Follicular lymphoma: diagnosis and treatment

Praca poglądowa/Review

Chłoniak grudkowy: rozpoznawanie i leczenie

Follicular lymphoma: diagnosis and treatment

Ewa Lech-Mara ńda *

KlinikaHematologii,InstytutHematologii iTransfuzjologii, Kierownik:prof.dr hab. n.med.KrzysztofWarzocha, Warszawa,Polska

Chłoniak grudkowy (FL; follicular lymphoma), zgodnie z kla- syfikacją WHO z 2008 roku, jest nowotworem złożonym z limfocytów B ośrodków rozmnażania grudek chłonnych, których naciekswym układem przypomina grudki chłonne.

Klasyfikacjępatomorfologicznąchłoniakagrudkowegoprzed- stawionow tabeliI [1].Chłoniak grudkowyjestdrugim pod względem częstości występowania chłoniakiem nieziarni- czym (NHL; non-Hodgkin lymphoma) rozpoznawanym w Sta- nachZjednoczonychiEuropieZachodniej.Stanowiokoło20–

30%wszystkichNHLzrocznązapadalnością3–5przypadków na 100 000 osób. W Polsce FL rozpoznawany jest rzadziej.

Medianawiekuprzyrozpoznaniuwynosi60lat,nieznacznie częściejchorująkobietyniżmężczyźni(1,7:1)[2,3].

Nowotwór ten wywodzi się z klonalnej komórki B po- chodzącejzośrodkówrozmnażaniagrudekchłonnych.Cha- rakterystycznymzaburzeniemgenetycznymobserwowanym u80–90%chorychjestobecnośćnabytejtranslokacjit(14;18) (q32;q21), w wyniku której dochodzi do przeniesienia informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:31.05.2013 Zaakceptowano:05.07.2013 Dostępneonline:24.07.2013

Słowakluczowe:

 chłoniakgrudkowy

 strategialeczenia

 immuochemioterapia

Keywords:

 Follicularlymphoma

 Diagnosis

 Treatmentstrategy

 Immunochemotherapy

abstract

Follicularlymphoma(FL)isaB-celllymphoproliferativeneoplasmoftransformedfollicu- larcenterB cells.FLis characterizedbylymphadenopathy, bonemarrow involvement, splenomegaly,andlesscommonlyotherextranodalsitesofinvolvement.DiagnosisofFL isbasedonhistologyofbiopsyofalymphnodealongwithimmunohistochemicalstai- ning.IntypicalcasesofFL,lymphomacellsshowpositiveexpressionofsurfaceantigens such as CD19, CD20, CD10 and monoclonal immunoglobulin, as well as cytoplasmic expression of BCL-2 protein. The majority (80–90%) of cases have the characteristic t(14;18)translocationinvolvingtheIgH/BCL2-2genes.

Decision-makingtotreatinthefrontlineisbasedonthealgorithmsdescribedbythe GELF(Groupd'EtudedesLymphomesFolliculaires)orBNL(BritishNationalLymphoma) group.The generalapproach should beimmunochemotherapy based onCHOP or CVP regimens, with more recent evidence for the alternative bendamustine. Therapeutic optionsfor relapsed/refractoryFLincludethesame regimenstraditionallyusedfor the first-linetherapy. Finally,hematopoieticstemcelltransplantation(both autologousand allogeneic) remains a useful treatment strategy, although the optimal timing of such approachesrequiresfurtherclarification.

©2013PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiii Transfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.

*Adresdokorespondecji:KlinikaHematologii,InstytutHematologiiiTransfuzjologii,ul.IndiryGandhi14,02-776 Warszawa,Polska.

Tel.:+48(22)3496334;fax:+48(22)3496335.

Adresemail:ewamaranda@wp.pl.

ContentslistsavailableatSciVerseScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem

0001-5814/$–seefrontmatter©2013PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiiiTransfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2013.07.016

fragmentu chromosomu zawierającego gen BCL2 (18q21.3) w region genu kodującego łańcuch ciężki immunoglobulin (IGH – 14q32.33). W wyniku tej rearanżacji dochodzi do niekontrolowanejaktywacjiBCL2inadprodukcjiantyapopto- tycznegobiałka BCL2.Wydajesięjednak,żesamaobecność t(14;18)nie jestwystarczającadla powstania FL, wykazano bowiem jej występowanie również u osób zdrowych, choć znaczenietegozjawiskaniejestdokońcaznane[1–3].

Głównym objawem klinicznym FL jest limfadenopatia, najczęściejbezobjawowa.Częstostwierdzasięzajęcieinnych narządów limfatycznych, takichjak śledziona czy pierścień Waldeyera,rzadziejnatomiastnarządówpozalimfatycznych, takichjakskóra,przewódpokarmowy(główniedwunastnica), przydatkioka,piersi,jądra.Większośćchorychwmomencie rozpoznaniamazaawansowanąchorobęwstopniuIIIlubIV wg skali Ann Arbor, a jedynie 1/3 chorych jest w stadium zaawansowania I–II. U około 60–70% chorych dochodzi do nacieku chłoniaka w szpiku kostnym (BM; bone marrow).

W przypadku FL, podobnie jak w innych powolnych NHL, objawyogólnewystępująrzadko,zwykle wokresieprogresji lubznacznegozaawansowaniachoroby,atakżewprzebiegu transformacji FL w chłoniaka rozlanego z dużych komórek B(DLBCL;diffuselargeB-celllymphoma)[1–4].

Ostateczne rozpoznanie FL opierasięna badaniuhisto- patologicznym węzłachłonnego lub rzadziej zmiany poza- węzłowej rozszerzonym obadania immunohistochemiczne.

Immunofenotypowo komórkiFL charakteryzują sięekspre- sją sIg (IgM, IgD, IgG lub rzadko IgA), CD19, CD20, CD22, CD79a, CD10, BCL2 (85–90% przypadków) iBCL6. Barwienia w kierunku CD5, CD43 i IRF4/MUM1 są z reguły ujemne.

Należypodkreślić,żeFLG3,azwłaszcza3BmożebyćCD10- ujemnyiBCL2-ujemny,przyzachowanejekspresjiBCL6,ale w takich przypadkach zwykle antygen IRF4/MUM1 jest dodatni[1–4].

W wyjątkowych przypadkach, kiedy dostęp do węzła chłonnegojestutrudniony,możnarozpoznaćFLnapodstawie biopsjiaspiracyjnejcienkoigłowej(BAC),aletylkowpołączeniu z badaniami immunofenotypowymi, PCR w celuoceny rea- ranżacji genu IGHV i TCR oraz badaniem FISH (fluorescent in situ hybridisation) w kierunku obecności typowych trans- lokacji.NapodstawieBACniemożnaokreślićstopniahistolo- gicznego FL.Badaniaobrazowe umożliwiająwykrycie węzło- wychipozawęzłowychlokalizacjiFL niedostępnychbadaniu fizykalnemu, w tym: tomografiakomputerowa (CT;computed tomography)klatkipiersiowej+/-szyja(główniewceluokreś- lenia rozległości miejscowego nacieku), jamy brzusznej i miednicy; rezonans magnetyczny (NMR), który jest bada- niem z wyboru przy różnicowaniu zmian w OUN; badania endoskopowe, którewykonuje sięw przypadku podejrzenia zmian w obrębie przewodupokarmowego lub układu odde- chowego. Badanie PET może być pomocne u chorych ze zlokalizowanym FL w celuwykluczeniainnych ogniskchło- niaka lub, jeśli jestpodejrzenie transformacjichłoniaka (nie zastępujebadaniahistopatologicznego).Wkażdymprzypadku FL należywykonać mielogramitrepanobiopsjęszpikukost- nego.Zbadańdodatkowychnależyoznaczyćmorfologiękrwi obwodowejzrozmazemorazparametrybiochemiczne,wtym parametrywydolnościwątrobyinerek,aktywnośćdehydroge- nazymleczanowej (LDH),stężenie b2-mikroglobuliny, protei- nogramiimmunoelektroforezę.Ponadtopowinnosięrównież wykonać odczyn Coombsa, badania wirusologiczne w kierunkuHBV,HCV,HIVorazUSG sercauchorych przed planowanym leczeniem antracyklinami. Badania cytogene- tyczneimolekularnepozwalająnaocenęklonalnościkomó- reklimfoidalnych(rearanżacjałańcuchówlekkichiciężkichIg lubpodjednostekTCR)orazidentyfikacjęcharakterystycznych dlaFLzaburzeńgenetycznych.Badaniagenetycznewykonuje sięwprzypadkachwątpliwych,alesątakżewykorzystywane domonitorowaniachorobyresztkowej.Wklasycznejpostaci FLobecnajesttranslokacjat(14;18)(q32;q21),rzadziejdocho- dzidotranslokacjiBCL2wregiongenówkodującychłańcuchy lekkie immunoglobulin, tj. t(2;18)(p11;q21) lub t(18;22)(q21;

q11).WprzebieguFLmogąpojawićsięrównieżinneaberracje kariotypu, takie jak +7, +18, 3q27-28/BCL6, 6q23-26 i -17p/

TP53, z czego dwie ostatnie mają niekorzystne znaczenie prognostyczne. W przypadku transformacji FL w DLBCL dochodzidoinaktywacjiTP53,CDKN2A(p16INK4A)iaktywa- cjiMYC[3–5].

Rozpoznanie histopatologiczne FL musi być w każdym przypadku uzupełnione oceną stopnia zaawansowania kli- nicznego choroby wgskali AnnArbor, atakżeokreśleniem Międzynarodowego Indeksu Prognostycznego dla chłoniaka grudkowego(FLIPI;FollicularLymphomaInternationalPrognostic Index)opracowanegodlapacjentówzFLnapodstawieanaliz retrospektywnych, którychpunktem końcowymbyło całko- wite przeżycie (OS;overall survival). W 2009 roku opubliko- wano indeksFLIPI2opartynawynikachbadańprospektyw- nych,wktórychwiększośćchorychleczonabyłarytuksyma- bem(R)lubschematamizawierającymiRiktórychpunktem końcowymbyłczaswolnyodprogresjichoroby(PFS;progre- sionfreesurvival). Parametry składającesięnaFLIPIi FLIPI2 oraz prawdopodobieństwaPFS iOS w poszczególnych gru- pach ryzykaprzedstawiono odpowiednio w tabelachII iIII [2–6].

TabelaI–Klasyfikacjapatomorfologicznachłoniaka grudkowego[1]

TableI–Pathologicalclassificationoffollicularlymphoma[1]

Stopień Definicja

G1-2(niski) 0–15centroblastówwdużympolu widzenia

G1 0–5centroblastówwdużympolu

widzenia

G2 5–15centroblastówwdużympolu

widzenia

G3(wysoki) >15centroblastówwdużympolu widzenia

G3A zobecnościącentrocytów

G3B litynaciekzcentroblastów

Rodzajnacieku Odseteknaciekugrudkowego

Grudkowy >75%

Grudkowyirozlany 25–75%

Grudkowyogniskowo <25%

Rozlany 0%^*

* Naciekmusizawieraćcentrocyty,akomórkichłoniakowemuszą miećimmunofenotypcharakterystycznydlaFLlubt(14;18). Jeśli rozlany naciek zawiera > 15 centroblastów w dużym polu widzenia,należyrozpoznaćchłoniakarozlanegozdużychkomórek BzobecnościąFLwstopniuG1-2,G3AlubG3B.

Wskazania do rozpoczęcia leczenia

Decyzję,czyuchoregonaFLmożnazastosowaćpowszech- nie używaną windolentnych NHLstrategięuważnejobser- wacji(W&W;watchandwait),czy teżwymagaonwłączenia leczenia, należy opierać na kryteriachopracowanych przez GELF (Group d'Etude des Lymphomes Folliculaires) lub BNL (British NationalLymphoma). Obecnośćjednego z tych kryte- riów stanowi wskazanie do rozpoczęcia terapii (Tab. IV).

U chorych bezobjawowych, z małą masą guza generalnie stosujesięstrategięW&W,au5–25%pacjentówobserwuje sięnawetsamoistneregresjeFL[2–6].

Leczenie pierwszej linii

StrategiaterapeutycznauchorychnaFLzależyodklasyfika- cjihistopatologicznejchłoniaka orazodstopniaklinicznego zaawansowania według skali Ann Arbor. Pacjenci z FL G3 (G3AiG3B)powinnibyćleczenijakchorzynaDLBCL.

U pacjentów w stadium I i II zlokalizowanym należy podjąć próbę radykalnej terapii, pomimo że chorzy ci nie mają klasycznychwskazań do rozpoczęcia leczenia. Uważa się,że wprzypadku zlokalizowanego FL, wprzeciwieństwie dostadiówzaawansowanych,jestszansanacałkowitewyle- czenie. Rekomendowanym przezwiększość badaczy, w tym NCCN, (National Comprehensive Cancer Network) postępowa- niem jest radykalna radioterapia obszarów pierwotnie za- jętych (IF-RT; involved field radiotherapy) w dawce 24–30Gy.

Należyjednakpodkreślić,żeabymiećpewność,iżuchorego nie mazajęciainnych obszarówwęzłowych lubpozawęzło- wych, trzeba przeprowadzić dokładną diagnostykę włącznie zbadaniemPETwwątpliwychprzypadkach.Wsytuacjikiedy toksyczność radioterapii będzie przewyższała potencjalne korzyści, zaleca się strategię W&W. Alternatywną opcją wobec IF-RT jest immunochemioterapia +/- IF-RT. Chorzy, którzy uzyskają CR lub PR, powinni być oceniani (badanie podmiotowe i przedmiotowe, badania laboratoryjne) co 3–6 miesięcyprzezpierwsze5lat,anastępniecoroklubkiedysą kliniczne wskazania. Badania CTpowinnybyćwykonywane nie częściej niż co 6 miesięcy przez pierwsze 2 lata od TabelaII–PorównanieindeksówrokowniczychFLIPI

iFLIPI-2[10]

TableII–ComparisonofFLIPIandFLIPI-2prognosticindices [10]

FLIPI FLIPI-2

Wiek>60lat Wiek>60lat StadiumIII–IVwg

AnnArbor

Zajęcieszpikukostnego

Hb<12g/dl Hb<12g/dl Liczbazajętych

miejscwęzłowych>4

Węzłychłonne>6cm

LDH>górnej granicynormy

b2-mikroglobulina>górnejgranicy normy

TabelaIII–RokowanieuchorychnaFLwzależnościodstratyfikacjidogrupryzykawedługFLIPIiFLIPI2[10]

TableIII–ClinicaloutcomeofpatientswithFLaccordingtotheFLIPIandFLIPI2prognosticindices[10]

FLIPI

Ryzyko Liczbaczynników Chorzy% 5-letniOS% 10-letniOS%

Niskie 0–1 36 91 71

Pośrednie 2 37 78 51

Wysokie 3 27 53 36

FLIPI-2

Ryzyko Liczbaczynników Chorzy% 3-letniPFS% 5-letniPFS%

Niskie 0–1 20 91 80

Pośrednie 2 53 69 51

Wysokie 3 27 51 19

TabelaIV–WskazaniadorozpoczęciaterapiiuchorychnaFLwedługgrupyGELFiBNL[2,4]

TableIV–FollicularlymphomatherapyindicationsaccordingtotheGELFandBNLgroup[2,4]

GELF BNL

(Groupd'EtudedesLymphomesFolliculaires) (BritishNationalLymphoma)

Masawęzłowalubpozawęzłowa7cm Objawyogólnelubświądskóry

Zajęcie3miejscwęzłowychikażde3cm Szybka,uogólnionaprogresjachłoniaka

Splenomegalia>16cmwbadaniuCT Naciekwszpiku(Hb10g/dl,WBC<3G/l,PLT<100G/l)

Naciekanie/ucisknanarządy Nacieknarządówzagrażającyżyciu

Wysiękopłucnowylubdojamyotrzewnej Nacieknereklubwątroby

Objawyogólne Zmianywkościach

Cytopenia(Hb<10g/dl,WBC<1,0G/l,PLT<100G/l) Obecnośćkomórekchłoniakawekrwi>5G/l

AktywnośćLDH>normylubstężenieb2-mikroglobuliny>3g/dl

zakończenialeczenia,anastępnienieczęściejniżcoroklub kiedysąwskazaniakliniczne.Pacjenci,którzynieodpowiedzą na leczenie, powinni być poddani takiej terapii jak chorzy zzaawansowanymFL[2–6].

ChorzyzzaawansowanymFLwstadiumIIbulkylubIII–IV według AnnArbor powinnibyć leczeni wówczas, gdyspeł- nionesąkryteriaGELFlubBNL.Wdecyzjioleczeniunależy brać poduwagępreferencjechorego,alejeślipacjentzdecy- dowanie chce być leczony przy braku wskazań do takiego postępowania, należy raczej kierować takiego chorego do badańklinicznychprzeznaczonychdlapacjentówztejgrupy.

Rekomendowanym leczeniem pierwszej linii jest immuno- chemioterapia w oparciu o schemat R-CHOP (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizon) lub R-CVP(rytuksymab,cyklofosfamid, winkrystyna, prednizon).

Wostatnichlatachwykazano,żeschemat R-B(rytuksymab, bendamustyna) jest mniej toksyczny i daje dłuższy PFS w porównaniu z R-CHOP, aleodsetki OS sąporównywalne.

Nachwilęobecnąbendamustynaniemajednakrekomenda- cjiAOTM(AgencjaOcenyTechnologiiMedycznych)iniejest refundowana przez NFZw leczeniu Iliniiu chorych naFL.

Alternatywą są schematy oparte na R i analogach puryn, takie jak R-FM(rytuksymab, fludarabina,mitoksantron), R-F (rytuksymab, fludarabina), R-FC (rytuksymab, fludarabina, cyklofosfamid)czyR-CCdA(rytuksymab,cyklofosfamid,klad- rybina).Jednakzuwaginatrudnościzuzyskaniemodpowied- niejliczbykomórekCD34+wtrakciemobilizacji,schematyte nie powinny być stosowane u młodych chorych, którzy są potencjalnymikandydatamidoautologicznegoprzeszczepie- nia krwiotwórczych komórek macierzystych (auto-HSCT;

autologoushematopoieticstemcelltransplantation).Leczenieana- logami purynnależyzarezerwować dlatych chorych naFL, u których procedura auto-HSCT nie będzie w przyszłości branapoduwagę.Liczbacyklipowinnamieścićsiępomiędzy 4i8,ale nie więcej niż 2cyklepouzyskaniu maksymalnej odpowiedzi naleczenie. Przy przeciwwskazaniachdosyste- mowejimmunochemioterapiimożnazastosowaćpaliatywnie IF-RTwdawce4–30Gy[2–6].

U chorych starszych,z licznymi chorobami towarzyszą- cymipreferowanymsposobemleczeniajestmonoterapiaR.

Alternatywąmożebyćmonoterapia cyklofosfamidem,chlo- rambucyllubcyklofosfamid+/-R[4].

Należy pamiętać, że przed zastosowaniem immunoche- mioterapii trzeba ocenić u chorego status zakażenia wiru- sem zapalenia wątroby typu B (HBV; hepatitis B virus), tj.

HBsAgiHbcAb.Uchorychzpozytywnymiwynikaminależy włączyćprofilaktykęprzeciwwirusowąorazrutynowomoni- torowaćstanwiremii[4].

Leczenie konsolidujące lub podtrzymujące po uzyskaniu CR lub PR po immunochemioterapii I linii

Na podstawie badania PRIMA wykazano,że zastosowanie leczenia podtrzymującego R w dawce 375mg/m² we wle- wie dożylnym (i.v.; intravenous) co 2miesiące przez 2lata wpływa na wydłużeniePFS i czasu do kolejnego leczenia cytostatycznego u chorych, którzy uzyskali CR lub PR po immunochemioterapii pierwszej linii w porównaniu

z chorymi obserwowanymi [7]. Należy jednak podkreślić, że w tej populacji chorych leczenie podtrzymujące R, wedługaktualnychobserwacji,niewydłużaOSinachwilę obecnąniejestrefundowaneprzezNFZ.

U chorych,którzyw leczeniu pierwszejliniiotrzymywali chemioterapię,napodstawiewynikówbadaniaFITrekomen- duje się radioimmunoterapię (RIT) jako leczenie konsolidu- jąceremisję.Należyjednakzwrócićuwagę,żewtymbadaniu jedynie mały odsetekchorych był leczony w pierwszej linii immunochemioterapią[4,8].

Chorzy,którzy otrzymująkonsolidacjęlub leczeniepod- trzymujące, powinni być oceniani (badanie podmiotowe i przedmiotowe, badania laboratoryjne) co 3–6 miesięcy przez pierwsze 5 lat, a następnie co rok lub kiedy są klinicznewskazania.BadaniaCTpowinnybyćwykonywane nie częściej niż co 6 miesięcy przez pierwsze 2 lata od zakończenialeczenia,anastępnienieczęściejniżcoroklub kiedysąwskazaniakliniczne[4].

Leczenie drugiej i kolejnej linii

Wskazania do leczenia nawrotu lub progresji FL są takie same, jak do leczenia I linii i opierają się na kryteriach grupyGELFlubBNL.Nawrótchłoniakapowinienbyćudoku- mentowanyhistologicznie,żebywykluczyćtransformacjęFL w agresywnego chłoniaka, szczególnie jeśli obserwuje się podwyższonąaktywnośćLDH,nieproporcjonalnepowiększe- nie węzłów chłonnych w jednej lokalizacji, pojawienie się pozawęzłowych ognisk chłoniaka, objawyogólne. Pomocne wzdiagnozowaniutransformacjijestbadaniePET/CT,szcze- gólnie gdywartość SUVprzekracza 13,1, ale należy pamię- tać, że badanie PET nigdy nie powinnozastępować biopsji zbadaniemhistopatologicznym[4].

U chorych na FL w pierwszym lub kolejnym nawrocie choroby, którzywymagająleczenia,mamydowyborukilka metod terapii, takich jak: immunochemioterapia, RIT, R w monoterapii oraz schematy chemioterapii stosowane u chorych na DLBCL w II linii leczenia. Dotychczas nie wykazano przewagi któregokolwiek rodzajuterapii, chociaż niektóre schematy leczenia mają silniejsze rekomendacje (Tab.V)[2–6].

Leczenie konsolidujące lub podtrzymujące po uzyskaniu CR lub PR po leczeniu II lub kolejnej linii

Na podstawie wyników badania EORTC rekomendowanym postępowaniem u chorych, którzy uzyskali CR lub PR po leczeniu II linii terapii, jest leczenie podtrzymujące R wdawce375mg/m²wewlewiei.v.co3miesiąceprzez2lata.

Wykazano, żeleczeniepodtrzymującewpływanawydłuże- nie OS w porównaniu z chorymi obserwowanymi. Należy jednak zauważyć, że chorzy, uktórych doszłodo progresji FL w trakcieleczeniapodtrzymującego RpoleczeniuIlinii lub w ciągu 6 miesięcy od jego zakończenia, nie odniosą korzyści z leczenia podtrzymującego R zastosowanego po leczeniuIIlinii[8,9].

U chorych na FL w II lub III remisji rekomenduje się konsolidację remisji za pomocą auto-HSCT. Wykazano, że

u chorych z nawrotem FL zastosowanie w II linii leczenia immunochemioterapiiikonsolidacjiauto-HSCTwydłuża OS.

Doczynników,którewpływająnawydłużenieOSchorychpo auto-HSCT, należy wcześniejsza liczba linii chemioterapii poniżej3, zachowanawrażliwośćchłoniaka nachemiotera- pię, niskie ryzyko według FLIPI w momencie auto-HSCT.

Należypamiętać,żeupacjentów,którzy będąw przyszłości mieli mobilizowane komórki macierzyste, powinno się wpierwszejczykolejnychliniachleczeniaunikaćschematów opartych na analogach zasad purynowych. Opisywane w piśmiennictwie skumulowane ryzykowtórnych MDS lub AML po procedurze auto-HSCT u chorych na FL wynosi 4–20%, a mediana czasu pojawienia się tych nowotworów określana jest w przedziale 2,5–7 lat po wykonaniu auto- HSCT.Zastosowanieauto-HSCTjakokonsolidacjiwpierwszej remisjiniejestzalecane,gdyżwczterechrandomizowanych badaniachniewykazanowpływutejprocedury nawydłuże- nieOS[2–6,10].

Allogeniczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych (allo-HSCT; allogeneic hematopoietic stem cell transplantation)jestjedynąmetodąterapiidającą szansęna całkowite wyleczenie. Komórki FL są bardzo wrażliwe na reakcjęprzeszczep-przeciwko-chłoniakowi (GvL;graft versus lymphoma), którajest silniej wyrażona w chłoniakachindo- lentnych niż w agresywnych. W badaniach retrospektyw- nych i prospektywnych wykazano, że chemiowrażliwość nowotworu,anie rodzajkondycjonowania–mieloablacyjne vs zredukowane (RIC; reduced-intensity conditioning) jest naj- bardziej istotnym predyktorem przeżycia po allo-HSCT, dlategoteżuchorychnaFLrekomendujesięRICallo-HSCT, a wykonywanie procedury z mieloablacyjnym kondycjono- waniem poza badaniami klinicznymi nie jest zalecane.

Wbadaniach prospektywnych wykazano, że RICallo-HSCT jestskutecznyuchorychzchemiowrażliwymnawrotempo auto-HSCT, dlatego też większość badaczy uważa, że RIC allo-HSCT powinien być wykonywany u chorych na FL na takimetapiechoroby[4,5,10].

Chorzy,którzyotrzymująleczeniekonsolidującelubpod- trzymującew II lub kolejnej remisji,powinni być oceniani (badanie podmiotowe i przedmiotowe, badania laborato- ryjne)co 3–6miesięcyprzezpierwsze 5lat, anastępnie co

rok lub kiedysąkliniczne wskazania.Badania CT powinny być wykonywane nie częściej niż co 6 miesięcy przez pierwsze 2 lata od zakończenia leczenia, a następnie nie częściejniżcoroklubkiedysąwskazaniakliniczne[4].

Podsumowanie

Chłoniakgrudkowyjestnowotworemowieloletnimprzebiegu, powolniepostępującymzokresamiremisjiinawrotów/progre- sji.MedianęOSwanalizachhistorycznychokreślonona8–10 lat, ale wprowadzenie do leczenia R znacząco wydłużyło przeżyciechorych.Rokowaniezależyodgrupyryzykawedług FLIPI/FLIPI-2, aprzebieg kliniczny choroby jest heterogenny.

Uniektórychpacjentówszybkodochodzidoistotnejprogresji chłoniakalubtransformacjizodsetkiemzgonówwciągu2lat odrozpoznaniasięgającym15%,podczasgdyinniprzeżywają dekady bez konieczności podejmowania leczenia. Całkowite wyleczenie FLjestw świetleobecnej wiedzyniemalnieosią- galne w stadiachbardziejzaawansowanych,będących natu- ralnyminieuchronnymprzebiegiemchoroby.

Konflikt interesu/Conflict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] CampoE,SwerdlowSH,HarrisNL,etal.WorldHealth Organizationclassificationoftumors.Pathologyand geneticsoftumoursofhematopoieticandlymphoid tissues.Lyon:IARCPress;2008.

[2] DeptałaA.Jakleczęchoregozrozpoznanymdenovo chłoniakiemgrudkowym?Hematologia2010;4:320–329.

[3] FreedmanA.Follicularlymphoma:2012updateon diagnosisandmanagement.AmJHematol2012;87:

988–995.

[4] NCCNguidelines2013,http://www.nccn.org/

[5] GhielminiM,VitoloU,KimbyE,etal.,PanelMembersofthe 1stESMOConsensusConferenceonMalignantLymphoma.

ESMOGuidelinesconsensusconferenceonmalignant lymphoma2011part1:diffuselargeB-celllymphoma (DLBCL),follicularlymphoma(FL)andchroniclymphocytic leukemia(CLL).AnnOncol2013;24:561–576.

[6] SehnLH,FenskeTS,LaportGG.Follicularlymphoma:

prognosticfactors,conventionaltherapies,and hematopoieticcelltransplantation.BiolBloodMarrow Transplant2012;18:82–91.

TabelaV–SchematyterapiirekomendowanewIIi kolejnychliniachleczeniauchorychnaFL[8]

TableVTreatmentstrategiesrecommendedforrelapsed patientswithfollicularlymphoma[8]

SchematyimmunochemioterapiijakwIliniileczenia (R-CHOP,R-CVP,R-B)

R-FCM^* RIT^* R-F R-FC R-FMD Rytuksymab

SchematyjakwIIliniileczeniaDLBCL

* rekomendacjekategorii1wedługNCCN(NationalComprehensive CancerNetwork);R-CHOP–rytuksymab,doksorubicyna,winkrysty- na,prednizon;R-CVP–rytuksymab,cyklofosfamid,winkrystyna, prednizon; RIT –radioimmunoterapia; RF– rytuksymab,fludar- abina; RFC – rytuksymab, fludarabina, cyklofosfamid; R-FMD – rytuksymab,fludarabine,mitoksantron,deksametazon

[7] SallesG,SeymourJF,OffnerF,etal.Rituximabmaintenance for2yearsinpatientswithhightumourburdenfollicular lymphomarespondingtorituximabpluschemotherapy (PRIMA):aphase3,randomised,controlledtrial.Lancet 2011;377:42–51.

[8] Kalinka-WarzochaE,Lech-MarańdaE.Leczenie podtrzymującerytuksymabemuchorychnachłoniaka grudkowegowpierwszejikolejnychremisjachchoroby.

Hematologia2012;4:355–358.

[9] vanOersMH,VanGlabbekeM,GiurgeaL,etal.Rituximab maintenancetreatmentofrelapsed/resistantfollicularnon- Hodgkin'slymphoma:long-termoutcomeoftheEORTC 20981phaseIIIrandomizedintergroupstudy.JClinOncol 2010;28:2853–2858.

[10] LaportGG.Changingroleofstemcelltransplantationin follicularlymphoma.HematologyAmSocHematolEduc Program2012;2012:417–425.