Praca poglądowa/Review
Jak postępujemy u chorego z zespołem hipereozyno filowym?
How we manage the patient with hypereosinophilic syndrome?
Grzegorz Helbig *, S ławomira Kyrcz-Krzemie ń
WydziałLekarskiwKatowicach,ŚląskiUniwersytetMedyczny,KatedraiKlinikaHematologiiiTransplantacjiSzpiku, Katowice,Polska
informacje o artykule
Historiaartykułu:
Otrzymano:03.02.2015 Zaakceptowano:17.02.2015 Dostępneonline:28.02.2015
Słowakluczowe:
hipereozynofilia
zespółhipereozynofilowy
klasyfikacja
leczenie
imatynib
kortykosteroidy
Keywords:
Hypereosinophilia
Hypereosinophilicsyndromes
Classification
Treatment
Imatinib
Corticosteroids
abstract
Hypereosinophilicsyndrome (HES)isagroupofraredisorderscharacterizedbymarked andpersistentbloodhypereosinophiliaanddocumentedasaneosinophilia-attributable organimpairment.Discoveryofsomenovelgeneticabnormalitieslettothecategoriza- tion ofHESpatients into a common groupof myeloid and lymphoid neoplasmswith eosinophiliaandrecurrentgenerearrangements:platelet-derivedgrowthfactorreceptor aandb(PDGFRA/B)andfibroblast growthfactorreceptor 1(FGFR1).This classification, however,differsfromthatoneproposedbyWorkingGroupforEosinophilicDisordersin 2012.Namely,HESpatients weredividedinto3 variants:idiopathic, myeloproliferative (includingcaseswithwell-knowngenerearrangements)andreactive(includinglympho- cyticHES). Despitetheprogressindiagnostic approach,especiallyinmoleculartesting, a vastmajorityofHEScasesremain idiopathic.Except thePDGFRA/B-positivepatients wheretyrosinekinaseinhibitor–imatinibmesylate–remainsatreatmentofchoice,the therapy for otherHESvariantsis somehowsimilarand includessteroids,hydroxyurea andinterferon.ThePDGFRA/B-positivepopulationhasanexcellentprognosiswithcom- plete hematologic andmolecular remissions achieved as 100%and >95% in imatinib- treatedpatients,respectively.Theestimatedprobabilityofsurvivalat20yearsforstrictly definedidiopathicHESisfoundtobearound70%.Theworstprognosiswasdemonstra- tedforcaseswithchroniceosinophilicleukemia–nototherwisespecifiedandthosewith FGFR1rearrangements.This reviewpresentsthe currentstate ofknowledge ondefini- tions,classificationsandtreatmentofHESinthemolecularera.
©2015PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiii Transfuzjologii.PublishedbyElsevierSp.zo.o.Allrightsreserved.
*Adres do korespondencji: Wydział Lekarski w Katowicach, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katedra i Klinika Hematologii iTransplantacjiSzpiku,ul.Dąbrowskiego25,40-032Katowice,Polska.Tel.:+48322591281;fax:+48322554985.
Adresemail:ghelbig@o2.pl(G.Helbig).
ContentslistsavailableatScienceDirect
Acta Haematologica Polonica
journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem
http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2015.02.006
0001-5814/©2015PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiiiTransfuzjologii.PublishedbyElsevierSp.
zo.o.Allrightsreserved.
Definicja i klasyfikacja
Hipereozynofilia (HE) oznacza liczbę komórek kwasochłon- nych we krwi obwodowej >1,5109/L obserwowaną co najmniej2-krotnie w odstępiemiesięcznymi/lub tkankowy naciek komórkami kwasochłonnymi. W sytuacji klinicznej wymagającej natychmiastowego wdrożenia leczenia po- wtórnewykazanie eozynofiliinie jestkonieczne. Wyróżnia się HE pierwotną (klonalną) i wtórną (reaktywną). Termin ,,hipereozynofiliao nieokreślonymznaczeniu(HEUS)’’ doty- czyprzypadkówprzebiegającychz długotrwałą HEbezcech uszkodzenianarządowego.Rozpoznaniezespołu hipereozy- nofilowego (HES)wymaga spełnienia następujących kryte- riów: 1) wykazanie HE we krwi obwodowej, 2) stwierdze- nia uszkodzenia narządu lub tkanki będącego wynikiem naciekukwasochłonnegoi/lubobecnościdepozytówbiałek kwasochłonnych i 3) wykluczenia innych niezwiązanych z HE przyczyn uszkodzenia narządów. Według aktualnej definicji,każdaHEpowodującakwasochłonneuszkodzenie tkanki i/lub narządu powinna być określona terminem HES. W praktyce stosuje się podział HES zaproponowany przez Grupę Roboczą ds. chorób związanychz eozynofilią (Tab. I). Uwzględnia ona dwa zasadnicze warianty HES:
mieloproliferacyjny (M-HES) i limfoproliferacyjny (L-HES), których różnicowanie opiera się na określonych parame- trach serologicznychi klinicznych (Tab. II). Należy jednak podkreślić, że niektórzy eksperci włączają wariant limfo- proliferacyjnydoreaktywnegoHES.JeśliprzyczynaHE nie została znaleziona pomimo wykonania szerokiego panelu badań, a występuje uszkodzenie kwasochłonne narządu, należy rozpoznać idiopatyczny HES (IHES) [1, 2]. Nieco odmiennie przedstawia się klasyfikacja chorób przebiega- jących zeozynofilią według WHOz 2008 roku(Tab. III) [3, 4]. Uwzględnia ona osiągnięcia molekularne ostatnich kilkunastu lat.Nowotworymieloidalneilimfoidalnezwią- zane z eozynofilią i znanym zaburzeniem genetycznym zostałyzebrane wjednąkategorięchorób. Doklasycznych nowotworów mieloproliferacyjnych włączono natomiast przewlekłą białaczkę eozynofilową – inaczej nieokreśloną (CEL-NOS), której z koleinie uwzględniono w Klasyfikacji
Roboczej. Niezależnie jednak od zastosowanej klasyfikacji IHES pozostajerozpoznaniemzwykluczenia.
Objawy kliniczne
Objawy kliniczne HES różnią się uposzczególnych pacjen- tów w zależności od narządu objętego naciekiem kwaso- chłonnym.Stopieńnaciekunarządowegojestróżnyiczęsto nie koreluje z eozynofiliąwe krwi obwodowejiczasem jej trwania. Zawystąpienienaciekueozynofilowegowzakresie danej tkanki odpowiedzialne są cytokiny, zwłaszcza IL-4, IL-5 i IL-13, cząsteczki adhezyjne i chemokiny (eotaksyny).
Spośród cytokin najważniejszą rolę odgrywa IL-5, jednak badania ostatnich lat wskazują także na rolę eotaksyn, Wykazano, że eotaksyny działają synergistycznie z IL-5 windukcjitkankowejeozynofilii.Uszkodzenienarządubądź tkankiwynikazuwolnienialicznychsubstancjitoksycznych z eozynofili. Najważniejsze z nich to: główne białko zasa- dowe (MBP),eozynofilowe białkokationowe (ECP), peroksy- daza eozynofilowa (EPO), neurotoksynaeozynofilowa (EDN).
Ponadto uwalniane są liczne wolne rodniki oraz elastaza ikolagenaza.Komórkikwasochłonneprodukujątakżeleuko- trieny i prostaglandyny oraz szereg cytokin i chemokin.
Wszystkie substancje uwalniane przez komórki kwaso- chłonne wykazują działanie prozapalne poprzez wpływ na cząsteczki adhezyjne, aktywację i regulację przepuszczal- ności błon komórkowych, sekrecję śluzu i napięcie ścian mięśni gładkich. Eozynofile mogą inicjować odpowiedź immunologiczną,działającjakokomórkiprezentujące anty- gen[5].
Objawyklinicznewprzebieguchoróbzwiązanychzeozy- nofiliąsąodzwierciedleniemichheterogennejpatofizjologii.
U około 10% pacjentów eozynofilia stanowi przypadkowe znalezisko podczas wykonywania morfologii krwi. Do naj- częstszychskarg zgłaszanychprzezchorychnależąosłabie- nie,zmęczenie,kaszel,duszność,gorączka,wysypkaskórna ibólemięśniowe.Wwiększościprzypadkówliczbaleukocy- tów jest zwiększona i wynosi około 15–20109/L z od- setkiem komórek kwasochłonnych na poziomie 30–50%, jednakw pojedynczych sytuacjachbezwzględnaeozynofilia
TabelaI–KlasyfikacjaGrupyRoboczejds.choróbprzebiegającychzeozynofilią[1]
TableI–WorkingGroupClassificationofdiseaseswitheosinophilia[1]
WariantHES Definicja/patogeneza
Idiopatyczny(IHES) Przyczynanieznana,wykluczenieprzyczynreaktywnychiklonalnych eozynofilii
Pierwotny(nowotworowy lubmieloproliferacyjny;
M-HES)
Podłożeklonalneeozynofilii,wykazaniezwiększonegoodsetkakomórek blastycznych(<20%wszpiku)i/lubklonalnejaberracjicytogenetycznej i/lubmolekularnejnp.rearanżacjigenówPDGFRA,PDGFRB,FGFR1 Wtórny(reaktywny) Podłożenieklonalneeozynofilii,najczęściejzwiązaneznadprodukcją
cytokineozynopoetycznych(zwłaszczaIL-5) Limfocytowy(subwariant
reaktywnegoHES;L-HES)
Eozynofiliajestwynikiemnadprodukcjicytokineozynopoetycznych przezpopulacjęklonalnychlimfocytówT
Skróty:PDGFRA=receptorapłytkopochodnegoczynnikawzrostu;PDGFRB=receptorbpłytk opochodnegoczynnikawzrostu;FGFR1=receptorczynnikawzrostufibroblastów;IL=interleukina
może sięgać nawet 40–50109/L. Niedokrwistość obserwo- wana jestu ponad50% chorych, amałopłytkowość u31%.
Nadpłytkowość występuje rzadziej (15%). Narządy, które najczęściejobjętesąnaciekiemkwasochłonnymniezależnie od wariantu HES, to: skóra (69%), płuca (44%), przewód pokarmowy (38%), układ nerwowy (21%), serce (20%) iśledziona(10%).
W wariancie M-HES, u większości pacjentów obserwuje siępowiększenieśledziony(60%),uczęścidodatkowohepa- tomegalię (30%). Zmiany narządowe najczęściej obejmują serce (50%), układ oddechowy (20%) i pokarmowy (15%).
Wprzypadku chorych z eozynofiliąi rearanżacjąreceptora dla czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR1) choroba może objawiać się jako chłoniak (dominuje limfadenopatia), nowotwórmieloproliferacyjny(splenomegalia)lubostrabia- łaczkaszpikowaczymięsaksarkoidalny.Niecoodrębnyjest obrazklinicznyL-HES,wprzebieguktóregodominujązmia- ny skórne (94%), zdecydowanie rzadziej obserwuje się obrzęk naczynioruchowy (31%), objaw Raynauda (12%), uszkodzenieserca(12%)ipłuc(9%)[1,6].
Diagnostyka
U każdego pacjenta spełniającego kryteria HE obwodowej wpierwszejkolejnościnależywykluczyćprzyczynyreaktywne itakiepostępowaniewymagaczęstowspółpracyz lekarzami innych specjalności. Istotne jest także dokładne zebranie wywiadu, szczególniewodniesieniudowyjazdówzagranicz- nych, zwłaszcza do krajów tropikalnych i rozwijających się.
W wyjaśnieniu przyczyny HE znaczenie ma także wywiad rodzinny dotyczący chorób autoimmunologicznych, chorób o podłożu genetycznym przebiegających z zaburzeniami od- porności.Należypamiętać,żewpraktycecodziennejprzyczy- ną HE mogą być zakażenia bakteryjne, infekcje wirusowe (HBV, HCV, CMV, EBV, HIV), a zwłaszcza pasożyty, stąd koniecznośćpowtarzaniabadańkałuitestówserologicznych.
Nienależyzapominaćozakażeniachgrzybiczych,któremogą przebiegaćzHE,np.alergicznaaspergilozaoskrzelowo-płucna (ABPA). Ocena markerów nowotworowych oraz wykonanie badańobrazowychmożepomóc wrozpoznaniunowotworo- wej przyczyny HE. Duże znaczenie ma wywiad w kierunku pobieranych leków. Po wykluczeniu przyczyn reaktywnych dalszepostępowanielekarskiepowinnosięzawęzićdodokład- nejocenyhematologicznej.Wpierwszejkolejnościkonieczna jest wnikliwa analiza rozmazu krwi obwodowej pod kątem obecności dysplazji, monocytozy czy komórek blastycznych.
Ocenatapowinnasięodbywaćłączniezwykonaniemtakich testówzkrwi,jakstężeniewitaminyB12itryptazy.Kluczowe jest badaniecytologiczneihistologiczneszpikuwpołączeniu z cytogenetyką,biologiąmolekularnąiimmunofenotypizacją.
Pozwoli tona wykluczenie schorzeń mielo- i limfoidalnych, w których to eozynofile stanowią część klonu nowotworo- wego, np. ostrej białaczki szpikowej M2/M4 wg FAB czy przewlekłejbiałaczki szpikowej.Dalsza diagnostyka wymaga wykonaniabadaniamolekularnegozkrwiobwodowejmetodą RT-PCR w kierunku wykrycia onkogenu FIP1L1-PDGFRA (F/P) lubzastosowaniaFISH(delecjaCHIC2).Użytecznymsurogatem badania F/P, gdyjestono niedostępne, pozostajeoznaczenie stężeniatryptazyw surowicy.NiewykrycieF/P kierujedalsze postępowanienabadaniamolekularnewykrywającerearanża- cje genów PDGFRB i FGFR1. Należy jednak pamiętać, że obserwowanesąoneniezmiernierzadko(<1%),więcpowinny byćwykonane tylkowówczas,gdyistniejąmocneprzesłanki klinicznelubcytogenetyczneprzemawiającezaichwystąpie- niem. Negatywne badaniaw kierunku wyżej wymienionych rearanżacjipowinnynakierowaćdziałanielekarskienawyklu- czenie przewlekłej białaczkieozynofilowej – inaczej nieokre- ślonej (ocena kariotypui odsetka blastów wekrwiiszpiku).
Rzadką przyczyną HEjest nieprawidłowa populacja limfocy- tów T we krwi obwodowej wykrywana przy zastosowaniu cytometrii przepływowej(najczęściej CD3-CD4+). Towarzyszy jej klonalna rearanżacja receptora T w badaniu PCR oraz nadmiernaprodukcjacytokineozynopoetycznychinvitro(IL5, IL-4, IL-13). U większości chorych z L-HES obserwuje się zwiększone stężenie IgEw surowicyorazchemokinyregulo- wanej aktywnością i grasicą (TARC). Ocena stężenia cytokin eozynopoetycznychniejestrutynowozalecana.Powyklucze- niu wyżej opisanych nieprawidłowości przy braku cech uszkodzenia narządów rozpoznaje sie hipereozynofilię TabelaII–Różnicekliniczneiserologicznepomiędzy
wariantamimieloproliferacyjnymilimfoproliferacyjnym zespołówhipereozynofilowych[2]
TableII–Clinicalandserologicaldifferencesbetween myeloproliferativeandlymphoproliferativevariantsofhy- pereosinophilicsyndromes[2]
MieloproliferacyjnyHES LimfoproliferacyjnyHES Występujegłównie
umężczyzn
Ukobietimężczyznztakąsamą częstością
Częstozajęcieserca Zmianyskórne Niedokrwistośći/lub
małopłytkowość
ZwiększonestężenieIgE wsurowicy
Zwiększonestężenie B12wsurowicy
NieprawidłowapopulacjaT
Zwiększonestężenie tryptazywsurowicy
RearanżacjaTCR
Nieprawidłowości cytogenetyczne
Nieprawidłowościcytogenetyczne (6q)
Hepatosplenomegalia Poliklonalna
hipergammaglobulinemia Cechydysplazjikomórek ZwiększonestężenieTARC Młodszepostaci
granulocytówwe krwiobwodowej
Dodatniwywiadwkierunkuatopii
Prawidłowestężenie IL-5wsurowicy
ZwiększonestężenieIL-5invitro
FIP1L1-PDGFRAobecny ZwiązekzprzebytąinfekcjąEBV?
Włóknienieszpiku Dobraodpowiedźna kortykosteroidy Wrzecionowate
mastocytywszpiku Wysokaskuteczność imatynibu
Skróty: TCR = receptor limfocytu T, IL = interleukina, TARC= chemokina regulowana aktywnością i grasicą; EBV = wirus EpsteinaiBarr
onieokreślonymznaczeniu(HEUS)lub,gdyobecnesązmiany narządowe–idiopatycznyHES[7–9].
Leczenie
Hipereozynofiliaonieokreślonymznaczeniu
Brakjestjednoznacznychdanych,czyikiedynależywdrożyć leczenieuchorych zHEUS.Dotychczasniezidentyfikowano czynników pozwalających przewidzieć ,,agresywność’’ cho- roby. U części pacjentów długotrwale utrzymującasię zna- cząca HE nie prowadzi do zaburzenia funkcji ważnych życiowo organów, na przeciwnym biegunie są natomiast chorzyzumiarkowaną, krótkotrwałąHEiszybkopostępują- cym nieodwracalnym uszkodzeniem narządów. Dotychczas nie określono minimalnej liczby eozynofilii obwodowej, powyżej której należy rozważyć leczenie. Lekarze z Mayo Clinic zalecają rozpoczęcie kortykosteroidoterapii (KS), gdy HE we krwi obwodowej wynosi >30109/L [9], podczas kiedystarszeopracowaniawskazująnawartościzdecydowa- niemniejszetj.>2,0109/L[10].Wośrodkuautorówrozpo- częcie terapii KS rozważane jest indywidualnie. Pod uwagę bierzesięwiek chorego,chorobywspółistniejące,wydolność poszczególnychnarządóworazszybkośćnarastaniaeozynofi- lii. W większości przypadków podaje się prednizon (PDN) wdawcewstępnej0,5mg/kg,gdyHEjest>10109/L.Ustala się następnie dawkę minimalną, która zapewnia skuteczną
kontrolęeozynofilii,przy czymniekoniecznejestdążeniedo uzyskanianormalizacjiwartościkomórekkwasochłonnych.
IdiopatycznyHES
Leczeniem I linii pozostają KS, a dawka początkowa PDN wynosi 0,5–1mg/kg masy ciała. W przypadku obecności zmian narządowych,które nie zagrażająpoważnymi powi- kłaniami, można rozpocząć leczenie KS od mniejszych dawek.Uwiększościchorychredukcjęeozynofiliiobserwuje sięnawetwciągunastępnychkilkugodzinlub conajwyżej dni. Duże badanie retrospektywne wskazuje, że szansa uzyskania odpowiedzi wynosi ponad 80% po miesiącu stosowanialeku.Zakresmaksymalnychstosowanychdawek jest bardzo szeroki i wynosi od 5mg do 625mg dziennie (mediana 40mg). W podtrzymywaniu KS podaje się w średniejdawce dobowej 10mg(zakres1–40mgdziennie) [6]. W naszym ośrodku wskaźnik odpowiedzi (całkowita i częściowa odpowiedź) po zastosowaniu średniej dawki początkowej PDN30mgdziennie wynosił79%.Dawkapod- trzymująca wahała się od 5mg 2 w tygodniu do 60mg dziennie [11].Najczęściejnie jestmożliwecałkowiteodsta- wienieKS,jeśli takasytuacjamamiejsce,należyzweryfiko- wać rozpoznanie.Biorąc pod uwagę działania niepożądane długotrwałego stosowania KS, należy dążyć do ustalenia minimalnej skutecznejdawki lekulub,jeśli jesttoniemoż- liwe,dorozważeniapozostajedołączenieleku oszczędzają- cegoKS,np.hydroksymocznika(HU).DawkapoczątkowaHU TabelaIII–KlasyfikacjaWHOchoróbprzebiegającychzeozynofilią[3,4]
TableIII–WHOWorkingGroupClassificationofdiseasescausingeosinophilia[3,4]
Jednostkachorobowa Definicja/patogeneza
Przewlekłabiałaczkaeozynofilowainaczej nieokreślona(CEL-NOS)
1)HEwekrwiobwodowej
2)nieobecnychromosomFiladelfialubBCR-ABL 3)wykluczenieinnychFiladelfia-ujemnychnowotworów
mieloproliferacyjnych
4)brakrearanżacjiPDGFRA,PDGFRB,FGFR1
5)odsetekkomórekblastycznychwekrwilubszpiku<20%iwykluczenie inwersji16(p13q22)lubtranslokacji(16;16)(p13;q22)
6)obecnośćklonalnegozaburzeniacytogenetycznegolubmolekularnego lubodsetekblastówwekrwi>2%a<19%i/lubwszpiku>5%a<19%
Nowotworymieloidalnezwiązanezeozynofilią irearanżacjąPDGFRA
1)Nowotwórmieloproliferacyjnyzeozynofiliąi 2)ObecnośćrearanżacjiFIP1L1-PDGFRAlubinnych
rearanżacjiPDGFRA Nowotworymieloidalnezwiązanezeozynofilią
irearanżacjąPDGFRB
1)Nowotwórmieloproliferacyjnyzeozynofiliąi
2)Obecnośćt(5;12)(q31q33;p12)lubobecnośćonkogenuETV6-PDGFRBlub innychrearanżacjiPDGFRB
Nowotworymieloidalnelublimfoidalnezwiązane zeozynofiliąirearanżacjąFGFR1
1)Nowotwórmieloproliferacyjnyzeozynofiliąlub
2)OstrabiałaczkaszpikowalubchłoniakzprekursorowychlimfocytówT lubBzeozynofiliąi
3)Obecnośćt(8;13)(p11;q12)lubinnychzrearanżacjąFGFR1 Idiopatycznyzespółhipereozynofilowy Wykluczenie:
1)ReaktywnejHE
2)Subwariantulimfocytowego 3)CEL-NOS
4)Eozynofiliiwprzebieguostrychbiałaczekizespołów mieloproliferacyjnychimielodysplastycznych 5)EozynofiliizrearanżacjamiPDGFRA,PDGFRBiFGFR1
Skróty:PDGFRA=receptorapłytkopochodnegoczynnikawzrostu;PDGFRB=receptorbpłytkopochodnegoczynnikawzrostu;FGFR1=receptor czynnikawzrostufibroblastów;HE=hipereozynofilia;CEL-NOS=przewlekłabiałaczkaeozynofilowainaczejnieokreślona
waha się od 500mg do 2000mg dziennie, a wskaźnik odpowiedziwynosiokoło70%,zarównowprzypadkumono- terapii,jakileczeniaskojarzonegozKS[12].Spośródinnych leków charakteryzujących się dużą skutecznością w IHES należy wymienić interferon a (IFN), który stosowany jest zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z KS. Począt- kowadawka lekudobieranajestindywidualnie, zwyklejest to 1mln jednostek podskórnie 3 w tygodniu z eskalacją dawek do 3 mln jednostek 3 w tygodniu [13]. Działania niepożądane IFN występują zwykle na początku leczenia, późniejsąakceptowalneprzezpacjenta.Wośrodkuautorów IFN stosowanyjestw przypadku opornościnaKS i/lub HU lubjakolekoszczędzającywdawce2–3mlnjednostek2–3 w tygodniu. Niewielkie doświadczenie związane jest z stosowaniem PEG-IFNa u chorych z HES [14]. Należy jednak podkreślić, że IFN obok KS pozostaje lekiem z wyboru u pacjentek ciężarnych z HES. U części chorych skutecznemoże byćpodanie imatynibu (IM) w dawce 100–
400mgdziennie.Doświadczeniaautorówwskazująnamoż- liwość uzyskania długotrwałej odpowiedzi u 50% chorych.
Wcodziennej praktyce zaleca siępróbne podanieIM przez okres około 14 dni i w przypadku braku odpowiedzi na leczenie– odstawienieleku. IM możebyć także stosowany jako lek oszczędzający KS [15]. Cytostatyki o mniejszej skutecznościwterapiiopornychHEStowinkrystyna,cyklo- fosfamidczy kladrybina, jednakdoświadczeniaautorów ze stosowaniemtychlekówjestniewielkie[16]. Dużenadzieje związane są z podaniem przeciwciał monoklonalnych w terapiiHES. Wprospektywnym, randomizowanym bada- niuzudziałem85chorychleczonychKSpodawanomepoli- zumabw dawce750mg(przeciwciałoanty-IL-5)lubplacebo co4tygodnieprzez36tygodni.Pierwotnympunktemkońco- wym badania redukcja dawki dobowej PDN <10mg przez 8 tygodni, którą osiągnęło 84% chorych w ramieniu z mepolizumabem w porównaniu z 43% w grupie placebo [17]. U chorych z opornym HES z powodzeniem stosowano alemtuzumab(przeciwciałoanty-CD52)w dawce 5–30mg1– 3wtygodniuicałkowitąremisjęuzyskanou83%leczonych.
Zaprzestanie terapii wiązało się jednak z nawrotem chorobyuprawiewszystkichpacjentów[18].Wwyjątkowych sytuacjachklinicznychzopornościąnazastosowaneleczenie i/lub nietolerancją leków do rozważenia pozostaje alloge- niczna transplantacja komórek macierzystych (AlloHSCT) [19].
Nowotworymieloidalnezeozynofiliąirearanżacjągenu PDGFRA
Zdecydowana większość pacjentów tegowariantu HES cha- rakteryzujesięobecnościąonkogenuF/P.Leczeniemzwyboru wtejpopulacjichorychjestIMpodawanywdawcepoczątko- wej100–400mgdziennie.Skutecznośćtakiegopostępowania została potwierdzona wlicznych badaniach[20–22]. Dotych- czasowe doświadczenia wskazują, że wskaźnik całkowitych remisji hematologicznychwynosi100%, a całkowitą remisję molekularną uzyskuje >95% leczonych. Po włączeniu IM redukcjęobwodowejeozynofiliiuzyskujesięzwyklewczasie następnych kilku dni, a ustąpienie zmian narządowych do kilkutygodni. Po uzyskaniu remisji molekularnejdawkę IM możnazredukowaćdo100mgtygodniowopodścisłąkontrolą
hematologiczną. Wyniki badania prowadzonego w naszym ośrodku wskazują, że takie postępowanie jest skuteczne ibezpiecznedlapacjenta[20].Zalecanedawkipodtrzymujące IM różnią siępomiędzy ośrodkami i wahają się od400mg dzienniedo50mg2–3wtygodniu[21,22].Pomimouzyska- nia głębokiej i długotrwałej remisji molekularnej, próby odstawienia leku mogą prowadzić do szybkiego nawrotu choroby,któryjednakjestwrażliwynaponownezastosowa- nieIM[23].Ostatnioopublikowanebadaniagrupyfrancuskiej wskazują na możliwość uzyskania trwałej remisji po zaprzestaniu terapii IM u około 40% chorych [21].
W ośrodku autorów niniejszego opracowania lek odsta- wionou4chorychiu3znich uzyskanoremisjętrwającą ponad2lata(max.4lata),podczasgdyu1choregonawrót nastąpił po2miesiącach ododstawienia IM. Nabytąopor- ność na IM zaobserwowano dotychczas u pojedynczych pacjentów z HES i obecnością F/P. U większości spośród tych chorych wykryto mutację T674I w miejscu wiązania ATP genu PDGFRA, co wiązało się z ograniczoną skutecz- nościąinnychkinaztyrozynowych [24].Pacjencizinnąniż F/P rearanżacją genu PDGFRA także wykazują wrażliwość na IM, ale zwykle w dawce 400mg dziennie [16]. KS są nieskutecznewtejgrupiechorych[6].
NowotworymieloidalnezeozynofiliąirearanżacjąPDGFRB
Leczeniem I linii jest IM w dawce 400mg dziennie. Naj- większa z dotychczas opublikowanych analiz objęła 12 chorych leczonychIMprzezmedianęczasu47miesięcy.11 chorych uzyskało szybką normalizację eozynofilii obwodo- wej,a10odpowiedźgenetyczną[25].
Nowotworymieloidalne/limfoidalnezeozynofiliąirearanżacją FGFR1
Agresywna postać choroby pod postacią chłoniaka limfo- blastycznego B- lub T-komórkowego wymaga szybkiego wdrożeniaintensywnejchemioterapii.Najczęściejzalecasię schemat CVAD, a po uzyskaniu odpowiedzi na leczenie, wykonanie AlloHSCT.Dużenadzieje wiążesięz cząsteczką PKC412(midostaurin)[3,26].
Przewlekłabiałaczkaeozynofilowa–inaczejnieokreślona
Uwiększościpacjentówchorobacharakteryzujesięoporno- ścią nazastosowanyHU w monoterapii i/lub w połączeniu z IFN oraz wysokim ryzykiem transformacji do ostrej bia- łaczki szpikowej (AML). Wyniki badań pochodzących z na- szegoośrodkawskazują,żemedianaprzeżyciatychchorych wynosi<2lat,a50%pacjentówrozwinęłoAMLpomedianie 20 miesięcy od rozpoznania. W pojedynczych przypadkach skuteczne mogąbyć wysokiedawkiIM, alejedynymsposo- bemwyleczeniapozostajeAlloHSCT[27].
LimfocytowywariantHES
Leczeniem z wyboru są KS, które szybko normalizują eozynofilię obwodową, jednak wpływ na populację krążą- cychklonalnychlimfocytówTniewystępujewcalelubjest niewielki. Najlepszą odpowiedź na KS obserwuje się
uchorych ze stężeniemTARC >10000 pg/ml [6]. U części chorychstosujesięIFN,główniejakolekoszczędzającyKS.
Należy jednak podkreślić, że IFN jest jedynym lekiem, który działa zarówno na komórki kwasochłonne, jak i limfocyty T i może doprowadzić do zmniejszenia liczby nieprawidłowych komórek CD3-CD4+. Spośród innych potencjalnychlekówstosowanych wL-HESnależy wymie- nićmepolizumaborazalemtuzumab.Imatinibjest niesku- teczny[28].
MieloproliferacyjnywariantHESbezrearanżacjiPDGFRA/B iFGFR1
Leczeniem I linii jest hydroksykarbamid, często stosowany w kombinacji z KS lub IFN. W przypadkach opornych do rozważeniawyższedawkiIM(400–800mgdziennie)[6,28].
Rokowanie
Niepublikowane wynikinaszych badań wskazują, że praw- dopodobieństwoprzeżycia po10 latachdla chorych z IHES wynosi 80%, a po 20 latach – 72%. Mediana przeżycia nie zostałaosiągnięta.Jedynymczynnikiemniekorzystniewpły- wającym na przeżycie w analizie wielowariantowej była eozynofiliawszpiku>37%wmomencierozpoznania.
Wkład autorów/Authors' contributions
Wedługkolejności.
Konflikt interesu/Conflict of interest
Niewystępuje.
Finansowanie/Financial support
Niewystępuje.
Etyka/Ethics
Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.
pi smiennictwo/references
[1] ValentP,KlionA,HornyHP,etal.Contemporaryconsensus proposaloncriteriaandclassificationofeosinophilic disordersandrelatedsyndromes.JAllergyClinImmunol 2012;130:607–616.
[2] SheikhJ,WellerPF.Clinicaloverviewofhypereosinophilic syndromes.ImmunolAllergyClinNAm2007;27:
333–355.
[3] BainBJ,GillilandDG,VardimanJW,etal.Chronic eosinophilicleukemia,nototherwisespecified. W:
SwierdlowS,CampoE,HarrisNL,JaffeES,PileriSA,SteinH, ThieleJ,VardimanJW,reds.WorldHealthOrganization ClassificationofTumours:TumoursofHaematopoieticand LymphoidTissue.Lyon,France:InternationalAgencyfor ResearchonCancer;2008.p.51–53.
[4] BainBJ,GillilandDG,VardimanJW,etal.Myeloidand lymphoidneoplasmswitheosinophiliaandabnormalities ofPDGFRA,PDGFRBorFGFR1. W:SwierdlowS,CampoE, HarrisNL,JaffeES,PileriSA,SteinH,ThieleJ,VardimanJW, reds.WorldHealthOrganizationClassificationofTumours:
TumoursofHaematopoieticandLymphoidTissue.Lyon, France:InternationalAgencyforResearchonCancer;2008.
p.68–73.
[5] ValentP,GleichGJ,ReiterA,etal.Pathogenesisand classificationofeosinophildisorders:areviewofrecent developmentsinthefield.ExpertRevHematol2012;5:
157–176.
[6] OgboguPU,BochnerBS,ButterfieldJH,etal.
Hypereosinophilicsyndrome:Amulticenter,retrospective analysisofclinicalcharacteristicsandresponsetotherapy.
JAllergyClinImmunol2009;121:1319–1325.
[7] CoolsJ,DeAngeloDJ,GotlibA,etal.Atyrosinekinase createdbyfusionofthePDGFRAandFIP1L1genesasa therapeutictargetofimatinibinidiopathic
hypereosinophilicsyndrome.NEnglJMed2003;348:
1201–1214.
[8] KlionAD.EosinophilicMyeloproliferativeDisorders.In:
AmericanSocietyofHematologyEducationProgramBook 2011;257–263.
[9] TefferiA,GotlibJ,PardananiA.Hypereosinophilic syndromeandclonaleosinophilia:point-of-carediagnostic algorithmandtreatmentupdate.MayoClinProc
2010;85:158–164.
[10] AckermanSJ,ButterfieldJH.Eosinophilia,eosinophil- associateddiseases,chroniceosinophilicleukemia,andthe hypereosinophilicsyndromes. W:HoffmanR,BenzJrEJ, ShatillSJ,FurieB,CohenHJ,SilbersteinLE,etal.,reds.
Hematology:basicprinciplesandpractice.4thed.,
Philadelphia:ElsevierChurchillLivingstone;2005.p.763–786.
[11] HelbigG,Wiśniewska-PiątyK,FrancuzT,etal.Diversityof clinicalmanifestationsandresponsetocorticosteroidsfor idiopathichypereosinophilicsyndrome:retrospectivestudy in33patients.LeukLymphoma2013;54:807–811.
[12] FauciAS,HarleyJB,RobertsWC,etal.Theidiopathic hypereosinophilicsyndrome.Clinical,pathophysiologic andtherapeuticconsiderations.AnnInternMed 1982;97:78–92.
[13] ButterfieldJH.Interferontreatmentforhypereosinophilic syndromesandsystemicmastocytosis.ActaHaematol 2005;114:26–40.
[14] JabbourE,KantarjianH,CortesJ,etal.PEG-IFN-a-2btherapy inBCR-ABL-negativemyeloproliferativedisorders.Final resultsofaphase2study.Cancer2007;110:2012–2018.
[15] HelbigG,HusM,HałaszM,etal.Imatinibmesylatemay inducelong-termclinicalresponseinFIP1L1-PDGFRA- negativehypereosinophilicsyndrome.MedOncol 2012;29:1073–1076.
[16] GotlibJ.WorldHealthOrganization-definedeosinophilic disorders:2014updateondiagnosis,riskstratification,and management.AmJHematol2014;89:326–337.
[17] RothenbergME,KlionAD,RoufosseF,etal.Treatmentof patientswiththehypereosinophilicsyndromewith mepolizumab.NEnglJMed2008;358:1215–1228.
[18] VerstovsekS,TefferiA,KantarjianH,etal.Alemtuzumab therapyforhypereosinophilicsyndromeandchronic eosinophilicleukemia.ClinCancerRes2009;15:368–373.
[19] CooperMA,AkardLP,ThompsonJM,DuganMJ,JansenJ.
Hypereosinophilicsyndrome:long-termremission followingallogeneicstemcelltransplantinspiteof transienteosinophiliapost-transplant.AmJHematol 2005;78:33–36.
[20] HelbigG,Stella-HołowieckaB,MajewskiM,etal.Asingle weeklydoseofimatinibissufficienttoinduceandmaintain remissionofchroniceosinophilicleukemiainFIP1L1- PDGFRA-expressingpatients.BrJHaematol2008;141:200–204.
[21] LegrandF,RennevilleA,MacintyreE,etal.Thespectrumof FIP1L1-PDGFRA-associatedchroniceosinophilicleukemia.
Newinsightsbasedonthesurveyof44cases.Medicine (Baltimore)2013Aug26.inpress.
[22] PardananiA,D'SouzaA,KnudsonRA,etal.Long-term follow-upofFIP1L1-PDGFRA-mutatedpatientswith eosinophilia.Survivalandclinicaloutcome.Leukemia 2012;26:2439–2441.
[23] KlionAD,RobynJ,MaricI,etal.Relapsefollowing discontinuationofimatinibmesylatetherapyfor FIP1L1-PDGFRA-positivechroniceosinophilicleukemia:
indicationsforoptimaldosing.Blood2007;110:
3552–3556.
[24]MetzgerothG,ErbenP,MartinH,etal.Limitedclinical activityofnilotinibandsorafenibinFIP1L1-PDGFRA positivechroniceosinophilicleukemiawithimatinib- resistantT674Imutation.Leukemia2012;26:
162–164.
[25] DavidM,CrossNC,BurgstallerS,etal.Durableresponsesto imatinibinpatientswithPDGFRBfusiongene-positiveand BCR-ABL-negativechronicmyeloproliferativedisorders.
Blood2007;109:61–64.
[26] ChenJ,DeAngeloDJ,KutokJK,etal.PKC412inhibitsthe zincfinger198-fibroblastgrowthfactorreceptor1fusion tyrosinekinaseandisactiveintreatmentofstemcell myeloproliferativedisorder.ProcNatlAcadSciUSA 2004;101:14479–14484.
[27] HelbigG,SojaA,Bartkowska-ChrobokA,Kyrcz-KrzemieńS.
Chroniceosinophilicleukemia-nototherwisespecifiedhas apoorprognosiswithunresponsivenesstoconventional treatmentandhighriskofacutetransformation.AmJ Hematol2012;87:643–645.
[28] CoganE,RoufosseF.Clinicalmanagementofthe hypereosinophilicsyndromes.ExpertRevHematol 2012;5:275–290.
