Genetyczne aspekty uzależnienia od narkotyków. Część II. Nikotyna, alkohol, opioidy, kannabinoidy 5

BogdanSzuk alski

Genetyczne aspekty

uzależnienia

od narkotyków.

Część

II.

Nikotyna, alkohol, opioidy, kannabinoidy

Lekturęniniejszegoartykuł uz pewnością ułatwi przy-pomnien ie waż niejszych pojęć iterminów z za kresu ge-netyki ogólnej, które przedstaw ion o w pierwszej części

opracowa nia zamieszczonejw273 numerze"Problemów

Kryminalistyki"[1].

Nikotyna

Palenie tytoniu przyczyniasiędośmierciok. 5 milionów ludzi rocznie [2], natomiast rezygnacja z palenia u osób z wieńcową chorobą serca zmniejsza śm i e rte l ność o 36%. W procesie uzależnienia od nikotyny bar-dzo istotny jest wpływczynników genetycznych, ocenia-ny na 40-70% [31. Identyfikacja genów uczestniczących w tym procesie imechanizm ich dzialania jest obecnie przedmiotemintensywnychbad ańwwielu renomowanych

laboratoria chnacałymświecie.

Nikotynapowodujedziałani ebiologicznezapoś red n ic­ twem receptorów nikotynowo-acety loch olinowych- nACh, w których składziewykryto 12hom ologiczn ychpodjedn o-stek białkowychoznaczanychlitrami " (",--"',,)i

f

i

(Ji,--P.), kodowanych przezoddzielne geny (CHRNA 1-CHRNA10 i CHRNB 2-CHRNB4).Najczęstszym składnikiem recep-torów nACh jest pięćpodjednostektworzących pentame -ryczne kanałyjonowe:trzy podjednostki

P

,

i dwie podjed-nostki ". , które występują głównie w mózgu, odgrywają ważną rolę wnagradzającymdziałaniu nikotyny isą naj-lepiej poznane [41 .

Istnien ie genów predysponujących dopalen ia i uza-leż n ieniaod nikotynynie oznacza jedna k genetyczneg o determ inizmu jak w przypad ku chorób jednogenowyc h. Sposób dziedziczenia predy spozycji do rozpoczęcia pa le nia tytoniu juzależni enia od nikotyny macharakte r poiigenic zny i jest bardzo złożony. Ostateczny efekt tegoprocesu zależyod inte rakcji międzygenamii kodo -wanymi przez nie białkowymi skład n i kam i receptora nAC h,a także, częściowo, między genotypem i środo­ wiskiem[3J.

O tym,że skłonn ość do palenia tytoniujest przynaj-mniej części owo uwarunkowana genetycznie wiadomo m.in. na podstawie bad ań bliżniąt monozygotycznych idizygotycznych. Ubliżniąt monozygotycznych zgodność

PROBLEMYKRYMINALISTYKI275(1) 2012

występowania nałogu pa lenia tytoniu jest znamiennie wyższa niżubliźniątdizygotycznych [5].

Uczestników ponad 1000 osobow ej grupy badanych w wieku 17-21 lat, którzy pa lilipraw ie codzie nnie przez przynajmniejmiesiąc, pytano o ichdozna nia wpoczątko­ wymokresie palenia.Częśćz nichnieuzależniła sięinie kontynuowałapalenia.Zestawionoichrelacje z wynikami badaniaDNA,zwracającszczególna uwagęna gen kodu-jący bi ałkopodjednostki

fi

,

orazna siedem polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP)wytwarzających u niektó-rych osobników alternatywne postacie albo allele. W czte-rech polimorfizmach występujący u nich allel korelował z ich początkowymi reakcjami na palenie: nudnościami,

zawrotamigłowy,lę kami,stanamidepresyjnymi ,aletakże przypływemenergii i dobrym samopoczuciem[2].

Badania katamnestyczne 2500 osób,w tym szeregu par rodzeństwa, potwierdziły, że te cztery polimorfizmy ukształtowały indywidualne reakcje na palenie, s zcze-gólnie zawrotygłowy, odpręż enie,ucz ucieprzyje mności. Wykazały również podobne efekty SNP w genie kodują­ cymbiałkopodjednostki",[6].

Podjednostki", i

P,

sąkodowaneprzez geny CHRNA6 iCHRNB3, zlokalizowane na chromosomie ósmym--gen CHRNA6 występuje w pozycji Bp11.21 izawiera 16 100 par zasad (16,1 kb),a gen CHRNB3 --w pozycji Bp11.2 i zawiera 93 990 par zasad (93,99 kb).Receptory nikotyno-wo-acetylocholinowe występująw substancji szarej (sub-stantia nigra),polu nakrywki brzusznej (ventral tegmental area),prążkowiu (striatum) oraz miejscu sinawym (locus coeruleus)iodgrywają waż na rolęwneurotransmisji dopa-minerg icznej,awięcrównieżwukładzienagrody [7).

Receptory zawierające zespół podjednostek ""

fi"

fi,

oraz (.(6' (.(4 '

fJ

2,

fJ

3 uczestniczą w prążkowiu w uwalnianiu

dopa miny, natomiast receptoryzawie rającepodjednostki a₆,

P2

we wzgórku górnym blasz ki czworaczej (coJliculus superior;biorąudziałw uwalnianiu GABA [BJ.

Badacze z Biofarmaceutycznego Centrum deCO -DE Genetics w Rejkiawiku,we współpracy z szeregiem innych światowych ośrodków nauko wych, pr zeprowa-dzili badan ia z udziałem 14 000 palacz y i stwierdzili,że w początkowym okresie palenia tytoniui w procesiepo -wstawaniauzależnieniaod nikotynyważną rolę odgrywa-ją geny występ ujące na chromosom ie 15q24 ikodujące

podjednostkia₃,asi

fJ

4.Ten samallela3występ ujeu 18%

chorych narakapłuc iu 10%cie rpiących nazaburzenia

funkcji naczyń obwodowych.Tak więc predysponuje on osobę rozpoczynającą palenie do palenia intensywnego,

utrudnia przerwanie palenia, a w konsekwencji

dopro-wadza douzależnienia. Może również wpływać na inne

cechy palenia, jak podatność na jego szkodliwe efekty,

tzw. głę bokość inhalacji (czyli pełn e lub niepełne zacią­ ganiesię)i in. [9J.

Jeśli idzieo wpływgenów na wiek rozpoczynających

palenietoimwcześniej następuje inicjacja palenia,tym

większe prawdopodob ieństwo uzależnienia . Może to

do-tyczyćszczególnieosobników,którzyodziedziczylipewne allelegenukodującego białko

a

,.

Poszukującpowiązańmiedzygenamikodującymipod

-jednostkiaJ'asi

fJ

₄a stopniem uzależnien iaod nikotyny,

Weiss i in. [10J zestawili relacje badanych oraz wyniki

analizy DNA 2800 nałogowo palących Euroamerykanów. ZnależlikilkaSNP dla genukod ującego białko

a"

których alternatywne alleleodpowiadały różnympoziomom ryzy-kauzależnieniaod nikotyny.

Geny kodujące białka podjednosteka,i

fi

,

receptora nAChwywi e raj ą wpływna indywidualne ryzykoprzejścia odprzypadkowego paleniadouzależnien ia.Bieruti in. [11] badaligrupę1900 osób,z którychkażdawypalila przynaj -mniej 100papierosów.Około połowa z nich była umiar-kowanielub silnieuzależnionaodnikotyny,podczasgdy u innych badanie za pomocą testu Fagerstrorna uzależ­

nienianiewykazało. Badaczeposzukiwali korelacjimię­

dzy tyminiespójnymiwynikamia czterematysiącam i poli-morfizmów w 348 genach,diaktórych wewcześn iejszym

badaniuwykazano związek zuzależnieniem od nikotyny.

Najbardziejścisłe asocjacje znaleziono między pięcioma

polimorfizmami:dwoma w genie kodującym podjednostki

a

,

receptora, dwoma wgeniekodującympodjednostki

P

,

ijednym wgeniekodującympodjednostki

a

,

.

Osoby,które nieuległy uzależni e n i u od nikotyny,były bardzo odporne nauzależn iaj ącedziała n ienarkotykuimogłybez specj al-nych trudności rzucić palenie w każdej chwili. Dlatego, zdaniembadaczy,identyfikacjagenetycznegoukład uw

a-runkującegotoprotekcyjnedzi ałanieprzeduzależnieniem

może być kluczem do opracowania skutecznych metod

zapobiegania iterapii uzależnienia od nikotyny.Autorzy

uważają, że ważną rolę w procesie uzależnian ia od ni-kotynyodg rywająpodjednostki

a

,. a,

i

p,

.

Podjednostki

a,

ulegająekspresjiw mózgu w regionieukładunagrody.co wydajesięszczególnieinteres ującez neurobiologicznego

punktuwidzenia[12J.

Wregioniegenornu 15q25-25.1wykazanonajwiększe

różn ice międzyg rupowe wczęstościach polimorficznych wariantów DNAu osóbuzależnionychinie uzależnionych

odnikotyny [13J. Regionten zawiera genykodującepo djed-nostkia₃,asiIJ₄receptoranACh.Szczególnieważnywydaje

siępolimorfizm wmiejscu o numerze rs 16969968 (wg bazy danych National Center for Biotechnology Information

6

- NCBI),który polega na zamianie asparaginy na kwas

asparaginowyw podjednostce a

3, związany z wyraźnie wyż szymryzykiemuzależnienia.Natomiastpolirnorf izma -mi wykazującymi wpływ ochronny przed uzależn ieniem sąSNPwmiejscurs57876wgenie podjednostkia,oraz

rs12914008 w genie podjednostki

/i,.

Asocjacje między genami kodującymi podjednostki

receptora nACh iokresem inicjacji palenia, reakcjami

or-ganizmuna palenie orazpodatnościąnauzależnienieod

nikotyny przedstawia tabela 1 [141.Wyniki te wskazują ,

że geny kodujące białka podjednostek receptora nACh

uczestn iczą w różnych fazachwieloetapowegoprocesu uzależn ianiaod nikotyny.

Weryfikacja dość powszechnego przekonania o i

st-nieniudużychosobniczych różn icwosiągani uabs

tynen-cji przez palaczy tytoniu była celem badania grupy550 Euroamerykanóww wieku18-65lat, którzy palilidziennie okołopaczkipapierosówipodjęliterapięodwykową,s to-sująctrzyrodzajeleczenia:plastryznikotyną, donosowe

podawanie nikotynyw spreju,bupropion- antydepresant osłabiającypragnienieprzyjęcianikotyny.

Terapia okazała się skuteczna dla 241palaczy, na -tomiast 309 kontynu owało palenie. Poszukiwanie gene-tycznych różnic międ zy obu grupami doprowadzilo do identyfikacji 105 genówsprzyjającychprocesowi odstawie-nia papierosów.Część z nich kodujebiałka występujące

w istotnychdlaprocesuuzależnienia regionach mózgu,jak

hipokamp, orazuczestniczącewważnych procesach

bio-logicznych,takichjak tworzeniereceptorów i synaps oraz

komunikacji międzyko mórkowej. Zidentyfikowano 26 ge -nówrnogącychmieć wpływnaszansęodniesienias

ukce-suw terapii bupropionemi 41 genów rnogących wptywać

na indywidualneodpowiedzina nikotynoweplastry [15]. W ramach projektu badawczego National Institutes ol Health,mającego ustalić genetyczne uwarunkowania procesu rzucania palenia. poddano badaniu 480 osób obojgapłci, główn ie Euroamerykanów,od których z

ebra-no wywiad natematoko licz n ościiwarunkówrozpoczęcia

palenia,a takż e objawów uzależni enia od nikotynyoraz wykonano badania genetyczne. Spośród osób pa lących wyłoniono grupę100 osób,którerzuciłypalenieoraz120 osób,któreje ko ntynuowały. Grupyte różniły się67 wa-riantami genów[15,16].Wyodrębniono5genówpornaga

-jących w skutecznym rzucaniu palenia(tab.2).Kierunek dalszychbadańto ustalenie,czy i wjakim stopniu

znajo-mośćgenetycznego profilupacjentamoże przyczynićsię

dołatwiejszeg oi szybszegoosi ąga niaabstynencjinikoty -nowej [17J.

Tabela 1 Rozwójuzależnienia.Związkigenówkodujących podjednost k ireceptorów nACh zokresem rozpoczęci apalenia,

reakcjami organizmu na palenieorazpodatnościąnauzależnienie

DeveJopment otenaddic tion.Recentstuaies linkgenes for subunitsotthe nicotinic aeaty/cholina recept or

loearłysmoking,inilial responsesto tobaccosmok eandvulnerabilily to sdaictio n

Produkt Populacja badanyc h Zesp6ł

Cechy palenia Typbadania prowadzący

ekspresj igenu (objętychbadaniem)

badania Zawrotygłowyprzypierwszych

Podjednostka

fi

,

Gene tycznebadania 1075dorosłychpalących 10

papierosach asocjacyj ne iniepalących

Przyjemneodczucia przy inicjacji palenia Podieonostkaa~ Genetyczne badania 435dorosłychpalaczy 25

asocjacyjne

Wiek inicjacjipalenia Podjednostkiasi

p

.

Genetyczn ebad ania 1075dorosłychpalaczy 10

asocjacyjne iniepalących

Zwiększoneryzykouza lez r nenia

Podjednostkaas Genkandydujący 2827 chronicznych 33

wokresiepalenia palaczy

Przemiananadużywaniawuzal eżnienie Podjedn ostka

fi,

GWAS 1929palaczy 4

Przemiananadużywaniawuzależnienie Podjednostkia2, _{Genkandydujący 1929palaczy 4} (1

5j

1

13

Przemiananadużywaniawuzależ ni en ie Podjedno stkaa₅ GWAS Ok.15 000dorosłych 3

Przemiananadużywania wuzależnienie Podjednostkaa₃ GWAS Ok.14 000palaczy 29

i16 000ni epalących

Rakpłucidysfunkcjatętnicobwodowych Podjednostkaa₃ GWAS Ok.14 000 palaczy 29

i16000mepalących

źródło:opracowaniewłasnena podstawie [14J

Tabela2 Geny,których warianty (prawdopodobn ie) pomagająwpomyślnymrzuceniu palenia

Geneslikely tocontainvariants thatcontributeto successinsmokingcessation

Numer

Nazwa genu Rola Liczba SNP

chromosomu

3 RARB Regulacja transkrypcji 3

8 CSMD 1 Cząsteczkiadhezjikomórkowej 10

10 PCDH 15 Cząsteczkiadhezjikomórkowej 3

16 A2BP 1 Regulator splicinqumRNA(składaniagenu) 3

21 DSCAM Cząsteczkiadhezji komórkowej 3

źródło:opracowan iewłasnena podstawie [17J

W celu ustal enia wpływu genów kodujących pod je d-nostki recep toranACh na fe notypzachowańwobec nik o-tyny przeprowadzon o doświadczenia na mysz ach z z a-blokowan ąekspresjątych genów (tzw.knock·ou~.Mysz y pozbaw ionegenu kodującegobiałko

fi

,

wykazywałyobn i-żona eksp resj ę lękuiawe rsji bezzmianyinny chcec h ze-społuodstawi e nne go,agenukodującegopodje dnostkęu,

- mniejsząnadwrażliwośćnaból.Zabl okow anie eksp resji

PROBLE MY KRYMINA LI STYKI275(1)2012

genu kodującego podjednostkę as skutkowało osłabie­ niemdrżeniałapi ruchów grzbietu uznawany ch zatypowe objawy nikotyno wegozespołuod stawiennego.

Wyniki te ws kaz uj ą. że podje dno stka

fi

,

recepto

-ra przyczynia się do neg at yw nych emocji wyzwolon ych przez odstaw ienie nikoty ny, podczas gdy białka a

5 i (1.7 podt rzymuj ąspecyf icz ne objawyzespołuodstawi ennego.

Białko a

6 ucz estniczy w powstawan iu objawó w nagrod y

wywołanych przyjęciem nikotyny, ale również negatyw

-nych emocjiwywołanychjejodstawieniem [14].

U19 osóbuzależni onychod nikotyny,które przezdłu­

gi czas paliły około jednej paczki papierosów dziennie,

wykonano badania mózgu metodą tomografii emisyjnej

pojedynczeg o fotonu (SPECT) w różnyc h okresach po

zaprzestaniu palenia (1, 2, 4 oraz 6-12 tygodni). Mie

-rzono gęstość (ilość) podjednostek

fi

,

receptora nACh

najbardziej rozpowszechnionych w mózgu izwi ązanych

z nagradzającym działaniem nikotyny. W ciągu

pierw-szego miesiąca abstynencjiilośćpodjednos tek

fi

,

w róż­

nych regionach mózgu była znaczniewyższa niż wtych

samych regionach mózgu osób w ogóle niepalących tej

samej rasy,płcii wieku. W korze mózgowejbyłoich o21

-29% więcej, wmóżdżku- o 24% więcej,awzwiązanym

zmechanizmemnagrodyprążkowiu- o 22%więcej. Po

6-12 tygodniach abstynencji ilości podjednostek

fi,

w obu

badanych grupach ulegały statystycznemu wyrównaniu,

autrzymywałysięjedynieróżnice międzyosobnicze[18].

Okresowy wzrostpoziomu podjednostekfi,może tłuma­

czyć to,dlaczegookres kilkutygodni po rzuceniupalenia

jestdla wielu osób taktrudny. Prawdopodobniezwiększo­

na ilośćpodjednostek

/i,

jest przejawem adaptacjimózgu

do wyższego poziomunikotyny,która,wywołując

stymu-lację większej liczby receptorów, zapewnia prawidłowe

funkcjonowanie różnych układów neuroprzekaż nikowych.

Po odstawieniu papierosówiprzerwaniudopływunikotyny

do mózgu receptorynACh nieulegają wystarczającosilnej

stymulacji,co zaktócaprawidłowe funkcjonowa nieukładu

dopaminergicznegooraz innychneuroprzekaźników i po

-wodujewystąpienieobjawów abstynencyjnych [14].

Podejmowano również próby wykorzystania wyników

tych badań do poszukiwania leków pomagających osią­

gnąć abstynencję ni kotynową. I tak testowano preparat

Dianicline (Sanofi-Aventis),z tejsamej grupy co Verenicline

i Citisine,będący częściowym agonistąpodjednosteka"~

/i

,

receptora nACh.Próbom poddano 602 palaczy tytoniu

po-dZielonychna dwie grupy: 300 osóbotrzymywałoprzez 7

tygodni testowany lek,a 302- placebo.Objawy

abstynen-cyjne, które mierzono zapomocą Hughes and Hatsukami

MinnesotaWithdrawalScale, atakże odczuwanego przez

badanych pragnienia zapalenia papierosa,były niższedla

grupyotrzymującychlek,jednak nie zanotowanowyrażne­

godziałania ułatwiającegoosiągniecieabstynencji [19].

Warianły genu CYP2A6 kodującego enzym meta

-bolizujący nikotynę do nieaktywnych związków kotininy

i 3'-hydroksykotininywpływają na proces uzależ n i an iaod

nikotyny. Nosicieliróżnych wariantów tego genu moż n a

podzielićna 3 grupy:

- wykazujących norma lnąaktywnośćenzymu -

nor-malnimetabolizerzy,

- wykazujących aktywnośćenzymuniską(pon iżej50%

aktywnościnormalnej)- powolni metabolizerzy,

wykazującychaktywnośćenzymupośrednią(około

75%aktywnościnormalnej) .

8

Stwierdzono asocjacjemiędzywariantamienzymu i

ry-zykiemnałogowegopaleniatytoniu orazróżnymizachowa

-niamizwiąza nymiztymnałogiem .

Normalni ipowolni metabolizerzy nikotynyróżn i ą się

stopniem ryzyka przekształcenia się nawyku palenia tytoniu wuzależ nienie od nikotyny.Wśród do rosłych p

a-laczy powolni metabolizerzy występ ują zdecydowanie

rzadziej niż normalni ipośredni. Wypalają onimniejp

a-pierosów dziennie, płyciejsię zaciągają,a po p

rzebudze-niu póżn iej zapalają pierwszego papierosa. Jeśli ulegają

uzależnieniu to maonołagodną postać, a objawy

odsta-wienne po przerwaniu palenia są słabo wyrażone [20J.

U powolnych metabolizerów,tj.nosicieliwolno metab

oli-zującego wariantu enzymu CYP2A6,ułrzymuje sięw or

-ganizmieznaczniewyższy niż u normalnychipośrednich

metabolizerówpoziom nikotyny.

EnzymCYP2A6 uczestniczyrównież w metabolicznej

aktywacji swoistych prokarcinogennych nitrozoamin

wy-stępujących w tytoniu i dymie papierosowym: 4-(

metylo-nitrozoamino)-1-(3-pirydylo)-1-butanonu (NNK) oraz 4-(m

etylo-nitrozoamino)-1-(3-pirydylo)-butanolu (NNAL). NNK

jestnajobficiejwystępującymw dymie tytoniowyminajsi

l-niejdziałającym prokarcynogenem. Palaczezwariantem

enzymu CYP2A6 wolnometabolizującymnikotynęi wolno

przekształcającymprokarcynogenynitrozoaminowew ka

r-cynogenysąmniejnarażenina rozwój rakapłuc[20].

Zakłada się , że wyniki badań genetycznych uwa run-kowań uzależnienia będą czynnikiem prognostycznym

efektówjego leczeniaoraz ryzykawystępowanianiepożą­

danychskutkówprzyjmowania narkotyków.

Wartojednakmoże w tymmiejscuprzypomnieć uwa

-gędra Kari Stefanssonazesłynnegoośrodkanaukowego

deCODE Geneticsw Rejkiawiku,żebadania nad skompli

-kowanymi mechanizmamigenetycznymi i receptorowymi,

decydującymi ouzależnian iu i powodzeniulub niep

owo-dzeniu terapii tegouzależnienia, nie powinnyprzesłaniać

oczywistej prawdy, że przemiana ryzyka uzależnienia

w uza l eż n i eni e orazryzyka zachorowania na rakapłuc

w rakapłuczachodziwyłącznieu osóbpalących[9].Az

a-tem,rezygnujączpalenia, uwalniamyorganizmodkłopo­

tliwego i kosztownego (w sensie biologicznym)obowiązku

uruchamiania tych złożonych mechanizmów, a siebie od

groźby uzależnieniaizagrażającychżyciuchorób.

Alkohol

Wynikibadaniarodzin,bliźniątoraz adoptowanych dzie

-ciwskazują ponadwszelką wątpliwość,że rodzinneprze

-kazywanie ryzykauzależnieniaod alkoholu jest w 50-60%

uwarunkowane genetycznie.U biologicznego potomstwa

alkoholikówprawdopodobieństworozwojuuzależnieniaod

alkoholu jest 3-5 razywyższe niż u potomstwa rodziców

nieobciążonych alkoholizmem. Poznanie genetycznych

uwarunkowań alkoholizmu jest niezwykleważnymetapem

badań poznawczych,ale ma równieżistotne perspektywy praktyczne jako droga do rozwoju skutecznego za pobie-gania izind ywid ualizowanej terapii choro by alkoholowej.

Ważna jest wiec identyfikacja genów predyspon ujących do alkoholi zmu,genówłagodzących skutki ekspozycji na alkohol,poznaniemechani zmówoddziaływaniagenów na zachowa nie, atakżeinterakcjimiędzygena mi orazgenami

iśrodowi skie m.

Alkohol ma w mózg u całyszereg punktów za czepie-nia.Oprócz dopaminystymulującej działa niernezohrnblcz -nego układ u nagrody działa na najważn iejszy hamujący

neuroprzekażnikmózgu - kwas)-aminomasłowy(GABA), neuroprze kaini k stymul ujący ośrod kowy układ nerwowy (OUN)- glutaminian,atakże serotoninę i receptory niko-tynowe.

Recepto ry GABA pośredniczą w sedatywnych efek-tach etanolu,zaburzeniach koordynacji ruchowej, toleran-cji i powstawaniu uzależnienia .

Geny kodujące podjednostkirecep toraGABA, wystę­ pująna chromosomach4,5, 15iX.Wśródnich nauwagę

zasł ugujegen GABRA-2występuj ącyna krótkim ramieniu chromosomu 4 w paśm i e 12, który ma wpływ na po

dat-ność na zaburzenia spowodowa ne przez środki psycn o-aktywne.

O ile ostrakonsumpcja alko hol uzwi ę ksza aktywność

receptora GABA, toprzew l ekł ejego przyjm owani emoże wywołaćskute k odwrotny- obniżon ąwrażliwośćrece p-tora GABAi prowadzić do wystąpienia objawów odsta

-wiennych.

Receptor GABA, zawiera pięć podjednostek,których najbardziej pospo l itą konfigurację tworzą 2-«, 2-fI i l-y.

Podjednostkiwystępująw postaci szeregu izoterm:a 1-<3,

fi 1-3,, 1- 3,6,c,0,m,,,1-3,którełącząsięwpe ntame-rycznekonf iguracje oróżnych właściwościach[211,

Genamizwiązanym izuzależn ieniem sąprzedewszys t-kimgenykodujące enzymy,które uczestnicząwproces ie

uza leżnianiaodalkoho lu:gen dehydrog enaz y alkoholo wej 1B (ADHl B) i dehydrogenazy aldehydowej 2 (ALDH2). ADH metabolizujeetanol doaldehyduocłowego ,a ten u le-gaprzemian iew kwas octowy poddziałani emALDH.

Głównyszlakmetabo lizmu etanolu obejmujedwa e ta-py - pierwszy to przemian a etanolu w silnie toksyczny aldehyd octowy, zachodząca pod katalityc znym działa­

niem dehydrogenazy alkoholowej (A DH), a drugi - u tle-nienie aldehy du octowego do kwasu octowego (octanu) podwpływemdehydrogenazy aldehydowej(ALDH).Geny kodującetedwa enzymywystępująw postaciszere gu wa-riantów (aHeli) charakteryzowanych przez polimorficzne zmiany w sekwencji nukleotydówbudujących cząsteczki

DNA.Ważną grupą enzymów są izoe nzymy dehyd roge-nazy alkoholow ej ADH1A, ADH1B, AOH1C. Dla genów

kodującychADH1 BiADHl Czidentyfikowanoszere gaHeli odpowiedz ialnychza powstaniezmienionychbi ałekenzy -matycznychodznaczającychsiębardzowysokąa ktywno-śc iąenzymatyczn ą. U osób, nosicieli takich alleli, etanol

PROBLEMY KRVMINAlISTVKI275(1) 2012

jest bardzo szybko metabo lizowanydo aldehydu,wywołu­

jącegobardzo niep rzyjemne efekty,takie jakmdłości,bóle

głowy, zaczerwienienietwarzy,uderzeniakrwi do mózgu,

wysoka tachyka rdia, hypotonia i kołatanie serca, które

mogą zniech ęcićdo picia alkoho lu,

Uludności krajów azjatyckichczęstośćwystępowania

allell ADH1B2iADHl Cl,kod uj ącyc hniektóre bardziejak -tywnebiałka enzymatyczne,jest ualkoholików niższa niż u osóbniepijącychalkoholu.

Sponsorowan yprzezNIAAA (National Instit ute on A l-kohol Abuse and Alkoholi sm)progr am wspólnych badań

pod nazwą COGA (CoHaborat ive Studyon the Genetics olAlcoholism)ma na celum.in.ocenęgenotypu w r odzi-nach, w których alkoholizm stwierdzono u przynajmniej trzech spokrewnionych osób.W ramach tego prog ramu przebadanokilkanaście tysięcypacjentów ipoddano

ana-lizie kilkatysięcy rodowodów.Stwierdzono,że regionna chromosomie 4,oprócz grupy genów kodujących ws po-mniane już izoenzymy ADH,zawiera także geny ADH4,

ADH 5, ADH6 i ADH7, które kodują inne enzy my ADH. Geny te są polimorficzne i niektóre polimorf izmy maja

związekzuzależnienie m odalkoholu[2 1, 221.

Niedawn o stwie rdzono, że warianty genów ADH1 A,

ADH1 B,ADH1C,ADH5,ADH6iADH7są związan ezuz

a-leż nie n ia mi od innych narkotyków,jed na kże mechanizm warunkujący wpływ tych genów na ryzyko uzależ nien ia nie jest znan y[23].

Najważniejszelocito His47ArgwgenieADH1B,gdzie Arg47 jest superaktywny m wariantem, oraz Glu487Lys w genieALDH2,gdzie aHelLys487 prawiecałkowicie inak-tywuje ALDL2.Zarównowyższa aktywnośćgenu ADH1B związana z allelern His47, jaki niższa aktywność genu ALDH2 nadawana przez aHelLys487 powodują, że po wypiciualko holu grom adzisięaldehy doctowywywołujący

działanieawersyjneiniechęćdopicia [2 1J.Działania obu allelidają więcefekt zbliżonydodisulliramustosowanego jako lekzapobiegający nawroto m picia,atakżedo met ro-nidazolu - leku przeciwpierwotniakowego , który hamuje

aktywnośćALDH. Umieszkańcówkrajówazjatyckich,np. Japoni i i Chin,u których allele His47 i Lys487występują bardzo często, oraz uŻydów, u których dominuje His47, genot yp y het erozygotyczne i homozygotyczne spełniają rolę czynnika chroniącego przed rozwojem alkoholizmu,

wskaźnikipicia iuzależn ieniaodalkoholusąw tej populacji odpowiednioniższe.Jest jednakmałoprawdopodobne,że

te genetyczne wariantywykształciłysięw celuochrony or-ganizmuprzed alkoholizmem podobnie jak to,że powstały

oneja ko mechanizmochronnyprzeciw ostrymchorobom infekcyjnymwywoływanymprzez pierwotniakiwrażliwena hamowanie metabolizmu etanolu. Stwierdzonoasocjacje obu polimorfizmówzuzależnien iemodalkoholuoraz ryzy

-kiemrozwojunowotworównosogardzieliiprzełyku. Alkoholizm jest chorobą o bardzo złożonej etiologii , w którejuczestniczy siećszlaków komórkowych izwiąza­

nych znimisubstancji o wysokiejaktywnościbiologicznej

kodowanych przez setki genów. Dlatego liczba genów kandydatów postulowanych dla procesu uzależnienia od

alkoholu jest znaczna, ale niewiele z nichudało się z

i-dentyfikować.Jednym z nich jest gen kodujący katecho

--I-O-metylotransferazę (COMT) - enzym metabolizujacy dopaminę, noradrenalinęiinne katecholaminy.Odgrywa

on ważną rolę w regulacji poziomu dopaminy w korze

przedczołowej z powodu braku transporterów dopaminy

wtym regionie mózgu. U myszy pozbawionych genu

ko-dującego ten enzym występuje dramatyczny wzrost po

-ziomu dopaminy w korze przedczołowej [24].Występuje tu polimoriizm Val158 Met,przy czym allel Val158jest 3-4 razy bardziej aktywny niż Me1158. Dlatego uważa się, że to on jest odpowiedzialny zaobniżeniepoziomu dopaminy wkorzeprzedczołowej.

Geny wpływające na proces uzależniania od etanolu

i innych narkotyków działająprawdopodobnie przez od-działywanie na proces przekazywania sygnałów przez

neuronalne układy mózgowe, jak hamujący OUN układ

GABA-ergiczny, układ dopaminergiczny oraz na

endo-genny układ opioidowy (enkefaliny,endoriiny,dynoriiny) iukładendokannabinoidowy,awięcgenykodujące różne składnikitych ukfadów mogą wpływaćna ryzyko uza

lez-nieniaod alkoholuiinnych narkotyków.

Opioidy

Morfina i fentanylsąnajsilniejszymiśrodkami

stosowa-nymi do zwalczaniajłagodzenia bólówzarówno ostrych

śródoperacyjnych, jak i przewlekłych nowotworowych.

Jednakże ich kliniczne wykorzystaniewiąże się z szere-giem trudności, gdyż obecnie leczenie bólu za pomocą opleidówprowadzi się,dostosowującdawki do potrzeb

in-dywidualnychpacjentówczasochłonnąiryzykowną

meto-dąprób ibłędów. Uważaneza optymalne dawki opioidów okazują się częstozamałei niedająoczekiwanego efektu

albo za wysokie, wywołujące groźne dla zdrowia efekty

intoksykacji jak mdłości, wymioty,zaparcia izagrażającą

życiu depresję oddychania. Ponadto nietrafione

dawko-wanie opioidów może doprowadzić do ichnadużywania,

a

w skrajnym przypadku nawet douzależnienia.Dobranie

optymalnych dawek narkotyków opioidowych nie jest

jed-nakłatwe, gdyż wrażliwośćna nie wykazuje duże różnice osobnicze. Na przykład minimalne efektywne stężenie analgetyczne (MEDC - minimai etiective analgesie

eon-centration) fentanylu w osoczu wobec receptora opleido

-wego MOP waha się w granicach od 0,2-2 ng/ml. Dla innych agonistów MOP: moriiny, petydyny, sulfentanilu

i alfentaniluróżnicetesą też wysokie, pięcio- ,dziesięcio­

krotne. Tak więc stężenie leku opioidowego wywołujące u jednego pacjenta optymalny,oczekiwany efekt

analge-tyczny uinnegomoże okazać sięzdecydowanie za niskie, byspowodować blokadębólu, a u jeszcze innego za wy-sokie iwywołać groźneobjawy przedawkowania.

10

Złożony obraz farmakologii oploldów wskazuje , że różnice te mogą być wynikiem działania szeregu genów

związanych z farmakokinetyką leków opioidowych, z r e-ceptorami opioidowymioraz z transportem morfiny przez

barierękrew-mózg[25].

Wspomniane różn iceosobnicze mogąwprawdzie nie-kiedy wynikaćz przyczyn środowiskowych, wieku,stanu

emocjonalnegopacjenta i in., jednakgłównaich

przyczy-na ma charakter genetyczny.Badanietych genetycznych różnicu ludzijest bardzo utrudnione ze względów

etycz-nych,dlatego próbujesię wyjaśniaćichprzyczynę, bada-jąc zwierzęta.

Opioidydziałają za pośrednictwem trzech

specyficz-nych receptorów oznaczaspecyficz-nych greckimi literami

u

(mi),

" (delta) iK(kappa). Zawłaściwości przeciwbólowe

opia-tów, ichdziałanie euforyzujące , a takżeza groźne

efek-ty uboczne, np. depresję układu oddechowego, odpo-wiedzialny jest receptor ,u (MOP) kodowany przez gen OPRM1. U myszy pozbawionych tego receptora

(knock--out mice),ale z normalnie funkcjonującymi receptorami ó i K, morfina nie wywołuje żadnego efektu analqetycz

-nego. Ponadto u takich myszy znaczniezwiększonajest

wraźliwośćna bodżceszkodliwe.Odkrycie genetycznego

mechanizmu kontrolującego zmiany ekspresji OPRM1 może poszerzyć wiedzęna temat indywidua lnych różnic w odpowiedzina opiaty iwrażliwośćna ból [261.

Takie porównaniemiędzy różnymi szczepami

ujawni-ło istotne korelacje między poziomem ekspresji OPRMl iodpowiedzią na morfinę. Miejsce genowe oopowiedzial -ne za różnicę w reakcjina narkotyk międzyposzczegó l-nymi szczepami było także mapowane z użyciem OTl.

Większość cech fenotypu zależy od wielu genów z róż­ nych locl, których efekty sumują się, powodującnasile

-nie cechy.Tego typu cecha nosi nazwęcechy ilościowej, akontrolujące jąloci- loci cechilościowych (Quantitative

Trail t.oci- OTl).Sątodające sięzlokalizować markery

genetycznesprzężonez genami kontrolującymi i nteresu-jące ich cechy. Wyniki z OTl sugerują, że zmianyalleli wsąsiedztwiegenu OPRMl są związanez analgetyczny-mi efektaanalgetyczny-mi moriiny [27].

W ludzkim OPRMl u wielu osobników zidentyfikowano ponad 100 polimorfizmów.Występująone częściejw re-gionach niekodujących białek niżw eksonach ulegających translacji.Jednakże tych ostatnich zidentyfikowano przy-najmniej 10.

Wariant A118G jestnajczęstszym kodującymregionem,

jed nakżejegoczęstość występowaniawykazujeduże róż­ nice w poszczególnych populacjach.Naprzykład częstość tego polimoriizmuu Azjatów wynosi ok. 45%, podczas gdy u EuropejczykówiEuroamerykanów tylko 5-25%.

Sekwencja międzynukleotydami 4500 i 2500

odzna-cza się dużą trwałościązarówno uczłowiekajak i u my-szy,comoże wskazywać, żeten region genomu odgrywa

szczególną rolę w regulacji genu OPRM1. Tylko osiem SNPs zidentyfikowano w stosunkowo krótkim intronie

2 (773 bp), co odpowiada jednej mutacjinaokoło100 par

zasad [281.

Wzrastająca liczba danych dotyczących relacji mię­

dzy wariantami genu OPRM1 iwrażliwościąpacjentana opioidystwarzaszansę szybkiego ustalenia wrażliwości na lek izastosowania gowskutecznejdawce,bez ryzyka przedawkowania wywołującego szereg skutków

ubocz-nych.Różnice wykryte w genie OPRM1 majawpływ nie

tylkonawrażliwość na leki opiatowe,aleta kż e na

endo-genneopioidy - endorfiny i enkefaliny.

Ponieważ większośćleków opiatowych ulega

metabo-lizmowi pod katalitycznym wpływem cytochromu P-450,

zwłaszcza CYP2D6, geny,którekodujątemetabolizujące

enzymy, wymagają również dokładnegopoznania. Ana

li-za przypadków polimorfizmu wkażdymzważnychgenów

umożliwidokładniejszą ocenęindywidualnychwrażliwości

naopiaidy,poprawijakośćterapii bólu i zmniejszylub

eliminuje ryzyko niebezpiecznych efektów ubocznych

wy-woływanychprzez lekite]grupy.

Lepsze poznanie relacji między indywidualnymi

poli-morfizmamii efektami opioidów umożl iwi dokład niejsze

przewidywaniewrażliwości na nieorazdostosowanie

da-wek lekówdo potrzeb indywidualnych pacjentów .

Kannabinoidy

Częstośćstosowaniapreparatówkannabiswróżnych

regionach świata wykazujedość znaczneróżnice. W Chi

-nachjest ona oceniana na ok. 0,3%, natomiast w USA

na 42%.Spośród tych, którzy stosują kannabinoidy,7%

spełnia warunki uzależnienia od nich (kryteria DCM-IV).

Identyfikacja genów mających specyficzne relacje z

me-tabolizmem egzogennych i endogennych kannabinoidów

jest trudna z uwagi naniewielką liczbępracpoświęconych

temu zagadnieniu. Egzogenne kannabinoidy to przede

wszystkimJ-9THC orazzwiązkio podobnejbudowie

izolo-wane z konopi Cannabissetive.Kannabinoidy endogenne

są to wytwarzanewmózgu pochodne wie

Ionienasycone-go kwasu arachidonoweIonienasycone-go (tzw. acykliczne eikozanoidy)

strukturalnie bardzoróżneod izolowanych z konopi

egzo-gennych kannabinoiów,któresątrójcyklicznymi

pochodny-mi dibenzopiranu [29].Dotychczas izolowano z tkanek

mó-zgupięćendogennych kannabinoidów: anandamid(AEA),

2-arachidonoiloglicerol(2-AG),eter noladyny,wirodhaminę

i N-arachidonylodopaminę. Działają one przez aktywację

receptorów kannabinoidowych CB 1 i CB2 kodowanych

przezgeny CNR1 i CNR2występującena chromosomie 6.

Hopferiin. [30] stwierdzili związek jednego z wariantów

tegogenu z objawamiuzależnienia od kannabinoidów.

Ważna rola przypada sześciu genom, z których dwa

byłybadane czynnie,apozostałe są głównymi

pretenden-tami do tego,bypomócwwyjaśnieniuindywidualnychróż­

nicw podatności na zaburzenia wywołane stosowaniem kannabis.

PROBLEMYKRYMINALISTYKI 275(1)2012

Ważną rolę od g rywają geny kodujące receptory kan-nabinoidówCB1i CB2. Stymulacjareceptorówwywołuje

hamowaniecyklazyadenylanowej,wzbudza

zaktywowa-ną mitogenem kinazę białkową oraz hamuje i aktywuje

bramkowanenapięciem kanaływapniowe i potasowe[31].

Gen kodujący receptorCB1,czyli CNR1,znajduje si ęna

dłu gi m ramieniu szóstegochromosomu ima lokalizację

6q14-15.Zawiera 25 000 par zasad(25 kb)i cztery

ekso-ny,zktórych czwarty jest największy inaj częściej ulega

ekspresji wmózgu. Gen CNR2, kodujący receptor CB2,

leży na krótkim ramieniu chromosomu pierwszego, ma

chromosomal ną lokalizację 1p36.11,składa się z 39 400

par zasad(39,4 kb)i dwóch eksonów [321.

Gen kodujący hydrolazę amidów kwasów tłuszczo­

wych (FAAH)występuje również nachromosomie

pierw-szym (1p35-34), ma 19 500 parzasad, 15 eksonówiulega

ekspresjiw OUN.Enzym katalizuje rozkład anandamidu

i2-arachidonoiloglicerolu na kwas arachidonowy i etano

-lam inę lub glicerol.Hamowanie aktywnościtegoenzymu,

równoznaczneze zmniejszeniemintensyw n ości procesu

rozkładu endokannabinoidów,nasilaanalgezjęniewyw

o-Iywanąprzez opiaidy [33].

Lipaza monoglicerydów (MGLL) katalizuje hydrolizę

2-AG iinnych lipidów. Gen kodujący ten enzym zawiera

131kb i osiem eksonów ileżyna 3q21.3.

Geny kodujące gtówne układy neuroprzekażnikowe

mogą również wywieraćwpływna biologicznepodstawy

za-burzeń (efektów)wywoływanych przezkannabinoidy [34].

Anandamid,najważnie jszyendokannabinoid,aktywuje

nie tylkoreceptory CB1iCB2, alerównieżreceptor wan

i-loidowy (TRPV1).W stanach patologicznego stresu powi

-nowactwo anandamidu do tego receptora wzrasta dzie-sięciokrotn ie. Gen kodujący receptor TRPV1 występuje

na ludzkim chromosomie 17p13.3, jego długość wynosi

44000 parzasad i zawiera 17 eksonów [35].Klasycznym

agonistąfego receptora jest kapsaicyna,aleaktywujągo

równ i eżendogenne kannabinoidy.

W efektachwywoływanychprzez kannabinoidy mogą

uczestniczyć również geny kodujące elementy układów

neuroprzekażnikowych: GABA-ergicznego,

dopaminer-gicznego i opioidoerdopaminer-gicznego,bo produkcja tych

neuro-przekaźników zależywdużejmierze odaktywności

recep-tora CB1 [36J(tab.3).

Tabela 3

Lokaliza cjaiwłaściwościważniejszychgenówzwiązanychzlosemiskutkamidziałani akannabino idow

Localization and properties ot more importantgenes connected withectionot cannabinoids

Genkodujący Produkt ekspresji genu Chromosomalnalokal- Wielkośćgenu Liczba aksonów

iZ3CJ3genu (wkb) CNR1 Receptor CB1 6q14'15 25 4 CNR2 Receptor CB2 1p36.11 39,4 2 MGLL Lipaza monoglicerydów 3q21.3 131 8 FAAM 1p35·34 19,5 15 TRPV1 Receptor waniloidowy 17p13.3 44 17 GABRA2 4p12 OPRM1 Receptor opioidowy~ 6q24·25 124 4 GPR55 2q37 17 3

źródło:opracowaniewłasne BIBLIOGRAFIA

1.Szukaiski B.:Genetyczne aspekty uzależni en i aod

narkotyków.Część I. Struktura genotypu a podatn ość na

uzależnienie,"Problemy Kryminalistyki" 2011,273,40-46.

2.EhringerM.A.,McQueen M.B .• Hoft N.R.,Sacco

-ne N.L.,SlilzelJ.A .,Wang J.C.,Bierul L.J.: Association ot CHRNgenes with.dizziness"totobacco,.Arn,J.Med.

Genet.Part B"2009,153B,600-609.

3. Munal o M.R., Johnslone E.C.:Genes and

ciqa-retl e smoking,

.Acc

ncnon"

2008.103,893-904.

4.Jackso n K.J.,Martin B.R., Changeux J.P.,Dam

-aj M.J.:Differential role ol nicotinic acetylcholine receptor

subunits inphysicaland eHectivenieoliniewithdrawal signs.

"J.Pharm.Exper.Therapeutics' 2008,325,302-312.

5.Siem i ńska A.: W poszukiwaniu genów wpływają­

cych na palenie tytoniu••Pneumonol. Alerg. Pol."2010,

78,432-438.

6.Jackson K.J .,Mclnlosh J.M.,Brunzell D.H.,San

-jakdar 5.5 ., oamaj M.J.: The role of alfa 6-containing

nicotinic acetylcholinereceptors in nicotine reward and withdrawal, "J. Pharm.Exper.Therapeutics" 2009, 331,

547-554.

7.ShervaR.,WilhelmsenK.,PomerleauC.S.,Chas

-sa S., Rice J.P., Snedecor S.M., Bierut l.J., Neuman

R., Pomerleau O.F.: Association ot a single nucleotide

polymorphism in neuronalacetylcholinereceptorsubunit

alpha 5 (CHRNA5) with smoking status and with .

plea-suraole buzi'during early experimentation with smoking,

"Addiction" 2008,103,1544-52.

8. Hoft N., Corley R.,McQueen M., Schloepler I.,

Huizinga D., Ehringer M.: Genetic association of the

CHRNA6and CHRNB3genes with tobacco depende nce

in anationally representativesarnple , .Neuropsvc hophar-rnacol." 2009, 34,698-706.

12

9. Tho rgeir sso n T.,Geller F., Sulem P., RaInarT.•

Wiste A., Magnusson K., Manolescu A.,

Thorleifs-son G., SlelansThorleifs-son H., IngaThorleifs-son A.,Slacey S.,

Bergth-orsson J.,Thorlacius S.,Gudmundsson J., Jonsson T.,

Jakobsdollir M., Saemundsdollir J., Olafsdollir O.,

Gudmundsson L., Bjornsdottir G., Kristjansson K.,

SkuladollirH., Isaksso n H., GudbjarlssonT.,Jones G.,

Muell er T.,Gollsaler A., Flex A.,Aben K.,de Vegi F.,

Mulders P.,lslaD.,Vidal M.,Asin L.,Saez B., MurilloL.,

Blondal T., Kolbe insson H., Slefansson J.,Hunsdol

-lirI.,RunarsdollirV.,Pola R.,Lindblal B., van RljA.,

oiep linger B., Hallmayer M., Mayordomo J., K

ieme-ney L.,MallhiassonS.,Oskarsson H.,TyrlingssonT.,

Gudbjartsson D.,Gulcher J.,Jonsson S.,Thorste

ins-dollir U., Kong A., Slelansson K.:A variant associated

with nieotine dependence, lung cancer and peripheral ar-terialdisease, .Nature" 2008,452, 638-642.

10.Weiss R.B., Baker T.B., Cannon 0.5 ., N

ieder-hausern A.,Dunn D.,Matsunami N.,Singh N.,Baird L.,

Coon H., McMahon W.M., Piper M.E., Fiore M.C.,

Scholand M.B.,Connel J., Kanner R.E.,Gahring L.C.,

Rogers S.W., Hoidal J.R., Leppert M.F.: A candidate

gene approach identifies the CHRNA5-A3-B4 region as

a risk factor forage-dependent nicotine addiction, .PloS Genetics' 2008,4 (7),1-11.

11. Bierut L.J., Madden P.A., Breslau N., John

-son E.O., Hatsukami D., Pomerleau O.F., Swan G.E.,

Rutter J., Bertelsen S., Fox L., Fugman D., Goate

A.M., Hinr ichs A., Konvicka K., Martin N.G., Mo nl

-gomery G.W., Saccone N., Saccone S.F., Wang J.C.,

Chase G.A.,Rice J., Balingero.G.: Novelgenes identified

inahigh-densitygenomewide associationstudyfor nicotine

dependence, .HurnanMolec. Genetics"2007, 16, 24-35.

12. Berrettini W., Yuan X., Tozzi F., Song K.,

Franck s C.• Chilcoal H.• Walerworth D., Muglia P.,

Mooser

v

.:

as a

3nicotinicreceptorsubun itallelesincrease

risk lor heavy smoking, "MolecularPsychiatry"2008, 13,

368-373.

13. Saccone S.F.,Hinrich s A., Saccone N.,Chase

G.,Konvicka K., Madden P.,Breslau N.,Johnson E., HalsukamiD., Pomerleau O.,Swan G.,Goale A., Rul-lerJ., Bertelsen S.,FoxL., Fugman D., Mart in N., Mon l· gomery G., Wang J., Ballinger D., Rice J., Bierut L.: Cholinergicnlcotlnic receptor genes implicatedina

nico-line dependence association study targeting 348

candi-date genes wit h 3713 SNPs, .Hurnan Molec. Genetics" 2007,16,36-49.

14.Whilten L.:Studies Link Family ol Genes to Nico-tine Addictio n,"NIDA Notes"2009,22 (6),1-14.

15.UhlG.R.,Liu a.R.,Drgon T.,Johnson C., Wallher

D., Rose J.E., David S.P., Niaura R., Lerman C.:

Mo-lecutargenetics

ot

successtulsmokingcessation: Conver-gent genome-wideassociation sludy results,"Arch. Gen. Psychiatry" 2008,65,683-<;93.

16. Drgon T., Mo nl oya I., Johnson C., Liu a.R., WaltherD.,Hamer D.,UhlG.R.:Genome-wide associa-tion tor nicotine in NtH research volunteers, .Molecular Medicine"2009,1 5, 21-27.

17.Nida SIali: SmokersWhoQuit May Have Genetic Advantage,"NIDANotes"2009,22 (5),8-9.

18.Cosgrove K.P., Batis J., Bois F., Maciejewski

P.K., Kloezynski T., Sliklus S., Krishnan-Sarin S.,

O'Malley S.,Perry E.,Tamaqna n G.,Seibyl J.P., Sla-ley J.K.:Beta 2·nieotinie acetylcholinereceptor

availabil-ity during acute and prolonged abstinence lrom tobacco

smoking,"Arch.Gen. Psychiatry"2009,66, 668-676. 19.Tonstad S., Holme I., Tanneson P.: Oianicline, a Novel(alpha) 4 (beta) 2 Nicotinic Acetylcholine Recep· tor Partia I Agonist,lor Smoking Cessation:A Randomized Placebo-Controlled Clinical Trial, .Nicotine Tob. Res."

2011,13,1-<i.

20.Slrasser A.A ., Malaiyand iV.,HoHmann E.,Tyn -dale R.F., Lerman C.:Anassociationol CYP2A6 geno-type and smoking topography, .Nicotine Tobacco Res." 2008,9,511-518.

21.Agrawal A.,Edenberg H.J.,ForoudT.,BierulL, Dunne G., Hinriehs A.L., Numberg er J.I., Crowe R., Kuperman S., Sehuekil M.A., BegleilerH., PorjeszB.,

DiekD.M.:Association olGABRA2with drug dependence

in the collaborative study ol the genetics ol alcoholism sample, .Beha v. Genet." 2006, 36,640-650.

22. Edenberg H.J., Xuei X., Chen H.J ., Tien H., Welheril L., Dick D.,Almesy L,Bierul L,BueholzK., Gaate A.,HesselbrockV.,Kuperman S., NurnbergerJ., PorieszB.,Rice J.,Schuckil M.,Tisc hlield J.,Begleil -er H., Foro ud T.:Association ol atcohol dehydrogenase

genes withalcoholdependence:A comprehensive

analy-sis,"Hum.Mol. Gen."2006,15,1539-1549.

23. Luo X., Kranzler H.R" Zuo 1.,Wang S.,Schork N.J., Gelertner J.:Multiple ADHgenes modulate risk lor

PROBLEMY KRYM INA LISTYKI275(1) 2012

drug dependence in both Atrican- and

European-Arneri-cans,"Hum.Mol. Gen."2007,16,380-390.

24. Bisogno T., De L.P., Di Marz o V.: Fatty acid amide hydrolase, an enzyme with many bioactive sub -strates. Possible therapeuticimplications,.Curr, Pharm. Des."2002, 8, 533--547.

25. Ikeda K.,Ide S., Han W.,Hayashida M., Uhl G.,

Sara 1.:Haw individual sensitivity to opiatescanbe pre-dicted by gene analyses, .Trends Pharmacol. Sc."2005,

26,311-317

26. Zhang H., Kranzler H.R., Yang B.Z., Luo X.,

Gelertner J,:The OPRD1 and OPRK1 loei in alcehol or

drug dependence:OPRD1 variatlen modulates substance

dependence risk 0- and x-opioid receptor gene variants andsubsta nce depen dence, .MolecularPsychiatry" 2008, 13,531-543.

27.Luo X.,ZuoL,KranzlerH.,Zhang H.,Wang S., Gelertner J.:Multiple OPR genes influence personality traits in substance dependent and healthy subjects in two American populations, .Arn,J.Med.Genet. PartB"2008,

147B.1028-39.

28. AriasA.,FeinnR.,KrauzlerH.:Assoeiationol an

Asn40Asp (A118 G)polymorphism in themu-opioid

recep-tor gene wit h substance dependenca: A meta-analysis,

"Drug Alcehot.Depend."2006,83.262-268.

29. Dinh T.P., Freund T.F., Piomelli D.: A role lor monoglyceride Iipase in 2·arachidonoyloglycerol inactiva-tion, .Cnern.Phys.Lipids"2002,121,149-158.

30. Ho pl er C.J ., Young S.E., Pureell S., Cro w ley T.J ., Slallings M.C., Corley R., Rhee S., Smolen A., Krau ler K., Hewill J., Ehringer M.: Cannabis receptor

haplotype associated with lewer cannabis dependence

symptom s in adolescents, "Am.J.Med.Genetics PartB."

2006,141B,895-901.

31. Onaiv l E.S., Is hl gur o H., Gong J.P., Palel S., Perschuk A., Meozzi P., Myers L.,Mora Z.,Tagliafe r-ro P.,Gardne r E., Brusco A., Akinshola B., Liu a.R., Hope B.,lwasaki S.,Arinami T.,Teasenfitz L.,Uhl G.R.: Discovery ot the presence and tunctionatexpresslon

ot

cannabinoid CB2receptors in the brain,"Ann.NY Acad.

ser

2006,1047,514-536.

32.Hanghey H.M., Mar s hall E.,Schachl J.P., Lou-is A.,Hutchison K.E.: Marijuana withdrawal and craving inlluence olthe cannabinoid receptor1 (CNR1) andtarty acid amide hydrolase (FAAH) genes,.Aooiction" 2008,

103,1778- 86 .

33. Tyndale R.F., Payne J., Gerber A.L., Sipe J.: Thetartyacid amide hydrolaseC385A (P129T) missense

va na ntin cannabis users:studiesotdrug use and depen-dence in Caucasians,.Arn,J.Med.Genet. B. Neuropsych. Genet."2007,144, 660-<i66.

34. lw asaki S., Ishiguro H., Higuehl S., Onaivl E.S., ArinamiT.:Association study between alcoholisrn andendoeannabinoid metabolic enzyme genes

encod-ing tatty acid amide hydrołase and monoglyceride lipase

in a Japanese populatlon..Psychlatr. Genet."2007, 17,

21 ~220.

35.Slarowicz K., Nigam S., Di Marzo V.:Bie chem-istry and pharmacology or endovanilloids, .Pharmacol.

Ther."2007,114,13-33.

36.Lazary J., LazaryA.,GondaX.,Benko A.,Mol· nar E., HuyadyL.,Juhasz G.,Bagdy G.:Promoterv

ari-ants ot the cannabinoid receptor 1 (CNR1)in interaction

with5-HITLPRattectthe anxious phenotype,.Arn.J.Med,

Gen.PartB"2009,150B,1118-1127.

Streszczenie

Badaniabliźniątidziecitldoplowtlllychwskazują,

u

czymliki

gelle-tYCUlt'odgrywająU'flŻllq rolęIVetiologiipaleniatytoniu,Wynikili

cz-nychfflldańnazwierzętachorazochotnikachsugerują,

u

getll'tycZfly

polimorfiz mwpływającyIIafl1r1/1akokint'tykęifarmakodynamikę niko-tynymożestanawićl'OdstaW(do opracowania IłOwychmetod leczenia uzale źnie ńodnikotyny.Dalszebadaniabędąprawdopodobniedotyczyć

interakcjimiędzygenamiiczy" nikam;środowiskowymizznSt 050

WQ-niem bardziejdoskonałychtechnik jak neuroobrazowanie.

Uzaleźnienieodalkoholujestciężką, przewlekłą,Ilflrl'racajqcą

cho-robą,którejryzykowystąpi('llia TVponad50"/" przypadkówwynikazpo -da tnościgenetycznej.Ubiologicznego potomstwaalkoholików choroba alko/w/owa(alkoholizm)występuje3-5 razyczęściejniżIIpotoll/stwa

lIiealkoJlOlików. Alkolw/izm w wywiadzierodzinny mjestzłym}'rogno

-stykicmjeślichodzi

°

naduivuonie alkoholuiuzależnienieod niego. Przeciwbólowcopioidysąszeroko stosowaneinalil/żywal/e,jedllak

dużeosobniczeróżnicetorailiuxnciIWnieograniczają ejektywną terapię przeciwbólowąiztoiększajaryzykonaduźsnoania. Wostatnim okresie

badania protoadzone/la myszach wsobnych orazzzablokowanąek

spre-sją różnychgenówwykazały,it'opioidowy receptorJl(MOP), kod

oua-nyprzez gen OPRM1,odgryzł'ilkluczatoerolęwznieczulającychi

uza-Icżniających wlaściwosciac11 narkotykówopioidowyc1l. Szybki}lOstęp

badmi natym}IOI/I prowadzido lepszego zrozumienia relacjimiędzy

}l(Ilimorfizmemgenów iwrailiwosciąna opioidy,a tym samym do bar-dziejprecyzyjnego, dostosowanego do illdywidllalnegozapotrzebowania pacjelIta,dawkowanialekówprzeciwbólowych.

14

Zaburzeniazunazaneze stosowaniem kml1labinoidów(nadlliywa. niciuzaieinienie)mającharakter dziedzicznv .GlówllyrecCl'torka nna-bitlOidowywmózgu,CBl,jest kodowanyprzez genCNR1wyslępujący nachromosomieszóslym.

Slowa kluczowe:uzaieźnienieod tytolliu,dziedzicznoi ć.rCCl'l't

o-ry knnnoainoidoux.zalcźnoićodalcobolu,OPRM 1,OPRM2.

Sllmmary

Therc is eonsictenteoidcncc[nnn noinandadoptionstudiee tha!

genetic [actoreplay a role in11Ie acti%gyojcigarettesmokilIS. Ani

-/liliiandhumanstudies sllggesttiUligcrrd ic polY1ll0'1'hismsinjluencing

pharlllacokillt'licsand J'l1armacody"amicsojnicotinemay/lQZ'Cgrcat

po-tenrialJoraidillgsmoking treatmcu/.Futurc researchis likdy to inctude

thesfl/dy oj g('lleandemn ronmcnt interaction and the mores

opllisfica-tedtecJlnologies sucltas neuroimaging .

Alco1lO/dependence (A D)isacommOlI,chronic and relapsillS

di-serder. COII/IICUi"S epidemiotogical enidcnceindicates 111at>50%ojlI'l'

riskJorbcconnng alco/w/icsstems Jromgenetic sllsceplibi/ily.Posifiz'!.' [amily hisforyoj atconolisin isa slrong predictoroj becomingalcoholic. O~'Crallbiologicaloffsprillgscf aleonolicearethree to fiuetimeemon'

likeJy to dcvt'1opADthanoffspringsoj "onaicohotice.

Opiatcallnlgesies are widelyused and abuseddrugs.tndiniduntdif

-fcrcncce ;'1oviateSC1I sitivitycali JUlII/per cfjL'C/ ive paintreaimcnt IIlId increase risksojdrugabuec.

Recentstudiesusing inbredand kucekoutmicetmoereoeatedthat the 11 opioidpeptlde(MOP)receptor encodedbytheOPRMl genI.'lias a mandatorvroleinthe anaigeeicand aadictixe properties ojopiate drllgs.Rapidodoancesinthlsresearchfield are 1cadillg loimproted

Im-deretandingcfthe relationstupebetueengelle polymorphismsandopiate

sellSiliz,'itiestiiatwill enable more aCCllrate predictionoj ttie opiate s cn-sitivilymld opiaterequirementsin inditnduai patients.

TwinstlldiL'S JI1Jl'e snoumthat cannabieueedisorder( abllse/dCl'l'II-dence)arf Ilighlyhcritable.T/ICmain cannabinoid receptorillOle braill

iscalledeB1al/d is ellcoded bytlleCNR1gCI/e,wIliclIislocated011 chromosome 6.

Kaywortfs:lobacco addictioll,l1/'rifability,mnllabil/oidrcccplo'S. a/collOldt'pClldel1ce (A D),OPRM1,Ol'RM 2