkulokalizacjizmian

TabelaIV–WskazaniadorozpoczęcialeczeniachorychnachłoniakagrudkowegowgGELF(Grouped'EtudeLymphoma Folliculaires)iBNLI(BritishNationalLymphomaInvestigation)

TableIV–IndicationstostartoftherapyinfollicularlymphomaaccordingGELF(Grouped'EtudeLymphomaFolliculaires)andBNLI (BritishNationalLymphomaInvestigation)

GELF BNLI

Wymiarmasywęzłowejlubpozawęzłowej7cm Objawyogólnelubświądskóry Zajęcie3regionówwęzłowychikażdy3cm Szybka,uogólnionaprogresjachłoniaka

Splenomegalia>16cmwCT Nacieczenieszpiku(Hb<10g/Dl,WBC<3,0G/L,PLT<100G/L)

Naciekanie/ucisknanarządy Nacieczenienarządówzagrażająceżyciu

Wysiękopłucnejlubotrzewnej Nacieczenienereklubwątroby

Objawyogólne Zmianywkościach

Cytopenia(Hb<10g/Dl,WBC<1,5G/L,PLT<100G/L) Obecnośćkomórekchloniakawekrwi

LDH>normy

b2-mikroglobulina3g/dL

TabelaV–Opcjeterapeutyczneuchorychnachłoniaka grudkowego

TableV–Therapeuticoptionsforpatientswithfollicular lymphoma

1.Radioterapia

2.Immunoterapia–rytuksymab

3.Immunochemioterapia–połączenierytuksymabu zchemioterapią:CVP,CHOP,bendamustyną,analogami purynowymi,schematamizcisplatyną(DHAP,ESHAP) 4.Chemioterapia

5.Immunoradioterapia(ibrytumomabtiuksetan,tosytumomab) 6.Autologicznatransplantacjakomórekkrwiotwórczych 7.Allogenicznatransplantacjakomórekkrwiotwórczych–opcja

kliniczna

8.Nowelekiwramachbadańklinicznych CVP–cyklofosfamid,winkrystyna,prednizon

CHOP–cyklofosfamid,winkrystyna,doksorubicyna,prednizon DHAP–cisplatyna,cytarabina,deksametazon

ESHAP–etopozyd,cisplatyna,cytarabina,deksametazon

(5)

chłoniakowychw węzłach podżuchwowychlub brzusznych, ponieważ ich napromienienie może skutkować poważnymi objawamitoksycznymi.

W zaawansowanym stadium FL (II bulky, III–IV), przy spełnieniu co najmniej jednego kryterium GELF/BNLI lecze- niem z wyboru jest immunochemioterapia pod postacią kuracjiR-CHOPu pacjentówmłodszychlub R-CVP(rytuksymab,cyklofosfamid,winkrystyna,prednizon)uchorychstar- szychi/lubzproblemamikardiologicznymi[28].Randomizo- wane badanie kliniczne III fazy (FOLL05)włoskiej grupy FIL (Fondazione Italiana Linfomi) porównujące schematy R-CHOP, R-CVP i R-FM (rytuksymab, ﬂudarabina, mitoksantron) w pierwszejliniizaawansowanego FL wykazało,co prawda, brak istotnej różnicy w częstości CR (73%, 67% i 72%), ale przewagę R-CHOP, jeśli chodzi o 3-letnie PFS (odpowiednio:

68%, 52% i 63%; p=0,011) [29]. Według autorów schemat R-FM, z uwagi na dużą częstość ciężkich neutropenii, nie powinienbyćstosowanywpierwszejliniiinależyzarezerwo- waćgodlapostaciopornych.

Badanie kliniczne JCOG (Japan Clinical Oncology Group) porównująceR-CHOPstosowanyco21dnizeschematemR- -CHOPdosedense(co14dni)niewykazałoprzewagibardziej intensywnegoleczenia,tak więcnadalzaleca sięuchorych naFLstosowanieschematuR-CHOP21[30].

Miejscezłotego standarduw pierwszoliniowym leczeniu zaawansowanejpostacichorychnaFL, zajmowanego przez R-CHOP,zagrożone zostało obecnieprzez połączenie rytuk- symabuzbendamustyną(R-B).BadaniekliniczneStiLNHL1 niemieckiejgrupywykazałoprzewagęschematuR-BnadR- -CHOPwpierwszejliniizaawansowanejpostaciFLwpostaci dłuższego PFS (p=0,0072), a także znacznie rzadszego występowania objawów toksycznych: utraty włosów, infekcji, obwodowej neuropatii i zapalenia jamy ustnej [31].

PostulujesięszerszezastosowanieschematuR-Bwleczeniu chorych na FL, z wyjątkiem morfologicznej postaci FL 3B, która z uwagi na podobieństwo do DLBCL powinna być leczonaschematemR-CHOP[12].

Uzyskanie CR potwierdzonej badaniem obrazowym imolekularnym związanejestz dobrymrokowaniem.Czas wolny odprogresji można istotnie wydłużyć, stosując jako leczenie podtrzymującerytuksymab. Aktualne wynikimię- dzynarodowego badania randomizowanego PRIMA (Primary RItuximab and MAintenance), w którym uczestniczy ponad 1200 chorychnaFL, wykazują wydłużeniePFS upacjentów przyjmującychwpodtrzymywaniu rytuksymabprzez2lata w stosunku dochorych nieotrzymującychpodtrzymywania (6-letnie PFS: 59,2% vs 42,7%; p<0,0001) [32]. Hiddemann iwsp.postulująuzależnieniekontynuowaniapodtrzymywa- nia od badania MRD metodą molekularną; w przypadku negatywnego wyniku przerwanie leczenia, a w razie poja- wieniasięekspresjiMRDpowrótdopodtrzymywania[33].

Mimodużejskutecznościleczeniapierwszoliniowego,uzu- pełnionegopodtrzymywaniem,nadaludużejgrupychorych na FL dochodzi do nawrotu choroby. Prawdopodobieństwo nawrotujestwiększe upacjentówzniekorzystnymiczynni- kami rokowniczymi, przede wszystkim z wyjściowo dużą masą guza oraz źle rokującymi czynnikami genetycznymi.

Wceluzapobieżenianawrotowimożnawtejgrupiechorych zastosowaćleczeniekonsolidująceremisjęwpostaciradioim- munoterapii (RIT) lub autologicznej transplantacji komórek

krwiotwórczych (AutologousHematopoieticStem CellTransplan- tation;AHSCT).BadanierandomizowaneIIIfazyporównujące obserwacjęzzastosowaniemibrytumomabuuchorychnaFL wfazieCRlubPRwykazałoznaczącewydłużeniePFS(8-letnie PFS 41% vs 22%; p<0,01) [34]. Podobne wyniki uzyskano wprzypadkutusytumomabu[35].

Leczenie nawrotu

Wybór optymalnego sposobu postępowania w przypadku nawrotuzależyodczasutrwaniaremisji,uprzedniegoleczenia, wrażliwości na rytuksymab, stanu ogólnego chorego icechewentualnejtransformacji[36].Wprzypadkukwalifika- cjichoregodoAHSCTpreferowanesąschematyzcisplatyną idużymidawkamicytarabiny(DHAP: cisplatyna,cytarabina, deksametazon;ESHAP:etopozyd,cisplatyna,cytarabina,deksametazon) [37]. Jeśli chory nie kwalifikuje się do AHSCT, dobrym sposobemleczenia są schematyna bazieanalogów puryn:fludarabinyikladrybiny[38,39].Dobrąopcjąjesttakże udział chorego w badaniu klinicznym. Aktualnie toczy się wiele badań w opornej/nawrotowej postaci FL. Dotyczą one głównie nowych przeciwciał monoklonalnych (anty-CD19, anty-CD20,anty-CD22,anty-CD24),inhibitorówkinazkomórki B (idelalisib,ibutynib,R788),inhibitorówBCL2,lekówimmu- nomodulujących (lenalidomid) i szczepionek peptydowych [33,40].

Transplantacja komórek krwiotwórczych

Znaczenietransplantacjikomórekkrwiotwórczychwleczeniu chorych naFLjestcorazwiększe.Dotyczytoprzedewszyst- kimtransplantacjiautologicznej.WedługrekomendacjiEuro- pean Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT), standardem jest wykonanie AHSCT w chemiowrażliwym nawrocie [41]. Takie podejście uzasadniają wyniki wielu badań[42].BadanieCUP(ChemotherapyvsUnpurgedvsPurged Auto-SCT), przeprowadzone w ramach EBMT u chorych z nawrotem, wykazało zdecydowanie dłuższy OS w grupie z przeszczepieniem zarówno oczyszczonych, jak i nieoczy- szczonychkomórekkrwiotwórczychwporównaniuzpacjen- tami leczonymi chemioterapią (4-letnie OS: 77% vs 71% vs 46%; p=0,037) [43]. Badanie CUPprzeprowadzonoprzed erą rytuksymabu.GrupaGELA/GOELAMSprzeprowadziłabadanie porównujące leczenie AHSCT u chorych z nawrotem chło- niakagrudkowego,którzywcześniejotrzymywaliwleczeniu rytuksymab. Stwierdzono znamienne wydłużenie OS w grupiechorych leczonychAHSCT(92%vs63%;p=0,0003).

Nie wykazanowpływu uprzedniegoleczenia rytuksymabem na wyniki [44]. O ile wykonanieAHSCT w nawrocie FL nie budziwątpliwości,totransplantacjawpierwszejremisjijest nadal kontrowersyjna i wg EBMT powinna być przeprowa- dzona poprecyzyjnej analizie czynników ryzyka,zwłaszcza klinicznych (wyjściowo duża masa guza) i genetycznych, najlepiejwramachbadaniaklinicznego[43].Mimozachęcają- cychwynikówbadańklinicznych,większośćbadaczyniejest zwolennikamiAHSCTwtejfaziechoroby,główniezpowodu dużego prawdopodobieństwa rozwoju wtórnych nowotwo- rów, sięgającego nawet 20% [42]. Transplantacja komórek

(6)

krwiotwórczych w przypadku pierwotnej lub wtórnej opor- nościnachemioterapięniejestrekomendowana [43]. Nadal niejestustaloneznaczenietransplantacjiallogenicznej(Allo- geneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation; AlloHSCT). Na podstawie licznych analiz klinicznych powstał pogląd, że AlloHSCT z mieoablacyjnym kondycjonowaniem (Myeloabla- tive Conditoning; MAC) wiąże się z nieakceptowalnym ryzy- kiem śmierci, związanej z transplantacją, jak i z rozwojem wtórnychnowotworów[42,43].Mniejszeryzykozgonutowa- rzyszytransplantacjizkondycjonowaniemozredukowanej intensywności (Reduced Intensity Conditioning; RIC), jakkol- wiek częściej niż po MAC występują nawroty. EBMT na podstawie swojej analizy dotyczącej chorych z nawrotem FL, poddanych RIC lub MAC, wykazującej przewagę RIC zaleca tę właśnie metodę, ale tylko w ramach badań klinicznych[43,45].

Podsumowanie

U chorych na chłoniaka grudkowego zdeﬁniowano wiele czynników prognostycznych, mających istotny wpływ na przebieg choroby. Najbardziej praktyczne znaczenie mają czynnikikliniczne,aleudowodnionotakżeznaczenieczynni- ków morfologicznych, immunologicznych i genetycznych.

NowoczesneprowadzeniechorychnaFLpoleganapersonali- zacji terapii z uwzględnieniem czynników ryzyka. Najważ- niejszedecyzje terapeutyczneto:rodzajleczenia pierwszoli- niowegoikwaliﬁkacjadotransplantacjikomórekkrwiotwór- czych. Obecnie coraz więcej zwolenników mazastosowanie wpierwszejliniileczeniaschematurytuksymabzbendamus- tyną,alewpostaciFL3B,zuwaginapodobieństwodoDLBCL, powinno się stosować schemat R-CHOP. Transplantacja ko- mórek krwiotwórczych zalecana głównie w leczeniu che- miowrażliwegonawrotupowinnabyćrozważonajakokonso- lidacja pierwszej remisji u chorych z czynnikami złego rokowania,głównieklinicznymi(wyjściowodużamasaguza) igenetycznymi.Stworzenieprecyzyjnegoalgorytmupostępo- wania terapeutycznego zależnie od czynników ryzyka, z uwzględnieniem najnowszych metod leczniczych, może przyczynićsiędoznaczącegowydłużeniażycia,a wniektó- rychprzypadkachdowyleczenia.

Wkład autorów/Authors' contributions

MC–koncepcjapracy, przygotowanie pracy,przygotowanie literatury.KR,PJ,HB–przygotowanieliteratury.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

PublikacjaﬁnansowanaprzezPolskieTowarzystwoHemato- logówiTransfuzjologów.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] SwerdlowSH,CampoE,HarrisNL,JaffeES,PileriSA,Stein H.WHOClassiﬁcationofTumoursofHaematopoieticand LymphoidTissues,FourthEdition.IARC.Lyon2008;220–228.

[2] AndersonJR,ArmitageJO,WeisenburgerDD.Epidemiology ofthenon-Hodgkin'slymphomas:distributionsofthe majorsubtypesdifferbygeographiclocations.Non- Hodgkin'sLymphomaClassiﬁcationProject.AnnOncol 1998;9:717–720.

[3] GămanAM.Follicularnon-Hodgkin'slymphoma:

correlationbetweenhistology,pathophysiology,

cytogenetic,prognosticfactors,treatment,survival.RomJ MorpholEmbryol2013;54:71–76.

[4] SwensonWT,WooldrigeJE,LynchCF,Forman-HoffmanVL, ChrischillesE,LinkBK.Improvedsurvivaloffollicular lymphomaintheUnitedStates.JClinOncol2005;23:5019–

5026.

[5] KarubeK,GuoY,SuzumiyaJ,etal.CD10-MUM1+follicular lymphomalacksBCL2genetranslocationandshows characteristicsbiologicandclinicalfeatures.Blood 2007;109:3076–3079.

[6] HornH,SchmelterC,LeichE,etal.Follicularlymphoma grade3Bisadistinctneoplasmaccordingtocytogenetic andimmunohistochemicalproﬁles.Haematologica 2011;96:1327–1334.

[7] MaraﬁotiT,Copie-BergmanC,CalaminiciM,etal.Another lookatfollicularlymphoma:immunophenotypicand molecularanalysesidentifydistinctfollicularlymphoma subgroups.Histopathol2013;62:860–875.

[8] MaysonE,SeverimuttuJ,CartwrightK.CD-5-positive follicularlymphoma:prognosticsigniﬁcanceofthis aberrantmarker?InternMedJ2014;417–422.

[9] SegichuchiY,ImaiH,WakabayashiM,etal.CD5-positive follicularlymphoma:acasereportandliteraturereview.

InternMed2011;50:899–904.

[10] TomitaN.BCL2andMYCdual-hitlymphoma/leukemia.J ClinExpHematopathol2011;51:7–12.

[11] OkiY,NooraniM,LinP,etal.Doublehitlymphoma:theMD AndersonCancerCenterclinicalexperience.BrJHaematol 2014.onlineJun18.

[12] SmithSM.Dissectingfollicularlymphoma:highversuslow risk.Hematology2013;561–567.

[13] KishimotoW,NishikoriM.Molecularpathogenesisof follicularlymphoma.JClinExpHematop2014;54:23–30.

[14] TakataK,Miyata-TakataT,SatoY,etal.Pathologyof follicularlymphoma.JClinExpHematop2014;54:3–9.

[15] KridelR,SehnLH,GascoyneD.Pathogenesisoffollicular lymphoma.JClinInvest2012;122:3424–3431.

[16] OlwenyCL.CotswoldsmodiﬁcationoftheAnnArborstaging systemforHodgkin'sdisease.JClinOncol1990;8:1598.

[17] Lech-MarańdaE,Chłoniakgrudkowy.w:Zalecenia postępowaniadiagnostyczno-terapeutycznegow

nowotworachzłośliwych.ViaMedicaGdańsk2013;878–888.

[18] Solal-CelignyP,RoyP,ColombatP,etal.Follicular lymphomainternationalprognosticindex.Blood 2004;104:1258–1265.

(7)

[19] FedericoM,BelleiM,MarsceselliL,etal.Follicular lymphomainternationalprognosticindex2:Anew prognosticindexforfollicularlymphomadevelopedbythe internationalfollicularlymphomaprognosticfactorproject.

JClinOncol2009;27:4555–4562.

[20] BachyE,BriceP,DealrueR,etal.Long-termfollow-upof patientswithnewlydiagnosedfollicularlymphomainthe prerituximabera:effectofresponsequalityonsurvival–A studyfromthegrouped'etudedeslymphomesdel'adulte.J ClinOncol2010;28:822–829.

[21] DupuisJ,Berriolo-RiedingerA,JulianA,etal.Impactof[(18) F]ﬂuorodeoxyglucosepositronemissiontomography responseevaluationinpatientswithhigh-tumorburden follicularlymphomatreatedwithimmunochemotherapy:a prospectivestudyfromtheGrouped'Etudesdes

Lymphomesdel'AdulteandGOELAMS.JClinOncol 2012;30:4317–4322.

[22] GoffL,SummersK,IqbalS,etal.QuantitativePCR.analysis forBCl-2/IgHinaphaseIIIstudyofYtrium-90Ibritumomab Tiuxetanasconsolidationofﬁrstremissioninpatientswith follicularlymphoma.JClinOncol2009;27:6094–6100.

[23] MontotoS,DaviesAJ,MatthewsJ,etal.Riskandclinical implicationsoftransformationoffollicularlymphomato diffuselargeB-celllymphoma.JClinOncol2007;25:

5165–5169.

[24] BriceP,BastionY,LepageE,etal.Comparisoninlow- tumor-burdenfollicularlymphomasbetweenaninitial notreatmentpolicy,prednimustine,orinterferonalfa:a randomizedstudyfromtheGrouped'Etudedes

LymphomesFolliculaires.Grouped'EtudedesLymphomes del'Adulte.JClinOncol1997;15:1110–1117.

[25] ArdeshnaKM,SmithP,NortonA,etal.Long-termeffectofa watchandwaitpolicyversusimmediatesystemic treatmentforasymptomaticadvanced-stagenon-Hodgkin lymphoma:arandomizedcontrolledtrial.Lancet

2003;362:516–522.

[26] ArdeshnaKM,QianW,SmithP,etal.Rituximabversusa watch-and-waitapproachinpatientswithadvanced-stage, asymptomatic,non-bulkyfollicularlymphoma:anopen- labelrandomizedphase3trial.LancetOncol2014;15:424–435.

[27] YahalomJ.Radiotherapyoffollicularlymphoma:updated roleandnewrules.CurrTreatOptionsOncol2014;15:262–268.

[28] IzutsuK.Treatmentoffollicularlymphoma.JClinExp Hematop2014;54:31–37.

[29] FedericoM,LuminariS,DondiAR,etal.R-CVPversusR- CHOPversusR-FMfortheinitialtreatmentofpatientswith advanced-stagefollicularlymphoma:resultsoftheFOLL05 trialconductedbytheFondazioneItalianaLinfomi.JClin Oncol2013;31:1506–1513.

[30] WatanabeT,TobinaiK,ShibataT,etal.PhaseII/IIIstudyof R-CHOP-21versusR-CHOp-14foruntreatedindolentB-cell non-Hodgkin'slymphoma:JCOG0203trial.JClinOncol 2011;29:3990–3998.

[31] RummelMJ,NiederleN,MaschmeyerG,etal.

BendamustineplusrituximabversusCHOPplusrituximab asﬁrst-linetreatmentforpatientswithindolentand mantle-celllymphomas:anopen-label,multicentre, randomised,phase3non-inferioritytrial.Lancet 2013;381:1203–1210.

[32] SallesG,SeymourJF,FeugierP,etal.Updated6yearfollow- upofthePRIMAstudyconﬁrmsthebeneﬁtof2-year

rituximabmaintenanceinfollicularlymphomapatients respondingtofrontlineimmunochemotherapy.Blood 2013;223:a509.

[33] HiddemannW,ChesonBD,etal.Howwemanagefollicular lymphoma.Leukemia2014.onlinepub28March.

[34] MorschhauserF,RadfordJ,VanHoofA,etal.90Yttrium- ibritumomabtiuxetanconsolidationofﬁrstremissionin advanced-stagefollicularnon-Hodgkinlymphoma:

updatedresultsafteramedianfollow-upof7.3yearsfrom theInternational,Randomized,PhaseIIIFirst-LineIndolent trial.JClinOncol2013;31:1977–1983.

[35] PressOW,UngerJM,RimszaLM,etal.PhaseIIIrandomized intergrouptrialofCHOPplusrituximabcomparedwith CHOPchemotherapyplus(131)iodine-tositumomabfor previouslyuntreatedfollicularnon-Hodgkinlymphoma:

SWOGS0016.JClinOncol2013;31:314–320.

[36] GribbenJG.HowItreatindolentlymphoma.Blood 2007;109:4617–4626.

[37] LadettoM,ValletS,BenedettiF,etal.Prolongedsurvival andlowincidenceoflatetoxicsequelaeinadvanced follicularlymphomatreatedwithaTBI-freeautografting program:updatedresultsofthemulticenterconsecutive GITMOtrial.Leukemia2006;20:1840–1847.

[38] ForstpointnerR,DreylingM,ReppR,etal.Theadditionof rituximabtoacombinationofﬂudarabine,

cyclophosphamide,mitoxantrone(FCM)signiﬁcantly increasestheresponserateandprolongssurvivalas comparedwithFCMaloneinpatientswithrelapsedand refractoryfollicularandmantlecelllymphomas:resultsof aprospectiverandomizedstudyoftheGermanLow-Grade LymphomaStudyGroup.Blood2004;104:3064–3071.

[39] NagaiH,OguraM,KusumotoS,etal.Cladribinecombined withrituximab(R-2-CdA)therapyisaneffectivesalvage therapyinrelapsedorrefractoryindolentB-cellnon- Hodgkinlymphoma.EurJHaematol2011;86:117–123.

[40] FreedmanAS.CMEinformation:follicularlymphoma:2014 updateondiagnosisandmanagement.AmJHematol 2014;89:429–436.

[41] MontotoS,CorradiniP,DreylingM,etal.Indicationsfor hematopoieticstemcelltransplantationinpatientswith follicularlymphoma:aconsensusprojectoftheEBMT- LymphomaWorkingParty.Haematologica2013;98:1014–

1021.

[42] KimS-W.Hematopoieticstemcelltransplantationfor follicularlymphoma:optimaltimingandindication.JClin ExpHematop2014;54:39–47.

[43] SchoutenHC,QianW,KvaloyS,etal.High-dosetherapy improvesprogression-freesurvivalandsurvivalinrelapsed follicularnon-Hodgkin'slymphoma:resultsfromthe randomizedEuropeanCUPtrial.JClinOncol2003;21:3918–

3927.

[44] LeGouillS,DeGuibertS,PlancheL,etal.Impactoftheuse ofautologousstemcelltransplantationatﬁrstrelapseboth innaiveandpreviouslyrituximabexposedfollicular lymphomapatientstreatedintheGELA/GOELAMSFL2000 study.Haematologica2011;96:1128–1135.

[45] AviviI,MontotoS,CanalsC,etal.Matchedunrelateddonor stemcelltransplantin131patientswithfollicular lymphoma:ananalysisfromtheLymphomaWorkingParty oftheEuropeanGroupforBloodandMarrow

Transplantation.BrJHaematol2009;147:719–728.