WSTÊP
Przerzuty do mózgu (PDM) wy- stêpuj¹ u 20–40 proc. chorych na nowotwory. U czêœci chorych nie daj¹ objawów i s¹ wykrywane w przypadkowych badaniach kon- trolnych lub poœmiertnych. Objawy kliniczne zwi¹zane z obecnoœci¹ przerzutów do mózgu wystêpuj¹ u ok. 60 do 75 proc. pacjentów [1–3]. Liczba chorych z rozpozna- nymi przerzutami do mózgu stale wzrasta. Jest to zwi¹zane z coraz szerszym zastosowaniem rezonan- su magnetycznego, który w dia- gnostyce PDM jest badaniem o wiêkszej czu³oœci ni¿ tomografia komputerowa. Wzrost liczby rozpo- znawanych PDM wynika tak¿e z d³u¿szej prze¿ywalnoœci chorych z rozsian¹ chorob¹ nowotworow¹ [3, 4]. Pojawienie siê zmian prze- rzutowych w obrêbie oœrodkowe- go uk³adu nerwowego (OUN) za- wsze przes¹dza o z³ym rokowaniu.
Œredni okres prze¿ycia chorych nieleczonych wynosi zaledwie 1 mies. [4].
Przyczyn¹ ok. 14–20 proc. prze- rzutów do mózgu jest rak piersi.
Jest on drugim (po raku p³uca) nowotworem najczêœciej przerzu- tuj¹cym do mózgu [3, 5, 6]. Ko- mórki nowotworowe pochodz¹ce z guza pierwotnego lub ze zmian przerzutowych (innych ni¿ OUN) wêdruj¹ do mózgu drog¹ naczyñ krwionoœnych [6, 7]. Tam mog¹ siê osiedliæ praktycznie w ka¿dym
miejscu zaopatrywanym przez krew. Najczêstsz¹ lokalizacj¹ s¹ pó³kule mózgu (80 proc. PDM), zw³aszcza na granicy istoty bia³ej i szarej. Ok. 15 proc. przerzutów umiejscawia siê w mó¿d¿ku, a 5 proc. w obrêbie pnia mózgu [3, 6].
U ok. 1/3 pacjentek PDM s¹ pojedyncze [3]. U 9 proc. pacjen- tek OUN jest pierwszym i jedynym miejscem wystêpowania zmian przerzutowych [7].
Jak dotychczas nie zosta³y okre- œlone czynniki ryzyka pojawienia siê zmian przerzutowych w obrêbie OUN [5]. Nie wykazano zwi¹zku pomiêdzy wielkoœci¹ guza pierwot- nego, jego umiejscowieniem, iloœci¹ przerzutów do wêz³ów ch³onnych, a pojawieniem siê zmian przerzu- towych w obrêbie mózgowia. Ostat- nio zwrócono uwagê na czêste wy- stêpowanie przerzutów do mózgu u pacjentek z guzami wykazuj¹cy- mi nadekspresjê HER-2 (bia³ka z rodziny transb³onowych recepto- rów kinazy tyrozynowej, wystêpuj¹- cego w zwiêkszonych iloœciach na komórkach raka piersi u 25–30 proc. chorych) [8].
Nie zosta³, jak dot¹d, ustalony optymalny sposób leczenia. O wy- borze metody – chirurgii, radiote- rapii, chemioterapii czy te¿ skoja- rzenia tych metod – decyduj¹ ta- kie czynniki, jak wiek chorej, stan ogólny, wielkoœæ i iloœæ PDM, obecnoœæ zmian przerzutowych Rak piersi jest drugim po raku
p³uca nowotworem najczêœciej daj¹cym przerzuty do mózgu.
Obecnoœæ zmian przerzutowych w obrêbie oœrodkowego uk³adu nerwowego zawsze przes¹dza o z³ym rokowaniu. Œredni okres prze¿ycia chorych nieleczonych wynosi zaledwie 1 mies. Jak dot¹d nie zosta³ ustalony najbardziej opty- malny sposób leczenia zmian prze- rzutowych w obrêbie oœrodkowego uk³adu nerwowego, a jednocze- œnie, dziêki stosowaniu nowych le- ków, wyd³u¿a siê okres prze¿ycia chorych z rozsianym rakiem piersi, co wi¹¿e siê z tym, ¿e u coraz wiêk- szej liczby pacjentek bêd¹ rozpo- znawane przerzuty do mózgu. Ba- dania wskazuj¹, ¿e czas prze¿ycia pacjentek leczonych operacyjnie, a nastêpnie poddanych radiotera- pii jest d³u¿szy, ni¿ w przypadku chorych leczonych tylko radiotera- pi¹. Leczenie to jest zarezerwowa- ne dla wybranej grupy chorych z pojedynczymi zmianami w mózgu i bez przerzutów odleg³ych poza oœrodkowym uk³adem nerwowym.
Celem pracy by³a retrospektywna analiza losów chorych na raka pier- si z przerzutami do mózgu, leczo- nych w Klinice Onkologii w Poznaniu w latach 1990–2002. Badanie objê-
³o grupê 29 chorych. 5 chorych le- czono operacyjne, z nastêpcz¹ ± radio-, chemioterapi¹. Œredni czas prze¿ycia chorych z przerzutami do mózgu wyniós³ 12 mies. W grupie chorych, u których nie zastosowa- no leczenia operacyjnego, wyniki leczenia poprawia równie¿ po³¹- czenie radioterapii z chemioterapi¹ (œrednie prze¿ycie 7,7 mies. i 1,2 mies. u chorych leczonych wy³¹cz- nie radioterapi¹). U chorych z prze- rzutami do mózgu w przebiegu ra- ka piersi leczenie operacyjne sko- jarzone z radio-, chemioterapi¹ daje najwiêksz¹ szansê na d³ug¹ remisjê choroby i powinno byæ czê- œciej rozwa¿ane i proponowane chorym.
S³owa kluczowe: rak piersi, przerzu- ty do mózgu, leczenie operacyjne.
W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000044)) vvooll.. 88;; 88 ((339900––339944))
Przerzuty do mózgu
u chorych na raka piersi
Brain metastases in patients with breast cancer
Maria Litwiniuk, Anna £ojko, Janina Markowska
Klinika Onkologii Katedry Onkologii Akademii Medycznej im. Karola Marcin- kowskiego w Poznaniu
Breast cancer is the second, after lung cancer, most common cause of brain metastases. Brain metasta- ses are always indicative of very poor prognosis. The average survi- val time of patients without treat- ment is one month. While no opti- mal treatment of brain metastases has been yet established, the intro- duction of new pharmaceuticals to the therapy of cancer has resulted in a longer survival time of patients with a metastatic disease. Conse- quently, the number of patients with brain metastases will be growing.
Studies suggest that patients with a single brain metastasis who have undergone a surgical resection fol- lowed by radiotherapy have better survival results than patients treated with radiotherapy alone. However, surgery is limited to a selected gro- up of patients because it can only be performed on patients with a so- litary brain metastasis and no evi- dence of visceral metastases. The aim of our study was a retrospecti- ve analysis of breast cancer pa- tients with brain metastasis treated in the Clinic of Oncology in Poznañ between 1990 and 2002. A group of 29 patients was identified as eli- gible for the study. Five patients un- derwent surgery and ± postopera- tive radio/chemotherapy. Those pa- tients have median survival of 12 months. In the group of patients on whom the surgery was not perfor- med, chemotherapy combined with radiotherapy improved the survival results (median survival 7.7 months against 1.2 months for those treated with radiotherapy alone). From the above we may conclude that in pa- tients with breast cancer and brain metastasis, the best results and the longest survival time can be achie- ved when the surgical procedure is followed by radio/chemotherapy.
Consequently such combined tre- atment should be more often con- sidered and recommended.
Key words: breast cancer, brain metastases, surgery.
poza OUN i przewidywana d³u- goœæ ¿ycia.
Przerzuty raka piersi do mózgu cechuj¹ siê wiêksz¹ wra¿liwoœci¹ na radioterapiê i chemioterapiê ni¿
przerzuty innych nowotworów [7].
Radioterapia stosowana u wiêkszo- œci chorych z PDM, zarówno sa- modzielnie, jak i w skojarzeniu z chemioterapi¹ czy leczeniem chirurgicznym, skutecznie zmniej- sza nasilenie objawów neurologicz- nych zwi¹zanych z obecnoœci¹ PDM. Œrednie prze¿ycie u cho- rych, u których napromieniane jest ca³e mózgowie, wyd³u¿a siê do 3–6 mies. [4].
Chemioterapia jest obecnie co- raz szerzej stosowan¹ metod¹ w leczeniu przerzutów raka piersi do mózgu. Uwa¿a siê, ¿e obec- noœæ przerzutów zmienia dzia³anie bariery krew-mózg, co umo¿liwia penetracjê cytostatyków do OUN [4]. Wra¿liwoœæ PDM na cytostaty- ki odpowiada wra¿liwoœci guza pierwotnego lub innych zmian przerzutowych poza OUN [3]. Pa- cjenci poddani chemioterapii ¿yj¹ œrednio 5,5–7,5 mies. [9]. Zasto- sowanie nowych leków, które prze- kraczaj¹ barierê krew-mózg, takich jak temozolamid, mo¿e przyczyniæ siê do poprawy wyników leczenia [10]. U chorych z nadekspresj¹ HER-2 zastosowanie monoklonal- nego przeciwcia³a, trastuzumabu, powoduje regresjê zmian nowotwo- rowych, ale tylko tych po³o¿onych poza OUN. Trastuzumab jest nie- efektywny w leczeniu i zapobiega- niu powstawaniu przerzutów do mózgu [8].
U wybranej grupy chorych z prognostycznie korzystnymi ce- chami, takimi jak pojedyncza zmia- na przerzutowa w OUN, dobry stan ogólny, m³ody wiek i brak przerzutów do narz¹dów mi¹¿szo- wych, mo¿na zastosowaæ leczenie chirurgiczne. Rozwój neurochirurgii oraz neuroanestezji znacz¹co zmniejszy³ umieralnoœæ i liczbê po- wik³añ zwi¹zanych z leczeniem operacyjnym PDM [4, 6, 7]. Ryzy- ko zabiegu jest zale¿ne g³ównie
od lokalizacji zmiany. Œredni okres prze¿ycia chorych z PDM leczo- nych chirurgicznie z nastêpczym napromienieniem mózgowia wyno- si w raku piersi ok. 12 mies. (od 10 do 16) i jest znacz¹co wy¿szy ni¿ chorych leczonych radioterapi¹ i/lub chemioterapi¹ [6, 7, 11, 12].
PACJENCI I METODA
Celem pracy by³a retrospektyw- na analiza losów chorych na raka piersi z przerzutami do mózgu, le- czonych w Klinice Onkologii w Po- znaniu w latach 1990–2002. Bada- nie objê³o grupê 29 chorych. Cha- rakterystyka pacjentek zosta³a przedstawiona w tab. 1. U wszyst- kich pacjentek rak piersi by³ po- twierdzony badaniem histopatolo- gicznym. Rozpoznanie przerzutów do mózgu opiera³o siê na badaniu z zastosowaniem tomografii kompu- terowej (24 pacjentki) lub badaniu z u¿yciem rezonansu magnetycz- nego (5 pacjentek). Czas wolny od przerzutów do mózgu zosta³ zdefi- niowany jako czas od pierwszego rozpoznania choroby do momentu rozpoznania przerzutów do mózgu.
Ca³kowity czas prze¿ycia to okres od pierwszej diagnozy do œmierci, a czas prze¿ycia z przerzutami do mózgu to okres od momentu roz- poznania przerzutów do mózgu do œmierci pacjentki.
U 22 pacjentek pierwotne lecze- nie by³o leczeniem radykalnym.
U pozosta³ych zaawansowanie choroby uniemo¿liwia³o leczenie radykalne. W ca³ej grupie chorych œredni czas wolny od przerzutów do mózgu wyniós³ 30 mies.
W grupie pacjentek leczonych ra- dykalnie – 35 mies.
LECZENIE
U 3 pacjentek zastosowano je- dynie leczenie objawowe; 1 z nich nie wyrazi³a zgody na inne lecze- nie, u 2 pozosta³ych nie podjêto terapii przyczynowej ze wzglêdu na z³y stan ogólny w chwili rozpo- znania PDM. 5 pacjentek by³o le-
392
Wspó³czesna Onkologiaczonych operacyjnie – wykonano u nich ca³kowit¹ resekcjê guza w obrêbie OUN. 4 z nich mia³y pojedyncz¹ zmianê przerzutow¹, 1 usuniêto 2 zmiany. 4 by³y na- stêpnie napromieniane na OUN, a 2 by³y równie¿ leczone cytosta- tykami.
U 19 pacjentek zastosowano radioterapiê mózgowia, z czego u 4 po leczeniu operacyjnym, a u 6 jako jedyn¹ metodê lecze- nia. U wszystkich zastosowano dawkê 30 Gy (10 frakcji po 1,5 Gy w ci¹gu 2 tyg.). U pozosta³ych 9 pacjentek zastosowano leczenie skojarzone: chemioterapiê i radio- terapiê. 6 chorych leczono wy-
³¹cznie cytostatykami. Stosowano schemat AC (doksorubicyna, cy- klofosfamid), CMF (cyklofosfamid, metotreksad, 5-fluorouracil) i wino- relbinê. ¯adna chora nie by³a le- czona trastuzumabem.
WYNIKI
Œredni ca³kowity czas prze¿ycia w ca³ej grupie pacjentek wyniós³ 31 mies., w tym œredni czas prze-
¿ycia z przerzutami do mózgu 6,2 mies. W zale¿noœci od zastosowa- nego leczenia najd³u¿szy czas prze¿ycia z przerzutami do mózgu mia³y pacjentki leczone operacyj- nie – 12 mies. (maksymalnie 20 mies., ¿adna chora nie pozostaje pod obserwacj¹) – a najkrótszy – pacjentki leczone tylko radiotera- pi¹ – 1,2 mies.
W zale¿noœci od zaawansowa- nia choroby poza oœrodkowym uk³adem nerwowym, œredni okres prze¿ycia z PDM u chorych z obecnymi przerzutami poza OUN wyniós³ 4,9 mies., a w gru- pie bez przerzutów odleg³ych 8,8 mies. Chore bez przerzutów odle- g³ych, u których nie zastosowano leczenia operacyjnego, ¿y³y z przerzutami do mózgu œrednio 4 mies.
5 pacjentek leczonych by³o operacyjnie, wszystkie by³y wolne od przerzutów do narz¹dów we-
Tab. 1. Charakterystyka grupy Table.1. Patient characteristics
L
Liicczzbbaa ppaaccjjeenntteekk 2299 110000 pprroocc..
wiek (w chwili rozpoznania œrednia/minimum 50 (35–65) przerzutów do mózgu) – maksimum
<40 3 10
40–49 13 45
50–59 9 31
>60 4 14
stopieñ zaawansowania I i II 14 48
klinicznego III 11 38
IV 4 14
leczenie pierwotne radykalne 22 76
paliatywne 7 24
przerzuty odleg³e obecne 20 69
poza OUN nieobecne 9 31
przerzuty do mózgu pojedyncze 12 41
mnogie 17 59
Tab. 2. Leczenie Table 2. Treatment
L
Liicczzbbaa WW ttyymm ppaaccjjeenntteekk p
paaccjjeenntteekk lleecczzoonnyycchh::
operacyjne 5 wy³¹cznie operacyjnie – 1
+ radioterapia – 2
+ radio- i chemioterapia – 2
radioterapia 19 wy³¹cznie radioterapia – 6
chemioterapia 17 wy³¹cznie chemioterapia – 6
leczenie objawowe 3
Tab. 3. Wyniki leczenia Table 3. Results of treatment
P
Paaccjjeennttkkii ŒŒrreeddnnii cczzaass pprrzzee¿¿yycciiaa zz pprrzzeerrzzuuttaammii d
doo mmóózzgguu leczenie operacyjne ± chemioterapia
i radioterapia 12 mies.
tylko radioterapia 1,2 mies.
radioterapia i chemioterapia 7,7 mies.
chemioterapia 4,7 mies.
nieleczone <1 mies.
Tab. 4. Wyniki Table 4. Results
P
Paaccjjeennttkkii ŒŒrreeddnnii cczzaass pprrzzee¿¿yycciiaa zz pprrzzeerrzzuuttaammii ddoo mmóózzgguu przerzuty odleg³e poza OUN 4,9 mies.
bez przerzutów odleg³ych poza OUN, 8,8 mies.
z czego:
leczone operacyjnie 12 mies.
nieleczone operacyjnie 4 mies.
wnêtrznych. U 3 przerzuty w ob- rêbie OUN by³y pierwsz¹ i jedyn¹ lokalizacj¹ nawrotu choroby. Œred- ni wiek pacjentek leczonych ope- racyjnie wyniós³ 48 lat.
DYSKUSJA
W naszej analizie, zgodnie z oczekiwaniami, najd³u¿szy okres prze¿ycia uzyskano u pacjentek leczonych operacyjnie – wyniós³ on œrednio 12 mies. G³ównym kry- terium kwalifikacji do leczenia ope- racyjnego by³a, oprócz zgody cho- rej, iloœæ PDM i obecnoœæ innych zmian przerzutowych poza OUN.
U 1 chorej leczonej operacyjnie po zabiegu wyst¹pi³ niedow³ad po-
³owiczy. U pozosta³ych chorych le- czenie znios³o objawy PDM i zna- cz¹co poprawi³o jakoœæ ¿ycia.
Najgorsze wyniki osi¹gniêto w grupie pacjentek leczonych je- dynie napromienianiem. Spowodo- wane jest to prawdopodobnie tym,
¿e do napromieniania ca³ego mó- zgowia by³y kwalifikowane niemal wszystkie pacjentki, równie¿ te o z³ych czynnikach rokowniczych, z nasilonymi objawami ze strony OUN i rozsian¹ poza mózgiem chorob¹. Zastosowanie chemiote- rapii poprawi³o wyniki leczenia, zw³aszcza w po³¹czeniu z radiote- rapi¹.
Do lat 90. rola leczenia chirur- gicznego z nastêpow¹ radiotera- pi¹ w stosunku do samej radiote- rapii budzi³a wiele kontrowersji.
Patchell i wsp. pierwsi przeprowa- dzili prospektywne, randomizowa- ne badanie, którego celem by³o okreœlenie znaczenia chirurgii w leczeniu pojedynczych przerzu- tów raka piersi do OUN. U pa- cjentów leczonych chirurgicznie i nastêpnie napromienianych rza- dziej wystêpowa³y miejscowe na- wroty (20 vs 52 proc.), stwierdza- no natomiast d³u¿szy czas prze¿y- cia (40 tyg. vs 15 tyg.) w stosunku do chorych leczonych tylko radioterapi¹ [13]. W innym podobnym badaniu równie¿ stwier- dzono korzyœci z zastosowania le-
czenia chirurgicznego. Zwrócono uwagê na fakt, ¿e korzyœci doty- czy³y tylko pacjentek bez przerzu- tów do narz¹dów wewnêtrznych lub z utrzymuj¹c¹ siê stabilizacj¹ choroby [14]. W przeprowadzonym w Kanadzie badaniu czas ¿ycia pacjentek leczonych chirurgicznie i nastêpnie napromienianych by³ porównywalny z czasem ¿ycia pa- cjentek, u których zastosowano tyl- ko radioterapiê [15].
Choæ obecnie uwa¿a siê, ¿e najd³u¿ej ¿yj¹ pacjentki leczone operacyjnie z nastêpczym napro- mienieniem mózgowia, tylko nie- wielkiemu procentowi chorych pro- ponuje siê takie leczenie [6, 7].
W badanej grupie u 12 pacjentek stwierdzono w badaniu tomografii komputerowej pojedyncz¹ zmianê przerzutow¹ w OUN. Tylko u 4 z nich wykonano zabieg ope- racyjny. Z pozosta³ych 8 a¿ 4 nie mia³y przerzutów do narz¹dów mi¹¿szowych, a jedynie do tkanki podskórnej lub obwodowych wê- z³ów ch³onnych. By³a to grupa, w której warto rozwa¿aæ leczenie operacyjne PDM.
Nie jest równie¿ ustalony sposób leczenia bezobjawowych przerzu- tów do mózgu. Problem ten poja- wi³ siê przy okazji badañ klinicz- nych, dotycz¹cych leków hamuj¹- cych angiogenezê. Angiogeneza jest niezbêdna do wzrostu nowo- tworu i przerzutowania. Leki hamu- j¹ce angiogenezê s¹ ma³o toksycz- ne, opisywano jednak przypadki krwawienia z nierozpoznanych wczeœniej przerzutów do OUN.
Dlatego te¿ w badaniach klinicz- nych inhibitorów angiogenezy wy- konywano kontrolne badania mó- zgu i stwierdzano bezobjawowe przerzuty u ok. 15 proc. pacjentek z uogólnionym rakiem piersi [16].
Dziêki zastosowaniu nowych metod leczenia, takich jak immu- noterapia (trastuzumab), poprawia- j¹ siê wyniki leczenia rozsianego raka piersi. Wi¹¿e siê to jednak z tym, ¿e u coraz wiêkszej liczby pacjentek bêd¹ rozpoznawane przerzuty do OUN [17].
WNIOSKI
U pacjentek z przerzutami raka piersi do mózgu leczenie opera- cyjne z nastêpow¹ radioterapi¹ poprawia jakoœæ ¿ycia i wyd³u¿a prze¿ycie, szczególnie wtedy, gdy przerzuty s¹ pojedyncze i nie ma zmian w narz¹dach mi¹¿szowych.
PIŒMIENNICTWO
1. Antonadou D, Paraskevaidis M, Sarris G, Coliarakis N. Phase II randomized trial of temozolomide and concurrent radiotherapy in patients with brain me- tastases. J Clin Oncol 2002; 20 (17):
3644-50.
2. Crown J, Dieras V, Kaufmann M, et al. Chemotherapy for metastatic breast cancer – report of a European expert panel. Lancet Oncol 2002; 3: 719-26.
3. Soffietti R, Ruda R, Mutani R.
Management of brain metastases. J Neurol 2002; 249: 1357-69.
4. Grudzieñ-Kowalska M, Ga³ecki J, Hi- cer-Grzenkowicz J. Przerzuty do mó- zgu u chorych na raka piersi – postê- powanie i rokowanie na podstawie przegl¹du piœmiennictwa. Nowotwory 2001; 51,2: 157-62.
5. Lentzsch S, Reichardt F, Weber F, et al. Brain metastases in breast can- cer: prognostic factors and manage- ment. Eur J Can 1999; 35 (4): 580-5.
6. Wen P, Shafman T. Brain metastases.
In: Harris JR (red.). Diseases of the breast. Wyd. 2. Lippincott Williams &
Wilkins, Philadelphia 2000; 841-51.
7. Kelly PJ. Brain metastases. In: Roses DF (red.). Breast Cancer. Churchill Li- vingstone 1999; 545-54.
8. Heinrich B, Brudler O, Siekiera W, et al. Development of brain metastasis in metastatic breast cancer (MBC) respon- ding to treatment with trastuzumab.
Proc Am Soc Oncol 2003; 22: 147.
9. Lutterbach J, Bartelt S, Ostertag C.
Long-term survival in patients with brain metastases. J Cancer Res Clin Oncol 2002; 128: 417-25.
10. Siena S, Landonio G, Baietta E, et al. Multicenter phase II study of temo- zolomide therapy for brain metastasis in patients with malignant melanoma, breast cancer, and non-small cell lung cancer. Proc Am Soc Oncol 2003;
22: 407.
11. Pieper DR, Hess KR, Sawaya RE.
Role of surgery in the treatment of brain metastases in patients with
394
Wspó³czesna Onkologiabreast cancer. Ann Surg Oncol 1997;
4 (6): 481-90.
12. DeAngelis LM, Loeffler JS, Mamelak AN. Primary and metastatic brain tu- mors. In: Pazdur R (red.). Cancer ma nagement: a multidisciplinary approach.
PRR, Melville, NY 2000; 503-26.
13. Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW, et al. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain. N Engl J Med 1990; 322: 494- 500.
14. Vecht CJ, Haaxma-Reiche EM, Noor- dijk GW, et al;. Treatment of single brain metastasis: radiotherapy alone or combined with neurosurgery? Ann Neurol 1993; 83: 583-90.
15. Mintz AP, Kestle J, Rathbone MP, et al. A randomized trial to assess the effi- cacy of surgery in addition to radiothe- rapy in patients with a single brain me- tastasis. Cancer 1996; 78: 1470-7.
16. Miller KD, Weathers T, Haney LG.
Occult central nervous system involve- ment in patients with metastatic breast cancer: prevalence, predictive factors and impact on overall survival. Ann Oncol 2003; 14: 10072-7.
17. Bendell JC, Domchek SM, Burstein HJ, et al. Central nervous system me- tastases in women who receive trastu- zumab-based therapy for metastatic breast carcinoma. Cancer 2003; 97:
2972-7.
ADRES DO KORESPONDENCJI dr med. MMaarriiaa LLiittwwiinniiuukk
Klinika Onkologii Akademia Medyczna ul. £¹kowa 1/2 61-848 Poznañ
tel./faks + 48 61 854 90 72
A
Annnnaa ££oojjkkoo e-mail: lojko@mp.pl
