Acute myeloid leukemia in the elderly people

(1)

Praca poglądowa/Review

Ostra białaczka szpikowa u osób w wieku podeszłym

Acute myeloid leukemia in the elderly people

Agnieszka Wierzbowska *, Magdalena Czemerska

KatedraiKlinikaHematologiiUMwŁodzi,WojewódzkiSzpitalSpecjalistycznyim.M.Kopernika,Kierownik:prof.drhab.n.med.Tadeusz Robak,Poland

Wstęp

Ostra białaczka szpikowa (AML; acutemyeloid leukemia) jest chorobą, w której dochodzi do klonalnej proliferacji i kumulacji niedojrzałych morfologicznie i czynnościowo komórek blastycznych, wywodzących się z prekursorowej, stransformowanej nowotworowokomórki mieloidalnej. Za- padalnośćnaAMLwynosiśrednio3,5:100000mieszkańców

na rokizwiększa sięznaczącowraz z wiekiem(10:100000 narokuosóbpowyżej60.rż.oraz25:100000narokuosób

>80.rż.)[1]. MedianawiekuchorychnaAMLwynosi67 lat, cowskazuje,żeponadpołowawszystkichchorychtoosoby starsze(>60.rż.).

Wprowadzenie wostatnich2dekadachnowychstrategii leczniczych, w tym wysokodawkowanej chemioterapii wspomaganej alogenicznym przeszczepieniem macierzystych komórek krwiotwórczych (alloSCT; allogeneic stem cell informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:08.01.2013 Zaakceptowano:21.01.2013 Dostępneonline:16.03.2013

Słowakluczowe:

ostrabiałaczkaszpikowa

chorzystarsi

leczenie

rokowanie

Keywords:

Acutemyeloidleukemia

Elderly

Treatment

Prognosis

abstract

Themajority ofpatientswithacute myeloid leukemiaare elderly. Theintroductionof newmoreaggressivetreatmentregimenswithallogeneicstemcelltransplantationhave resultedin improvement in clinical outcome ofyounger AML patients, but analogous improvement in older patients has not been realized. There is evidencethat AML in elderlyrepresentsabiologicallydistinctdiseasethatismoreaggressiveandlessrespon- siveto chemotherapy. The important task is to use prognostic factors andpredictive modeling to distinguish patients who will beneﬁt from intensive remission-induction approachesandallogeneictransplantationandotherswhoshouldbemanagedwithless aggressivestrategiesornovelagents.

*Adresdokorespondencji:KatedraiKlinikaHematologii,UniwersytetuMedycznegowŁodzi,WojewódzkiSzpitalSpecjalistycznyim.

M.Kopernika,ul.Ciołkowskiego2,93-513Łódź.Tel.:+426895191;fax:+426895192.

Adresemail:agawierzbowska@wp.pl(A.Wierzbowska).

ContentslistsavailableatSciVerseScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2013.02.007

(2)

transplantation), znacząco poprawiło rokowanie u chorych młodszych,natomiastwynikileczeniauosób starszychnie zmieniły się istotnie w ciągu ostatnich 10 lat i nadal są niezadowalające. Uważa się, że gorsze rokowanie wynika z odmiennej biologii AML w tej grupie wiekowej, a także współistnieniainnychosobniczozależnychczynników.

Odmienności biologii AML u chorych starszych

U chorych powyżej 60. roku życia częściej niż u osób młodszych stwierdza się obecność niekorzystnych czynni- ków rokowniczych.Kariotyp klonu białaczkowego jest jed- nym z najistotniejszych, niezależnych czynników prognostycznych[2].Wpopulacjichorychoprawidłowymkarioty- pie analiza mutacji somatycznych związanych z białaczką (np. FLT3-ITD,NPM1,CEBPA) dostarcza dodatkowychinfor- macji rokowniczych [3]. U chorych starszych anomalie cytogenetyczne związane ze względnie dobrym rokowaniem, takie jak t(8;21), inv(16) i t(15;17), obserwowane są stosunkoworzadko[4], natomiast znacznie częściej stwierdza sięniekorzystne rokowniczo monosomie chromosomu 5 i/lub 7, delecje 5(q) i 7(q), aberracje 3q, 11(q23) oraz kariotyp monosomalny [5–7]. Wyniki badań wskazują, że w populacji chorych >60. rż. mutacjagenu nukleofozminy (NPM1) występuje z podobną częstością jak w grupie cho- rychmłodszych,ajejobecnośćrównieżwiążesięzkorzyst- nym rokowaniem [8, 9]. Mutacje kinazy tyrozynowej FLT3 (FMS-liketyrosinekinase3) uchorych>60.rż.obserwujesię rzadziejniżuchorychmłodszych.

Nadmiernaekspresjagenówopornościwielolekowej jest kolejnym czynnikiem decydującym o złym rokowaniu w grupiechorych powyżej60. rż.Gen opornościwieloleko- wej-1 (MRD-1; multidrugresistance gen 1) znajduje się na długimramieniuchromosomu7ikodujespecyﬁczne,przez- błonowe białko, tzw. glikoproteinę P(gpP), które czynnie usuwacytostatykizwnętrzakomórki.Wlicznychbadaniach in vitro potwierdzono, że linie komórkowe o wysokiej ekspresji gpPwykazująopornośćnadziałanieniektórychcyto- statykówstosowanychrutynowowleczeniuAML(np.antra- cyklin, pochodnych podoﬁlotoksyny). W prospektywnych badaniachgrupySWOG(SouthWest OncologyGroup),ekspre- sję MDR-1 i obecność gpP w komórkach białaczkowych obserwowano blisko 2-krotnie częściej u chorych powyżej 55.rż.niżuosóbmłodszych(73%vs37%)[10,11].Obserwa- cje te tłumaczą większą oporność nakonwencjonalnąche- mioterapięiniezadowalające wynikileczeniawgrupiecho- rychstarszych.Wykazano, żeinne genyopornościwielole- kowej, m.in. MPR(multidrug resistant related protein)czy LRP (lung-related protein) mogą również mieć negatywny wpływ naprzebiegklinicznyAML[12].

Zespółmielodysplastycznylubprzewlekłechorobymielo- proliferacyjne poprzedzające AML są uznanym niekorzyst- nymczynnikiemprognostycznym.Morfologicznecechytrój- liniowejdysplazji stwierdzasięconajmniej u30% chorych powyżej60.rż.wchwilirozpoznaniaAML[13].Wgrupietej częściej obserwuje się niekorzystne rokowniczo anomalie cytogenetyczne,przetrwałezmianydysplastycznewokresie remisji,atakżeopornośćnakonwencjonalnąchemioterapię [14]. Ponadto u chorych starszych częściej stwierdza się

ekspresjęantygenuCD34⁺nakomórkachbiałaczkowych, co wskazuje, żenowotworowej transformacjiulegają młodsze, prekursorowe komórki układu krwiotwórczego. Fialkow i wsp. [15], potwierdzili, że u osób starszych erytrocyty i płytkiczęstonależą doklonu białaczkowego,podczasgdy u osób młodszych krwinki te wywodzą się z prawidłowej komórkimacierzystej.

Czynniki osobnicze wpływające na odmienny przebieg AML u chorych starszych

Poprawa wyników AML u osób młodych wynika przede wszystkimzestosowaniabardziejagresywnejchemioterapii.

W grupie tej prawdopodobieństwo zgonu z powodu powi- kłań chemioterapii indukującej remisję nie przekracza 5–10%, natomiast u chorych >60. rż. ryzyko wystąpienia śmiertelnych powikłań wzrasta do 30% [16]. Główną przy- czynązgonu są ciężkie infekcje w okresie głębokiej aplazji po chemioterapii. Częste współwystępowanie poważnych chorób przewlekłych, takich jak cukrzyca, niewydolność serca, upośledzenie funkcjinerek, znacząco pogarsza przebieg nieuniknionych powikłań infekcyjnych i zwiększa śmiertelność w przebiegu chemioterapii u osób starszych.

Zmniejszona rezerwakomórekmacierzystychszpikuibłon śluzowych sprzyja upośledzonej odnowie tych tkanek i w konsekwencji przedłuża okres ciężkiej neutropenii, małopłytkowościizapaleniabłonśluzowychpochemiotera- pii, przezco zwiększaryzyko groźnych dla życia powikłań infekcyjnychikrwotocznych[17].Ponadto,naskutekzależ- nego odwiekuupośledzeniafunkcjiwielunarządów,meta- bolizmlekówmożebyćznaczniezmniejszony,coprowadzi do ekspozycji na wyższe dawki cytostatyków i większej toksyczności[18,19].

Leczenie AML u osób starszych

ChorzynaAML >60.rż. wymagająodrębnegopostępowania terapeutycznego uwzględniającego odmienną biologię choroby w tej grupie wiekowej, a także współistnienie innych obciążających rokowaniechorób. Przed rozpoczęciemlecze- nianależyuwzględnić:1)czynnikipredykcyjneśmiertelności wczesnejzwiązanejzleczeniem(TID;treatmentinduceddeath), takie jakstan ogólnychoregoiindekschoróbdodatkowych, oraz2)czynnikipredykcyjnechemiooporności(cytogenetyka, AML de novo wtórna oraz stan mutacji NPM1 i FLT-3).

Z praktycznego punktu, do oceny śmiertelności wczesnej związanejzleczeniemwykorzystujesięklasyﬁkacjeECOGlub Karnofsky'ego oraz zaadaptowany z transplantologii indeks chorób dodatkowych (HCT-CI; hematopoietic stem cell transplantation comorbidity index) [20] (Tab. I). W badaniu Giles i wsp. [21] potwierdzono, że HCT-CI dobrze koreluje z TID uchorych>60.rż.otrzymującychstandardowąchemiotera- pięindukującą.Zgonwciągupierwszych28dniodrozpoczę- cia leczenia obserwowano odpowiednio u 3% chorych zniskimindeksemHCT-CI,u11%chorychzryzykiempośred- nimiu29%chorychzgrupywysokiegoryzyka.

Niezwykle istotnym czynnikiem warunkującym wybór leczenia jest wynik badania cytogenetycznego uzupełniony

(3)

o badaniamolekularne. Wyniki leczenia AML ze złożonym kariotypemzapomocąstandardowejchemioterapiiinduku- jącej są wybitnie niezadowalające, dlatego też ta grupa chorychpowinnabyćwmiaręmożliwościkwaliﬁkowanado leczenia w ramach badań klinicznych z wykorzystaniem nowychleków [22](Tab. II).Zdrugiejstrony, chorzyz tzw.

białaczkamiz grupyCBF(corebindingfactor)[t(8;21)iinv(16)]

lub zAMLo prawidłowymkariotypieztowarzyszącąmuta- cjąNPM1bezmutacjiFLT-3odnosząszczególnąkorzyśćze standardowej chemioterapii. W grupie chorych starszych z CBF AMLleczonych standardowo3-letniecałkowite prze- życie(OS;overallsurvival)obserwujesięu25%chorych[23].

W badaniu grupy CLGB (Cancer and Leukemia Group B) wykazano, że spośród 83 chorych >60. rż. z prawidłowym TabelaI–Indekschoróbtowarzyszących(HCT-CI)

TableI–Hematopoieticcelltransplantationcomorbidityindex

Chorobytowarzyszące Liczba

punktów Arytmie Migotanielubtrzepotanieprzedsionków,zespółchorejzatoki,arytmie

komorowe

1

Układkrążenia Chorobawieńcowa,zastoinowaniewydolnośćkrążenia,zawałserca,EF

<50%

1

Zapalnechorobyjelit ChorobaLeśniowskiegoiCrohna,wrzodziejącezapaleniejelitagrubego 1 Cukrzyca Wymagającaleczeniainsulinąlubdoustnymilekamihipoglikemizują-

cymi

1

Zaburzeniakrążeniamózgowego Przemijającynapadniedokrwienny,udarmózgu 1

Zaburzeniapsychiatryczne Stanylękowelubdepresjawymagającekonsultacjilubleczenia psychiatrycznego

1

Łagodnezaburzeniafunkcjiwątroby Przewlekłezapaleniawątroby,bilirubina>GGNdo1,5xGGN,AST/ALT

>GGNdo2,5xGGN

1

Otyłość BMI>35kg/m² 1

Infekcja Wymagającaleczeniapodniu0 1

Chorobyreumatyczne Toczeńrumieniowatyukładowy,RZS,zapaleniewielomięśniowe, mieszanachorobatkankiłącznej,polimialgiareumatyczna

2

Wrzódżołądka Wymagającyleczenia 2

Umiarkowane/ciężkiezaburzeniafunkcjinerek Kreatynina>2mg/dl,niewydolnośćnerekwymagającadializ,stanpo przeszczepienerki

2

Umiarkowanezburzeniafunkcjiukładu oddechowego

DLCOi/lubFEV66–80%lubdusznośćpodczasniewielkiegowysiłku 2

Guzlity Niezależnieodwieku,wktórympacjentbyłleczony;niedotyczy nieczerniakowychnowotworówskóry

3

Chorobyzastawekserca Zwyjątkiemwypadaniapłatkazastawkidwudzielnej 3

Ciężkiezaburzeniafunkcjiukładuoddechowego DLCOi/lubFEV<65%lubdusznośćspoczynkowawymagająca tlenoterapii

3

Umiarkowane/ciężkiezaburzeniafunkcjiwątroby Marskośćwątroby,bilirubina>1,5xGGN,AST/ALT>2,5xGGN 3 Sumapunktów

GGN–górnagranicanormy

DLCO–zdolnośćdyfuzyjnapłucdlatlenkuwęgla Interpretacjawyniku:

niskieryzyko–0pkt.

pośrednieryzyko–1–2pkt.

wysokieryzyko–3pkt.

TabelaII–WynikileczeniauchorychnaAML>55.rż.wzależnościodryzykacytogenetycznego[22]

TableII–ResultsoftreatmentofAMLpatients>55yearsaccordingtocytogeneticrisk[22]

Kariotyp Liczba

chorych

CR Śmiertelność

związanazindukcją

5-letnie przeżycie

Sugerowaneleczenie

Prawidłowy 507 63% 20% 15% Badaniaklinicznelub3+7a

następnieRIC-alloSCT

Złożony 145 26% 19% 2% Badaniakliniczne

CR–całkowitaremisja(completeremission);RIC-alloSCT–przeszczepieniekomórekkrwiotwórczychzezredukowanymkondycjonowaniem (reducedintensitystemceltransplantation)

(4)

kariotypemifenotypemNPM1^mutFLT3-ITD^negotrzymujących chemioterapię3+7,84% uzyskało CR,3-letnieprzeżyciebez objawów choroby (DFS; disease free survival) obserwowano u23%,a3-letnieOSu35%chorych.

Uważa się, że chemioterapia powinna być postępowa- niemzwyboruwleczeniuAMLuchorychstarszych.Wyniki licznych badań wskazują, że standardowa chemioterapia indukującapoprawiajakośćżyciaiwydłużacałkowiteprze- życiewporównaniuzestrategiąwatchandwait(medianaOS 21vs11tygodni;2-letnieOS17%vs0%)[24–26].

Standardowachemioterapiaindukująca

Wintensywnej chemioterapii indukującej uosób starszych przez wiele lat standardowo stosowano daunorubicynę (DNR) w dawce 30–45mg/m² przez 3 dni w skojarzeniu zarabinozydemcytozyny(Ara-C)w dawce100mg/m²przez 7 dni. Leczenie to pozwala uzyskać CR u 30–50% chorych [27, 28] (Tab. III). Oporność na chemioterapię i zgon wokresieleczeniaindukującegoobserwowanoodpowiednio u15–41%i22–54%chorych.Wkolejnychwieloośrodkowych badaniach grupy brytyjskiej British Research Council iniemieckiejGerman AMLCooperative Group(AMLCG)wykazano przewagę wyższych dawek DNR (45–60mg/m²) nad dawkami niższymi [29, 30]. W obu badaniach w wyniku bardziej intensywnego leczenia uzyskano znamiennie wyższy odsetek CR i dłuższy OS bez istotnego wpływu na wzrostśmiertelności.Ostatnio,wbadaniumiędzynarodowej grupy HOVON/SAAK/AMLSG wykazano, że podwojenie dawki DNR (90mg/m² przez 3 dni) w pojedynczym cyklu skutkuje zwiększeniemodsetkaCRw całej populacjileczo- nychchorych,natomiastniezwiększaistotnieśmiertelności wczesnej,nie wydłuża mielosupresjiani czasuhospitaliza- cji, a także nie zwiększa zapotrzebowania na przetoczenia preparatów krwi [31]. Szczególną korzyść z intensyﬁkacji leczeniaindukującego(zwiększenieodsetkaCR,wydłużenie OSiprzeżyciawolnegoodzdarzeń)obserwowanouchorych

w przedziale wieku 60–65 lat oraz niezależnie od wieku wbiałaczkachzgrupyCBF.

W licznych badaniach oceniano skuteczność innych antybiotykówantracyklinowych(mitoksantron,idarubicyna) w leczeniu indukującym u osób starszych, jednakże nie wykazano przewagi żadnego z tych dwóch cytostatyków nadDNR[32,33].

Leczenieporemisyjne

PostępowanieleczniczepouzyskaniuCRuchorych >60. rż.

pozostajenadalkontrowersyjnymzagadnieniem.Wlicznych nierandomizowanych badaniach oceniano skuteczność róż- nychstrategii leczeniaporemisyjnego, m.in.konsolidacjęza pomocą cytostatyków stosowanych uprzednio w indukcji, intensyﬁkację z wykorzystaniem wysokich dawek Ara-C, przedłużone leczenie podtrzymujące oraz transplantację macierzystych komórek krwiotwórczych (Tab. IV). Jednakże, niezależnie od rodzaju postępowania leczniczego, mediana OSiDFSnieprzekraczałazwykle12miesięcy[34].

U chorych,którzyuzyskali CRpoleczeniuindukującym, zwykle stosuje się leczeniekonsolidujące za pomocą kilku cykli chemioterapii z Ara-C. Istnieją dowody, że większa liczbakursówmniejintensywnejchemioterapiidajeporów- nywalne, a niekiedy nawet lepsze wyniki leczenia niż 1–2 kursów wysokodawkowanej chemioterapii [35]. Jednakże pomimo leczeniakonsolidującego nadalu ponad75% cho- rychdochodzidonawrotuchoroby[36].

Skutecznośćstandardowejchemioterapiiwleczeniupod- trzymującymuchorychstarszychjestumiarkowana[22,24, 37], dlatego nadal duże zainteresowanie budzi możliwość wykorzystania nowych leków lub immunoterapii dla pod- trzymaniaremisji[38].

Allogeniczny przeszczep komórekkrwiotwórczych z kon- dycjonowaniem mieloablacyjnym nie jest rekomendowany u większości chorych ze względu na wysoką toksyczność.

U chorych w CR z obecnością korzystnych czynników TabelaIII–LeczenieindukująceuchorychnaAML>60.rż

TableIII–InductiontreatmentinAMLpatients>60years Schematleczenia Liczba

chorych

Wiek CR OS(m-ce) Autor Uwagi

DNR30mg/m^2/d1.–3.+Ara-C 100mg/m²/d1.–7.

73 >60.rż. 47% NA Yates

iwsp.[27]

OdsetekCRznamienniewiększy wporównaniuzDNR45mg/m²/d

TAD+/-HAM 297 >60.rż. 60% 10 Büchner

iwsp.[37]

DNR45mg/m²d1.–3.+Ara-C 200mg/m²d1.–7.

411 Me67 54% 2-letnie

przeżycie26%

Löwenberg iwsp.[31]

DNR90mg/m²d1.–3.+Ara-C 200mg/m²d1.–7.

402 Me67 64% 2-letnie

przeżycie31%

Löwenberg iwsp.[31]

Największąkorzyśćzeskalowanych dawekDNRodnosząchorzy wwieku60–65lat

m-FLAI 108 Me68,4 56,5% 10,2 Kim

iwsp.[80]

IDA8mg/m²d1.–5.+Ara-C 100mg/m²d1.–7.

112 55.–75.rż. 68% NA Reiffers

iwsp.[81]

Uchorychwwieku55–65lat znamienniewyższyodsetekCR wporównaniuzDNR50mg/m² DNR–daunorubicyna;Ara-C–arabinozydcytozyny;IDA–idarubicyna;NA–(notavailable)niedostępny.

TAD–6-tioguanina100mg/m²2xdzp.o.d3.–9.,Ara-C100mg/m²ivd1.–2.i2xdzd3.–8.;DNR60mg/m²ivd3.–5.

HAM–Ara-C1g/m²iv2xdzd1.–3.,mitoksantron10mg/m²ivd3.–5.

m-FLAI–ﬂudarabina25mg/m²d1.–4.,Ara-C1g/m²d1.–4.,IDA5mg/m²d1.–3.

(5)

rokowniczychizdobrątolerancjądotychczasowejchemiote- rapiinależyrozważyćallogenicznyprzeszczepmacierzystych komórek krwiotwórczych ze zredukowanym kondycjonowa- niem(RIC-alloSCT;reducedintensityconditioningallogeneicstem celltransplantation).BadaniaretrospektywneporównująceRIC- -alloSCTzleczeniemkonsolidującymuosóbstarszychwska- zują na lepsze wyniki w grupie leczonej za pomocą trans- plantacji [39], jednakże dla potwierdzenia tych obserwacji niezbędnesądalszeprospektywnebadania.Istotnymograni- czeniemRIC-alloSCTjestwysokiodseteknawrotówsięgający wniektórychbadaniachdo60%[40–42].

Umiarkowanieintensywneleczenieindukujące

Wielu chorych starszych, którzy zostali zdyskwaliﬁkowani z intensywnego leczenia indukującego ze względu na zaawansowany wiek (>75. r.ż) lub współistnienie poważ- nych chorób przewlekłych (HCT-CI >3) może odnieść korzyśćz umiarkowanieintensywnejchemioterapii.Zazwy- czaj stosowane są niskie dawki Ara-C (LD-Ara-C; low- doseAra-C). W randomizowanych badaniach porównujących LD-Ara-Czkonwencjonalnymleczeniemindukującymobser- wowanoistotniewyższyodsetekCR(52%vs32%),alerównież istotniewyższąTID(31%vs10%)wgrupiechorychleczonych intensywnie. Odmiennie,wgrupieleczonejLD-Ara-Cstwier- dzono większyodsetekPR(22%vs2%),krótszyczashospita- lizacjiimniejszezapotrzebowanienapreparatykrwi[43].

Alternatywnym postępowaniemdlaLD-Ara-Cjest stoso- wanie doustnej postaci idarubicyny w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi cytostatykami. Postępowanietakie ma wprawdzie udowodniony efekt leczniczy (23-60% CR), jednakże charakteryzuje się wysoką toksycznością, porów- nywalnąztoksycznościąintensywnejchemioterapii[44–46].

Nowe możliwości lecznicze

DotychczasowewynikileczeniaAMLsąnadalniezadowala- jące, dlatego wiele uwagi poświęca się poszukiwaniom nowych strategii leczniczych. Główne kierunki badań nad nowymilekamiobejmująm.in.:1)terapięcelowaną,2)nowe cytostatyki,3)leczenieepigenetyczne,4)leczenieprzełamu- jące pierwotnąlekooporność,5) immunoterapię,6)leczenie antyangiogenne[47,48].

Inhibitorykinaztyrozynowych

Obecnie w leczeniu AML u chorych starszych w ramach badań klinicznych stosowane są inhibitory kinazy FLT3 (PKC-412,CEP-701,SU11248),inhibitorykinazyc-kit(imatinib;

Gleevec) oraz inhibitory transferazy farnezylowej (tipifarnib;

Zarnestra). Skuteczność inhibitorów kinazy FLT3 w monoterapii jest niezadowalająca [49–52]. W badaniu II fazy z PKC-412orazIiIIfazyzCEP-701żadenchorynieuzyskał CR,jednakże uczęścichorych obserwowanoredukcjęliczby blastów w szpiku kostnym i we krwi obwodowej [49, 50].

Przypuszczalnie leki te znajdą większe zastosowanie w skojarzeniu ze standardową chemioterapią lub z innymi lekamicelowanymi.Podejmowanesąrównieżpróbyzastoso- wania inhibitorówkinaztyrozynowychw leczeniuCBF-AML TabelaIV–LeczenieporemisyjneustarszychchorychnaAML TableIV–PostremissiontherapyinelderlypatientswithAML SchematleczeniaISchematleczeniaIIWiekchorychLiczbachorychWynikiAutor DAT2+7DAT2+7,COAP,DAT2+5iCOAP>60.rż.150vs152BrakistotnychróżnicdlaOS,DFS iryzykanawrotuGoldstoneiwsp.[82] Ara-C100mg/m2ivd1.–5.(4cykle)Ara-C500mg/m22xdziv+mitoksantron 5mg/m22xdziv(6dawek,2cykle)>60.rż.82vs87BrakistotnychróżnicdlaDFSiodsetka nawrotów.SchematIIbardziejtoksycznyStoneiwsp.[83] Ara-C100mg/m22xdzscd1.–5.+ DNR/6-T/CP/6-T*S-HAM>60.rż.60vs45DłuższeDFSwschemacieIBüchneriwsp.[37] DNR45mg/m2lubIDA9mg/m2 d1.+Ara-C60mg/m22xdzsc d1.–5.(6cyklipodawanych ambulatoryjnie)

DNR45mg/m2lubIDA9mg/m2 d1.–4.+Ara-C200mg/m2ivd1.–7.Me71vs7282vs82OSiDFSznamienniedłuższe,krótsze hospitalizacje,mniejtransfuzji wschemacieI.

Gardiniwsp.[35] IDA5mgp.o.d1.,4.,7.,10.,13.;etopozyd 100mgp.o.d1.i13.(12cykli)IDA12mg/m2ivd1.i3.,etopozyd 100mg/m2ivd1.–5.Me65,6vs6549vs47OS14,3vs22,3m-ca(p=0,04)Schlenkiwsp.[84] DNR–daunorubicyna;Ara-C–arabinozydcytozyny;IDA–idarubicyna;6-T–tioguanina;CP–cyklofosfamid. DAT2+7:DNR50mg/m2ivd1.,3.;Ara-C100mg/m22xdzivd1.–7.;6-T100mg/m22xdzp.o.d1.–7.COAP:CP600mg/m2ivd1.;winkrystyna1,5mg/m2(max.2mg/m2)d1.;Ara-C100mg/m2.scd1.–5.; prednisolon60mg/m2p.o.d1.–5.DAT2+5:DNR50mg/m2ivd1.,3.;Ara-C100mg/m22xdzivd1.–5.;6-T100mg/m22xdzp.o.d1.–5.*DNR45mg/m2ivd3.–4.(cykl1),6-T100mg/m22xdzp.o.d1.–5. (cykl2),CP1g/m2ivd3.(cykl3),6-T(cykl4),powtarzaneprzez3lata.S-HA:Ara-C500mg/m22xdzivd1.–2.,8.–9.,mitoxantron10mg/m2ivd3.–4.,10.–11.

(6)

z towarzyszącą mutacją KIT. Na modelu mysim wykazano istotną aktywność przeciwnowotworową inhibitora transferazy farnezylowej (tipifarnib; Zarnestra). W badaniach klinicznych II fazy stwierdzono, że tipifarnib stosowany doustniewmonoterapiipozwalanauzyskanie23%odpowiedzi, w tym 14% CR, u chorych starszych (>60. rż) z nowo rozpoznanąAML,natomiastuchorychzopornąinawrotową AML odsetek odpowiedzi nie przekraczał 8%. Jednakże nie stwierdzono korelacjipomiędzy zahamowaniem aktywności RAS a odpowiedzią na leczenie, co wskazuje na potrzebę prowadzeniadalszychbadańw celupoznaniadodatkowych mechanizmówdziałaniatipifarnibu[53,54].

Nowelekicytostatyczne

Klofarabina jest analogiem deoksyadenozyny, który łączy właściwości kladrybiny i ﬂudarabiny. Mechanizm działania klofarabiny jest złożony i polega na hamowaniu replikacji i naprawy DNA oraz na uszkodzeniu mitochondriów komórkiprowadzącymdoapoptozy. Klofarabinaoddziałuje zarówno na komórki w fazie podziału, jak i na komórki pozostającewfaziespoczynku.Zachęcającewynikibadania II fazy (48% CR), w którym klofarabina stosowana była w monoterapii (w dawce 30mg/m²) u chorych >65. rż.

znoworozpoznanąAML,stworzyły podstawędlapowadze- niakolejnych badań oceniającychjej skuteczność w skoja- rzeniuzinnymicytostatykami[55].

Leczenieepigenetyczne

Nieprawidłowametylacja DNAlubdeacetylacjabiałekhisto- nowychprowadzącadoutratyfunkcji(,,utajnienia’’)struktu- ralnie prawidłowych genów (epigeneticsilencing) kluczowych dlaproliferacjiiróżnicowaniakomórekodgrywaistotnąrolę wprocesieleukemogenezy[56].Odmiennieniżwaberracjach cytogenetycznych związanych z delecją chromosomu i nie- odwracalnymbrakiemfunkcjigenu,zaburzeniafunkcjigenu indukowane przez zmiany epigenetyczne, mogą być ,,naprawione’’poprzezfarmakologicznezahamowaniemety- lotransferazy DNA (DNMT) lub deacetylazyhistonowej (HDAC).

Obecnie dwa leki hamujące DNMT zatwierdzone przez FDA doleczenia zespołówmielodysplastycznych (5-azacytydyna;Vidazaorazdecytabina;Dacogen)znajdująsięwfazie badańklinicznychwleczeniuAML.Casheniwsp.[57]ocenili skuteczność i toksyczność niskich dawek decytabiny u 27 chorychzdotychczasnieleczonąAML,niekwaliﬁkującychsię dostandardowejchemioterapii.Chorzyotrzymywali decyta- binęwdawce20mg/m²wjednogodzinnymwlewiedożylnym przez5kolejnychdni,co4tygodnie.Odpowiedźnaleczenie uzyskano u (7/27) 26% chorych, w tym 3 CR. W pro- spektywnym, randomizowanym badaniu III fazy Kantarijan iwsp.[58]porównaliskutecznośćdecytabinyzniskimidaw- kamicytarabiny(LD-Ara-C)i/lubnajlepszymleczeniemwspo- magającymuchorychstarszych(>65.rż.)znoworozpoznaną AML,którzyniekwaliﬁkowalisiędointensywnejchemiotera- pii. W ramieniu z decytabiną w porównaniu z ramieniem kontrolnym stwierdzono wyższy odsetek remisji (17,8% vs 7,8%)idłuższyOS(Me7,7m-cavs5m-cy).Winnymbadaniu wykazano, że leczenie azacytydyną pozwala na uzyskanie

podobnego odsetka CR (18%) i dwukrotnie wydłuża OS u chorych starszych z AML i odsetkiem blastów w szpiku w przedziale (20–30%) [59]. Dotychczasowe obserwacje wskazują, że podawanie leków demetylującychprzez długi czas maksymalizuje odpowiedź na leczenie w tej grupie chorych. Wkrótcezostanąopublikowane wyniki randomizo- wanegobadaniaporównującegoleczenieazacytydynązinną ,,najlepsząopcją terapeutyczną’’ u chorych >65. rż. z nowo rozpoznanąAML.

W trakcie badań klinicznych jest także duża grupa związków hamujących aktywność deacetylazy histonowej.

Wynikipierwszychbadańklinicznychoceniającychskutecz- nośćinhibitorówHDACwleczeniuAMLsąniezadowalające, jednakże istnieją przesłanki wskazujące na potencjalną korzyśćwynikającązeskojarzeniatejgrupylekówzinhibi- toramiDNMTlubstandardowąchemioterapią[60].

Leczenieprzełamującepierwotnąlekooporność

Początkowe badania mechanizmów oporności na cytostatyki wykazały, że nadmierna ekspresja genu MDR-1 i jego produktu glikoproteiny P (gpP) wiąże sięz opornością ko- mórek nowotworowych na chemioterapię [61]. Jednakże większość badań klinicznych nie potwierdziła korzyści ze skojarzeniastandardowejchemoterapiizlekamiprzełamu- jącymi lekooporność, takimi jak cyklosporyna lub PSC833 [62,63].

BCL-2jestbiałkiemantyapoptotycznym,którestabilizuje błonę mitochondrialnąi blokuje aktywacjękaskady kaspaz wkomórce,przezcowydłużajejczasprzeżycia.Nadmierna ekspresja BCL-2 w komórkach białaczkowych wiąże się z opornościąnachemioterapięijestniekorzystnymczynni- kiem prognostycznym u chorych na AML [64, 65]. Wyniki wstępnych badań wskazują, że obniżenie ekspresji BCL-2 w komórcenowotworowej może przywrócić jej wrażliwość na działanie cytostatyków. Zachęcające wyniki uzyskano u chorych starszych z nowo rozpoznaną AML, u których oligonukleotydy antysensowe(oblimersen sodu,Genasense) stosowano w skojarzeniu ze standardową chemioterapią indukującąwgprogramu,,3+7’’.Odsetek odpowiedziwyno- sił58%(17/29), wtym odsetekCR48% (14/29)[66].Wkrótce podsumowane zostaną wyniki randomizowanego badania grupyCLAGB.

Wiele zainteresowania budzi również inhibitor protea- somu (bortezomib; Velcade). W badaniu I fazy skojarzenie standardowej chemioterapii ,,3+7’’ z bortezomibem pozwo- liło na uzyskanie CR u 58% chorych w starszym wieku z dotychczas nieleczoną AML bez osiągania maksymalnej dawkitolerowanej(MTD)leku[67].

Immunoterapia

Gemtuzumab ozogamycyny (GO; Mylotarg) jest humanizo- wanym mysim przeciwciałem monoklonalnym anty-CD33 sprzężonym z kalichemycyną. Monoterapia GO u chorych starszych stosowana zarówno w pierwszej linii leczenia [68, 69], jaki wnawrocie[70],jest nieskuteczna, natomiast odsetek odpowiedzi zwiększa się po skojarzeniu GO ze standardowąchemioterapią[71].Obserwacjetewskazują,że w przyszłości GO może znaleźć zastosowanie w leczeniu

(7)

osóbstarszychjakoelementkonsolidacjilubpodtrzymywa- nia albo w skojarzeniu z mniej intensywnym leczeniem (azacytydyna,LD-Ara-C)[70,72–74].

Leczenieantyangiogenne

Angiogeneza odgrywa istotną rolę w patoﬁzjologii AML, jednakżelekiantyangiogennestosowane wmonoterapiinie spełniłypokładanychwnichoczekiwań[75–78].Najbardziej obiecującymlekiemu osób starszychjest lenalidomid [79].

Obecnie prowadzone są liczne badania oceniające jego skutecznośćwmonoterapiiiwskojarzeniuzinnymilekami.

Podsumowanie

AML u osób >60. rż. odmiennie niż u chorych młodszych wywodzisięz młodszychkomórek prekursorowychukładu krwiotwórczego,charakteryzuje sięznaczną lekoopornością i upośledzoną odnową hematopoezy po chemioterapii, a także częstym występowaniem niekorzystnych aberracji cytogenetycznych. Obecnie przyjmuje się, że biologiczne cechyAML iwspółistnienie innychniekorzystnych czynni- ków prognostycznych bardziej niż sam wiek decydują ogorszej odpowiedzi naleczenieizłymrokowaniu.Wybór odpowiedniegoleczeniazależyprzedewszystkimodczynni- ków predykcyjnychwczesnego zgonuilekooporności. Cho- rzywdobrymstanieogólnym,bezniekorzystnychaberracji cytogenetycznych i z niskim indeksem HCT-CI powinni otrzymać intensywne leczenieindukujące. Chorzy z nieko- rzystnącytogenetyką,awszczególnościzezłożonymkario- typem lub kariotypem monosomalnym mają nikłe szanse na powodzenie standardowej chemioterapii. Grupa ta powinna być leczona nowymi lekami w ramach badań klinicznych.Zadaniem naprzyszłość jestopracowanie bar- dziejskutecznejterapii dlaźlerokującychchorychirozwój nowychstrategiileczniczychuwzględniającychodmienności AMLuosóbstarszych.

Wkład autorów/Authors' contributions

Wedługkolejności.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

Badania własne zostały przeprowadzone zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej i zaakceptowane przez lokalnąKomisjęBioetyki,aichuczestnicywyrazilipisemną zgodęnaudział.

pi smiennictwo/references

[1] SEERCancerStatisticsReview1975-2007.www.seer.cancer.

gov.

[2] GrimwadeD,WalkerH,OliverF,WheatleyK,HarrisonC, HarrisonG,etal.Theimportanceofdiagnosticcytogenetics onoutcomeinAML:analysisof1,612patientsenteredinto theMRCAML10trial.TheMedicalResearchCouncilAdult andChildren'sLeukaemiaWorkingParties.Blood

1998;92:2322–2333.

[3] SchlenkRF,DöhnerK,KrauterJ,FröhlingS,CorbaciogluA, BullingerL,etal.Mutationsandtreatmentoutcomein cytogeneticallynormalacutemyeloidleukemia.NEnglJ Med2008;358:1909–1918.

[4] RowleyJD.Chromosomeabnormalitiesinhumanacute nonlymphocyticleukemia:relationshiptoage,sex,and exposuretomutagens.NatlCancerInstMonogr1982;60:

17–23.

[5] AppelbaumFR.Whatistheimpactofhematopoieticcell transplantation(HCT)forolderadultswithacutemyeloid leukemia(AML)?BestPractResClinHaematol2008;21:

667–675.

[6] MedeirosBC,OthusM,FangM,RoulstonD,AppelbaumFR.

Prognosticimpactofmonosomalkaryotypeinyoungadult andelderlyacutemyeloidleukemia:theSouthwest OncologyGroup(SWOG)experience.Blood2010;116:

2224–2228.

[7] BacherU,KernW,SchnittgerS,HiddemannW,HaferlachT, SchochC.Population-basedage-speciﬁcincidencesof cytogeneticsubgroupsofacutemyeloidleukemia.

Haematologica2005;90:1502–1510.

[8] SchollS,TheuerC,SchebleV,KunertC,HellerA,MüggeLO, etal.ClinicalimpactofnucleophosminmutationsandFlt3 internaltandemduplicationsinpatientsolderthan60yr withacutemyeloidleukaemia.EurJHaematol2008;80:

208–215.

[9] WilsonCS,DavidsonGS,MartinSB,AndriesE,PotterJ, HarveyR,etal.Geneexpressionprofilingofadultacute myeloidleukemiaidentifiesnovelbiologicclustersfor riskclassificationandoutcomeprediction.Blood 2006;108:685–696.

[10] LeithCP,KopeckyKJ,GodwinJ,McConnellT,SlovakML, ChenIM,etal.Acutemyeloidleukemiaintheelderly:

assessmentofmultidrugresistance(MDR1)andcytogenetics distinguishesbiologicsubgroupswithremarkablydistinct responsestostandardchemotherapy.ASouthwestOncology Groupstudy.Blood1997;89:3323–3329.

[11] WillmanCL.Theprognosticsigniﬁcanceoftheexpression andfunctionofmultidrugresistancetransporterproteins inacutemyeloidleukemia:studiesoftheSouthwest OncologyGroupLeukemiaResearchProgram.Semin Hematol1997;34:25–33.

[12] BorgAG,BurgessR,GreenLM,ScheperRJ,YinJA.

Overexpressionoflung-resistanceproteinandincreased P-glycoproteinfunctioninacutemyeloidleukaemiacells predictapoorresponsetochemotherapyandreduced patientsurvival.BrJHaematol1998;103:1083–1091.

[13] Brito-BabapulleF,CatovskyD,GaltonDA.Clinicaland laboratoryfeaturesofdenovoacutemyeloidleukaemia withtrilineagemyelodysplasia.BrJHaematol1987;66:

445–450.

(8)

[14] GahnB,HaaseD,UnterhaltM,DrescherM,SchochC, FonatschC,etal.DenovoAMLwithdysplastic hematopoiesis:cytogeneticandprognosticsigniﬁcance.

Leukemia1996;10:946–951.

[15] FialkowPJ,SingerJW,RaskindWH,AdamsonJW,Jacobson RJ,BernsteinID,etal.Clonaldevelopment,stem-cell differentiation,andclinicalremissionsinacute

nonlymphocyticleukemia.NEnglJMed1987;317:468–473.

[16] MayerRJ,DavisRB,SchifferCA,BergDT,PowellBL, SchulmanP,etal.Intensivepostremissionchemotherapy inadultswithacutemyeloidleukemia.Cancerand LeukemiaGroupB.NEnglJMed1994;331:896–903.

[17] BalducciL.Geriatriconcology:challengesforthenew century.EurJCancer2000;36:1741–1754.

[18] RubinEH,AndersenJW,BergDT,SchifferCA,MayerRJ, StoneRM.Riskfactorsforhigh-dosecytarabine

neurotoxicity:ananalysisofacancerandleukemiagroupB trialinpatientswithacutemyeloidleukemia.JClinOncol 1992;10:948–953.

[19] CoeberghJW,Janssen-HeijnenML,RazenbergPP.

Prevalenceofco-morbidityinnewlydiagnosedpatients withcancer:apopulation-basedstudy.CritRevOncol Hematol1998;27:97–100.

[20] SorrorML,MarisMB,StorbR,BaronF,SandmaierBM, MaloneyDG,etal.Hematopoieticcelltransplantation (HCT)-speciﬁccomorbidityindex:anewtoolforrisk assessmentbeforeallogeneicHCT.Blood2005;106:

2912–2919.

[21] GilesFJ,BorthakurG,RavandiF,FaderlS,VerstovsekS, ThomasD,etal.Thehaematopoieticcelltransplantation comorbidityindexscoreispredictiveofearlydeathand survivalinpatientsover60yearsofagereceivinginduction therapyforacutemyeloidleukaemia.BrJHaematol 2007;136:624–627.

[22] GrimwadeD,WalkerH,HarrisonG,OliverF,ChattersS, HarrisonCJ,etal.Thepredictivevalueofhierarchical cytogeneticclassiﬁcationinolderadultswithacute myeloidleukemia(AML):analysisof1065patientsentered intotheUnitedKingdomMedicalResearchCouncilAML11 trial.Blood2001;98:1312–1320.

[23] AppelbaumFR,KopeckyKJ,TallmanMS,SlovakML, GundackerHM,KimHT,etal.Theclinicalspectrumof adultacutemyeloidleukaemiaassociatedwithcore bindingfactortranslocations.BrJHaematol2006;135:

165–173.

[24] LöwenbergB,ZittounR,KerkhofsH,JehnU,AbelsJ, DebusscherL,etal.Onthevalueofintensiveremission- inductionchemotherapyinelderlypatientsof65+years withacutemyeloidleukemia:arandomizedphaseIIIstudy oftheEuropeanOrganizationforResearchandTreatment ofCancerLeukemiaGroup.JClinOncol1989;7:1268–1274.

[25] JuliussonG,AntunovicP,DerolfA,LehmannS,MöllgårdL, StockelbergD,etal.Ageandacutemyeloidleukemia:real worlddataondecisiontotreatandoutcomesfromthe SwedishAcuteLeukemiaRegistry.Blood2009;113:

4179–4187.

[26] LópezA,delaRubiaJ,MartínG,MartínezJ,CerveraJ,Jarque I,etal.Recentimprovementsinoutcomeforelderly patientswithdenovoacutemyeloblasticleukemia.Leuk Res2001;25:685–692.

[27] YatesJ,GlidewellO,WiernikP,CooperMR,SteinbergD, DosikH,etal.Cytosinearabinosidewithdaunorubicinor adriamycinfortherapyofacutemyelocyticleukemia:a CALGBstudy.Blood1982;60:454–462.

[28] ArlinZ,CaseDC,MooreJ,WiernikP,FeldmanE,SaletanS, etal.Randomizedmulticentertrialofcytosinearabinoside withmitoxantroneordaunorubicininpreviouslyuntreated adultpatientswithacutenonlymphocyticleukemia(ANLL).

LederleCooperativeGroup.Leukemia1990;4:177–183.

[29] ReesJK,GrayRG,WheatleyK.Doseintensiﬁcationinacute myeloidleukaemia:greatereffectivenessatlowercost.

PrincipalreportoftheMedicalResearchCouncil'sAML9 study.MRCLeukaemiainAdultsWorkingParty.BrJ Haematol1996;94:89–98.

[30] BuchnerT,HiddemanW,LofﬂerH.TreatmentofAMLinthe elderly:Fulldoseversusreduceddoseinductiontreatment.

Blood1995;(suppl):434a.

[31] LöwenbergB,OssenkoppeleGJ,vanPuttenW,SchoutenHC, GrauxC,FerrantA,etal.High-dosedaunorubicininolder patientswithacutemyeloidleukemia.NEnglJMed 2009;361:1235–1248.

[32] RoweJ,NeubergD,FriendenbergW.AphaseIIIstudyof daunorubicinvsidarubicinvsmitoxantroneforolder patients(>55yrs)withacutemyelogenousleukemia(AML):

AstudyofEasternCooperativeOncologyGroup(E3993).

Blood1998;1284a.

[33] PautasC,MerabetF,ThomasX,RaffouxE,GardinC,CormS, etal.Randomizedstudyofintensiﬁedanthracyclinedoses forinductionandrecombinantinterleukin-2for

maintenanceinpatientswithacutemyeloidleukemiaage 50to70years:resultsoftheALFA-9801study.JClinOncol 2010;28:808–814.

[34] LatagliataR,PettiMC,MandelliF.Acutemyeloidleukemia intheelderly:'perasperaadastra'?LeukRes1999;23:

603–613.

[35] GardinC,TurlureP,FagotT,ThomasX,TerreC,Contentin N,etal.Postremissiontreatmentofelderlypatientswith acutemyeloidleukemiainﬁrstcompleteremissionafter intensiveinductionchemotherapy:resultsofthe multicenterrandomizedAcuteLeukemiaFrench Association(ALFA)9803trial.Blood2007;109:

5129–5135.

[36] SchillerGJ.Postremissiontherapyofacutemyeloid leukemiainolderadults.Leukemia1996;10(Suppl1):

S18–S20.

[37] BüchnerT,HiddemannW,BerdelWE,WörmannB,Schoch C,FonatschC,etal.6-Thioguanine,cytarabine,and daunorubicin(TAD)andhigh-dosecytarabineand mitoxantrone(HAM)forinduction,TADforconsolidation, andeitherprolongedmaintenancebyreducedmonthly TADorTAD-HAM-TADandonecourseofintensive consolidationbysequentialHAMinadultpatientsatall ageswithdenovoacutemyeloidleukemia(AML):a randomizedtrialoftheGermanAMLCooperativeGroup.

JClinOncol2003;21:4496–4504.

[38] LiL,GiannopoulosK,ReinhardtP,TabarkiewiczJ,Schmitt A,GreinerJ,etal.Immunotherapyforpatientswithacute myeloidleukemiausingautologousdendriticcells generatedfromleukemicblasts.IntJOncol2006;28:855–861.

[39] MohtyM,deLavalladeH,LadaiqueP,FaucherC,VeyN, CosoD,etal.Theroleofreducedintensityconditioning allogeneicstemcelltransplantationinpatientswithacute myeloidleukemia:adonorvsnodonorcomparison.

Leukemia2005;19:916–920.

[40] GuptaV,DalyA,LiptonJH,HasegawaW,ChunK,Kamel- ReidS,etal.Nonmyeloablativestemcelltransplantation formyelodysplasticsyndromeoracutemyeloidleukemia inpatients60yearsorolder.BiolBloodMarrowTransplant 2005;11:764–772.

[41] TauroS,CraddockC,PeggsK,BegumG,MahendraP,Cook G,etal.Allogeneicstem-celltransplantationusinga reduced-intensityconditioningregimenhasthecapacityto producedurableremissionsandlong-termdisease-free survivalinpatientswithhigh-riskacutemyeloidleukemia andmyelodysplasia.JClinOncol2005;23:9387–9393.

[42] KorethJ,AldridgeJ,KimHT,Alyea3rdEP,CutlerC,Armand P,etal.Reduced-intensityconditioninghematopoieticstem celltransplantationinpatientsover60years:hematologic

(9)

malignancyoutcomesarenotimpairedinadvancedage.

BiolBloodMarrowTransplant2010;16:792–800.

[43] TillyH,CastaigneS,BordessouleD,CasassusP,LePriséPY, TertianG,etal.Low-dosecytarabineversusintensive chemotherapyinthetreatmentofacutenonlymphocytic leukemiaintheelderly.JClinOncol1990;8:272–279.

[44] RuutuT,AlmqvistA,HallmanH,HonkanenT,JärvenpääE, JärventieG,etal.Oralinductionandconsolidationofacute myeloidleukemiawithetoposide,6-thioguanine,and idarubicin(ETI)inelderlypatients:arandomized comparisonwith5-dayTAD.FinnishLeukemiaGroup.

Leukemia1994;8:11–15.

[45] LowenthalRM,ChestermanCN,GrifﬁthsJD,ManoharanA, HarrisMG,HerrmannRP,etal.Oralidarubicinassingle- agenttreatmentofacutenonlymphocyticleukemiain poor-riskpatients.CancerTreatRep1987;71:1279–1281.

[46] JacksonGH,TaylorPR,IqbalA,GallowayMJ,TurnerG, HaynesA,etal.Theuseofanalloralchemotherapy (idarubicinandetoposide)inthetreatmentofacute myeloidleukaemiaintheelderly:areportoftoxicityand efﬁcacy.Leukemia1997;11:1193–1196.

[47] RobakT,WierzbowskaA.Currentandemergingtherapies foracutemyeloidleukemia.ClinTher2009;31(Pt2):

2349–2370.

[48] RobakT,Szmigielska-KapłonA,PlutaA,Grzybowska- IzydorczykO,WolskaA,CzemerskaM,etal.Noveland emergingdrugsforacutemyeloidleukemia:pharmacology andtherapeuticactivity.CurrMedChem2011;18:638–666.

[49] SmithBD,LevisM,BeranM,GilesF,KantarjianH,BergK, etal.Single-agentCEP-701,anovelFLT3inhibitor,shows biologicandclinicalactivityinpatientswithrelapsed orrefractoryacutemyeloidleukemia.Blood2004;103:

3669–3676.

[50] StoneRM,DeAngeloDJ,KlimekV,GalinskyI,EsteyE,Nimer SD,etal.Patientswithacutemyeloidleukemiaandan activatingmutationinFLT3respondtoasmall-molecule FLT3tyrosinekinaseinhibitor,PKC412.Blood2005;105:

54–60.

[51] O'FarrellAM,YuenHA,SmolichB,HannahAL,LouieSG, HongW,etal.EffectsofSU5416,asmallmoleculetyrosine kinasereceptorinhibitor,onFLT3expressionand phosphorylationinpatientswithrefractoryacutemyeloid leukemia.LeukRes2004;28:679–689.

[52] GilesFJ,StopeckAT,SilvermanLR,LancetJE,CooperMA, HannahAL,etal.SU5416,asmallmoleculetyrosinekinase receptorinhibitor,hasbiologicactivityinpatientswith refractoryacutemyeloidleukemiaormyelodysplastic syndromes.Blood2003;102:795–801.

[53] LancetJE,GojoI,GotlibJ,FeldmanEJ,GreerJ,LiesveldJL, etal.Aphase2studyofthefarnesyltransferaseinhibitor tipifarnibinpoor-riskandelderlypatientswithpreviously untreatedacutemyelogenousleukemia.Blood

2007;109:1387–1394.

[54] HarousseauJL,LancetJE,ReiffersJ,LowenbergB,ThomasX, HuguetF,etal.Aphase2studyoftheoral

farnesyltransferaseinhibitortipifarnibinpatientswith refractoryorrelapsedacutemyeloidleukemia.Blood 2007;109:5151–5156.

[55] BurnettA,BaccaraniM,JohnsonP.AphaseIIstudy(Biov- 121)ofclofarabinemonotherapyﬁrstlineinpatientsaged 65yearsorolderwithacutemyeloidleukemiaforwhom standardintensivechemotherapyisnotconsodered sutable.Blood2006;108:425a.

[56] BhallaKN.Epigeneticandchromatinmodiﬁersastargeted therapyofhematologicmalignancies.JClinOncol 2005;23:3971–3993.

[57] CashenA,SchillerG,LarsenJ.PhaseIIstudyoflow-dose decitabineforthefrontlinetreatmentofoldherpatients withacutemyeloidleukemia(AML).Blood2006;108:561a.

[58] KantarjianHM,ThomasXG,DmoszynskaA,Wierzbowska A,MazurG,MayerJ,etal.Multicenter,randomized,open- label,phaseIIItrialofdecitabineversuspatientchoice,with physicianadvice,ofeithersupportivecareorlow-dose cytarabineforthetreatmentofolderpatientswithnewly diagnosedacutemyeloidleukemia.JClinOncol

2012;30:2670–2677.

[59] FenauxP,MuftiGJ,Hellström-LindbergE,SantiniV, GattermannN,GermingU,etal.Azacitidineprolongs overallsurvivalcomparedwithconventionalcareregimens inelderlypatientswithlowbonemarrowblastcountacute myeloidleukemia.JClinOncol2010;28:562–569.

[60] GoreSD,BaylinS,SugarE,CarrawayH,MillerCB,Carducci M,etal.CombinedDNAmethyltransferaseandhistone deacetylaseinhibitioninthetreatmentofmyeloid neoplasms.CancerRes2006;66:6361–6369.

[61] DebenhamPG,KartnerN,SiminovitchL,RiordanJR,LingV.

DNA-mediatedtransferofmultipledrugresistanceand plasmamembraneglycoproteinexpression.MolCellBiol 1982;2:881–889.

[62] DorrR,KaranesC,SpierC,GroganT,GreerJ,MooreJ,etal.

PhaseI/IIstudyoftheP-glycoproteinmodulatorPSC833in patientswithacutemyeloidleukemia.JClinOncol 2001;19:1589–1599.

[63] ListAF,SpierC,GreerJ,WolffS,HutterJ,DorrR,etal.Phase I/IItrialofcyclosporineasachemotherapy-resistance modiﬁerinacuteleukemia.JClinOncol1993;11:

1652–1660.

[64] KarakasT,MaurerU,WeidmannE,MiethingCC,HoelzerD, BergmannL.Highexpressionofbcl-2mRNAasa

determinantofpoorprognosisinacutemyeloidleukemia.

AnnOncol1998;9:159–165.

[65] MooreJ,SeiterK,KolitzJ,StockW,GilesF,KalaycioM,etal.

APhaseIIstudyofBcl-2antisense(oblimersensodium) combinedwithgemtuzumabozogamicininolderpatients withacutemyeloidleukemiainﬁrstrelapse.LeukRes 2006;30:777–783.

[66] MarcucciG,MoserB,BlumW.AphaseIIIrandomizedtrial ofintensiveinductionandconsolidationchemotherapy+/- oblimersen,apro-apoptoticBcl-2antisenseoligonucleotide inuntreatedacutemyeloidleukemiapatients>60years old.JClinOncol2007;360a.

[67] AttarEC,DeAngeloDJ,SupkoJG,D'AmatoF,ZahriehD, SirulnikA,etal.PhaseIandpharmacokineticstudyof bortezomibincombinationwithidarubicinandcytarabine inpatientswithacutemyelogenousleukemia.ClinCancer Res2008;14:1446–1454.

[68] LaubachJ,RaoAV.Currentandemergingstrategiesforthe managementofacutemyeloidleukemiaintheelderly.

Oncologist2008;13:1097–1108.

[69] NabhanC,RundhaugenLM,RileyMB,RademakerA, BoehlkeL,JatoiM,TallmanMS.PhaseIIpilottrialof gemtuzumabozogamicin(GO)asﬁrstlinetherapyinacute myeloidleukemiapatientsage65orolder.LeukRes 2005;29:53–57.

[70] LöwenbergB,BeckJ,GrauxC,vanPuttenW,SchoutenHC, VerdonckLF,etal.Gemtuzumabozogamicinas

postremissiontreatmentinAMLat60yearsofageormore:

resultsofamulticenterphase3study.Blood2010;115:

2586–2591.

[71] AmadoriS,SuciuS,WillemzeR,MandelliF,SelleslagD, StauderR,etal.Sequentialadministrationofgemtuzumab ozogamicinandconventionalchemotherapyasﬁrstline therapyinelderlypatientswithacutemyeloidleukemia:

aphaseIIstudy(AML-15)oftheEORTCandGIMEMA leukemiagroups.Haematologica2004;89:950–956.

[72] PiccalugaPP,MartinelliG,RondoniM,MalagolaM,Gaitani S,VisaniG,BaccaraniM,etal.Firstexperiencewith gemtuzumabozogamicinpluscytarabineascontinuous

(10)

infusionforelderlyacutemyeloidleukaemiapatients.Leuk Res2004;28:987–990.

[73] FianchiL,PaganoL,LeoniF,StortiS,VosoMT,ValentiniCG, etal.Gemtuzumabozogamicin,cytosinearabinoside, G-CSFcombination(G-AraMy)inthetreatmentofelderly patientswithpoor-prognosisacutemyeloidleukemia.Ann Oncol2008;19:128–134.

[74] NandS,GodwinJ,SmithS,BartonK,MichaelisL,AlkanS, etal.Hydroxyurea,azacitidineandgemtuzumab

ozogamicintherapyinpatientswithpreviouslyuntreated non-M3acutemyeloidleukemiaandhigh-risk

myelodysplasticsyndromesintheelderly:resultsfroma pilottrial.LeukLymphoma2008;49:2141–2147.

[75] ReichertF,BarakV,TarshisM,PrindullG,TarshisE, Ben-IshayZ,etal.Anti-angiogeniceffectsandregression oflocalizedmurineAMLproducedbyanti-VEGFandanti- Flk-1antibodies.EurJHaematol2005;75:41–46.

[76] SmolichBD,YuenHA,WestKA,GilesFJ,AlbitarM, CherringtonJM,etal.Theantiangiogenicproteinkinase inhibitorsSU5416andSU6668inhibittheSCFreceptor (c-kit)inahumanmyeloidleukemiacelllineandinacute myeloidleukemiablasts.Blood2001;97:1413–1421.

[77] MestersRM,PadróT,BiekerR,SteinsM,KreuterM,Göner M,etal.Stableremissionafteradministrationofthe receptortyrosinekinaseinhibitorSU5416inapatientwith refractoryacutemyeloidleukemia.Blood2001;98:241–243.

[78] FiedlerW,ServeH,DöhnerH,etal.Aphase1studyof SU11248inthetreatmentofpatientswithrefractoryor resistantacutemyeloidleukemia(AML)ornotamenableto conventionaltherapyforthedisease.Blood2005;105:986–993.

[79] FehnigerTA,ByrdJC,MarcucciG,AbboudCN,KefauverC, PaytonJE,etal.Single-agentlenalidomideinduces completeremissionofacutemyeloidleukemiainpatients withisolatedtrisomy13.Blood2009;113:1002–1005.

[80] KimI,KohY,YoonSS,ParkS,KimBK,KimDY,etal.

Fludarabine,cytarabine,andattenuated-doseidarubicin (m-FLAI)combinationtherapyforelderlyacutemyeloid leukemiapatients.AmJHematol2013;88:10–15.

[81] ReiffersJ,HuguetF,StoppaAM,MolinaL,MaritG,AttalM, etal.Aprospectiverandomizedtrialofidarubicinvs daunorubicinincombinationchemotherapyforacute myelogenousleukemiaoftheagegroup55to75.Leukemia 1996;10:389–395.

[82] GoldstoneAH,BurnettAK,WheatleyK,SmithAG, HutchinsonRM,ClarkRE,etal.Attemptstoimprove treatmentoutcomesinacutemyeloidleukemia(AML) inolderpatients:theresultsoftheUnitedKingdom MedicalResearchCouncilAML11trial.Blood2001;98:

1302–1311.

[83] StoneRM,BergDT,GeorgeSL,DodgeRK,PaciucciPA, SchulmanPP,etal.Postremissiontherapyinolderpatients withdenovoacutemyeloidleukemia:arandomizedtrial comparingmitoxantroneandintermediate-dosecytarabine withstandard-dosecytarabine.Blood2001;98:548–553.

[84] SchlenkRF,FröhlingS,HartmannF,FischerJT,Glasmacher A,DelValleF,etal.Intensiveconsolidationversusoral maintenancetherapyinpatients61yearsorolderwith acutemyeloidleukemiainﬁrstremission:resultsofsecond randomizationoftheAMLHD98-BtreatmentTrial.

Leukemia2006;20:748–750.