Gruźlica płuc u mężczyzny z pylicą krzemową

(1)

Marcin Skowroński, Anna Halicka, Aleksander Barinow-Wojewódzki

Wielkopolskie Centrum Pulmonologii i Torakochirurgii, Ludwikowo k/Poznania

gruźlica płuc u mężczyzny z pylicą krzemową

Praca nie była finansowana

Tłumaczenie, należy cytować wersję oryginalną: Skowronski M, Halicka A, Barinow-Wojewódzki A. Pulmonary tuberculosis in a male with silicosis. Adv Respir Med. 2018; 86: 121–125, doi: DOI: 10.5603/ARM.2018.0019

Streszczenie

Pylica krzemowa, jako choroba zawodowa podlegająca profilaktyce, jest związana z licznymi chorobami, między innymi gruźlicą płuc. Ryzyko rozwoju gruźlicy istnieje przez całe życie nawet po przerwaniu narażenia na pył krzemionki. Związek tych dwóch schorzeń w znaczący sposób przyczynia się do bardzo wysokiego poziomu zachorowań na gruźlicę w krajach z niedostateczną kontrolą gruźlicy i narażenia na pył. W pracy przedstawiono przypadek mężczyzny z wcześniej rozpoznaną pylicą krzemową, u którego zdiagnozowano i leczono gruźlicę płuc. Leczenie przeciwprątkowe zostało przedłużone ze względu na dodatni rozmaz plwociny w 6. miesiącu leczenia. Hodowla dodatniej próbki była jednak ujemna. Przypadek ten podkreśla rolę starannego badania przesiewowego w kierunku gruźlicy u chorych z pylicą. Postępowanie kliniczne u tych chorych może być trudniejsze ze względu na często występujące trudne w różnicowaniu zmiany radiologiczne oraz niepewne wyniki leczenia.

Słowa kluczowe: gruźlica, pylica krzemowa, narażenie, choroba zawodowa, pył

Adres do korespondencji: dr n. med. Marcin Skowroński, Wielkopolskie Centrum Pulmonologii i Torakochirurgii, Ludwikowo k/Poznania, Mosina 62–050, e-mail: marcinas@gazeta.

pl, tel.: 607 669 013, faks: 61 8132 879.

Praca wpłynęła do redakcji: 20.02.2018 r.

Opis przypadku

Pylica krzemowa to choroba płuc związana z ich włóknieniem w wyniku narażenia na pył krzemionki. Na całym świecie jest uważana za najczęściej występującą chorobę zawodową płuc. Choć w krajach rozwiniętych pojawia się względnie rzadko, nadal jest dość powszechna w regionach, gdzie zasady bezpieczeństwa pracy nie są dostatecznie przestrzegane, na przykład w Republice Południowej Afryki. Wiele lat temu zauważono zależność pomiędzy gruźlicą (TB, tuberculosis) a pylicą krzemową. U 25–30% cho- rych na pylicę krzemową odnotowano rozwój gruźlicy [1]. Ta niepożądana zależność jest często obserwowana wśród robotników pracujących w kopalniach złota w Afryce Południowej. Za- chorowalność na gruźlicę w Afryce Południowej wynosi 2707 przypadków na 100 000 mężczyzn chorych na pylicę krzemową [1].

Biorąc pod uwagę, że istnieje tak silny zwią- zek pomiędzy TB a pylicą krzemową, przedstawiono opis przypadku mężczyzny, który chorował na pylicę krzemową, a następnie na gruźlicę.

Pięćdziesięcioośmioletni niepalący mężczy- zna, skarżący się od 2 miesięcy na umiarkowany kaszel z odkrztuszaniem śluzowej plwociny, trwającą od miesiąca gorączkę (temperatura mierzona w dole pachowym dochodząca do 39°C), poty nocne, anoreksję oraz utratę masy ciała (8 kg) został przyjęty na oddział gruźlicy.

Pacjent nie odczuwał bólu w klatce piersiowej i nie zgłaszał krwioplucia. Ambulatoryj- ne leczenie klarytromycyną i cyprofloksacyną nie przyniosło widocznej poprawy klinicznej.

U mężczyzny w przeszłości rozpoznano pylicę krzemową. Choroba została rozpoznana 15 lat wcześniej i od tego czasu pacjent znajdował się pod opieką poradni chorób płuc. Przez 17 lat mężczyzna pracował w odlewni aluminium.

(2)

Stwierdzono u niego chorobę zawodową z powodu długoletniego narażenia na pył krzemionki i z tego tytułu przyznano mu odpowiednie świad- czenie. Pacjent przestał palić papierosy 30 lat temu i sporadycznie spożywał alkohol. Nie miał kontaktu z osobą chorą na potwierdzoną gruźlicę.

W trakcie badania stwierdzono u niego nadmierną kifozę w odcinku szyjnym i piersiowym kręgo- słupa, zauważalną niedowagę (BMI [body mass index] 17 kg/m²), łagodne nadciśnienie (BP [blood pressure] 150/90 mm Hg), tachykardię (HR 100/

min), a w badaniu osłuchowym układu oddecho- wego prawidłowy szmer pęcherzykowy, bez szme- rów patologicznych. Radiogram klatki piersiowej (ryc. 1 A,B) wykonany podczas przyjęcia na oddział wykazał liczne zmiany drobnoguzkowe w polu górnym prawego i lewego płuca, naciek w polu środkowym prawego płuca i niewielki wy- sięk w prawej jamie opłucnej. Wskaźniki stanu za- palnego były umiarkowanie podwyższone (wskaź- nik opadania krwinek czerwonych — 68 mm/h, białko C-reaktywne 35 mg/l). Rozmaz plwociny w kierunku prątków kwasoopornych (AFB, acid -fast bacilli) był dodatni (+++). Wynik badania GeneXpertMTB/RIF potwierdził obecność grupy prątków gruźliczych Mycobacterium tuberculosis.

Szczep został uznany za wrażliwy na ryfampi- cynę, ponieważ w genie rpoB nie stwierdzono mutacji. Rozpoczęto leczenie przeciwprątkowe

(ATT, anti-tuberculous treatment), podając chore- mu ryfampicynę (R), izoniazyd (H), etambutol (E), pirazynamid (Z) oraz pirydoksynę. Następnie po 9 dniach za pomocą testu MGIT (Mycobacteria Gro- wth Indicator Tube) w posiewie zidentyfikowano Mycobacterium tuberculosis. Testy lekooporności wykazały wrażliwość na wszystkie leki pierwszej linii. Początkowo pacjent źle tolerował terapię ATT, stracił apetyt, a wyniki prób wątrobowych były podwyższone. Jednak jego stan stopniowo się poprawiał, zmniejszał się kaszel, przybierał też na wadze. Po dwóch miesiącach stosowania terapii ATT badania próbek plwociny w kierunku prąt- ków AFB przyniosły wynik ujemny. W rezultacie, po dwumiesięcznym pobycie w szpitalu, męż- czyzna został z niego wypisany i przez kolejne 4 miesiące był leczony ambulatoryjnie za pomocą izoniazydu i ryfampicyny. W szóstym miesiącu trwania terapii ATT został jednak ponownie przyjęty na oddział ze względu na dodatni wynik badania rozmazu plwociny (AFB +). Podczas przyjęcia pacjent czuł się dobrze, zgłosił niewielki kaszel oraz przyrost masy ciała. Kolejne badania próbek plwociny i popłuczyn oskrzelowych w kierunku prątków kwasoopornych przyniosły wynik ujemny. Kontynuowano terapię ATT, która była dobrze tolerowana, monitorowano także po- siew prątków na podłożu płynnym (MGIT). Tomo- grafia komputerowa (CT, computed tomography)

Rycina 1 A, B. Liczne zlewające się guzki w obu górnych polach płucnych, konsolidacje w polu środkowym prawym, niewielka ilość płynu w prawej jamie opłucnej

A B

(3)

klatki piersiowej ujawniła rozproszone zwapniałe guzki różnej wielkości, nieregularny zwłókniały guz z centralną jamą w górnym prawym płacie, a także grubościenną jamę o wymiarach 36 × 46 mm w górnym płacie lewego płuca. Wynik CT wykazał także zwapnienia w węzłach chłonnych wnęk. Radiogram klatki piersiowej potwierdził dalszą poprawę w porównaniu z badaniem wyko- nanym podczas przyjęcia do szpitala (ryc. 2). Po uzyskaniu ujemnego wyniku posiewu i przedłu- żeniu terapii ATT do 9 miesięcy, pacjent został wypisany ze szpitala z zaleceniem kontynuowania opieki w poradni chorób płuc. Tym samym, dodatni wynik rozmazu w kierunku prątków uzyskany w 6. miesiącu leczenia, po otrzymaniu ujemnego wyniku posiewu, został uznany za pochodzący ze szczepu niezdolnego do przeżycia (martwe prątki).

Omówienie

Przekonanie o zależności między pylicą krzemową a gruźlicą jest dobrze udokumento- wane. Wyniki najnowszych badań wykazały, że osoby, które nie chorują na pylicę krzemową, ale są narażone na pył krzemionki, mają skłonność do zachorowania na gruźlicę [2]. Wydaje się, że ryzyko to istnieje przez całe życie pacjentów, nawet po ustaniu narażenia. Częstość występo- wania gruźlicy była ponadto 3–4 razy większa

u osób, u których narażenie trwało powyżej 15 lat. Związek ten został potwierdzony w dużym prospektywnym badaniu kohortowym, w którym wzięło udział 1153 górników pracujących w kopalni złota, z których część chorowała na pylicę krzemową [3]. Ryzyko względne zachorowania na gruźlicę wśród mężczyzn chorych na pylicę krze- mową wynosiło 2,8 (95% CI [confidence interval]

1,9–4,1) i było większe w tym samym stopniu w przypadku gruźlicy pozapłucnej.

Mechanizmy stojące za tą zależnością nie zostały do końca wyjaśnione. Sugerowano, że wdychany pył krzemionki zmienia reakcję im- munologiczną płuc, uszkadza funkcjonowanie makrofagów i powoduje ich apoptozę. Tezę tę popiera obserwacja, że większe narażenie może skutkować częstszym występowaniem gruźlicy [3]. Ponadto stężenie białka surfaktantu A w pły- nie z płukania oskrzelowo-płucnego (BAL, bron- choalveolar lavage) u osób chorych na pylicę krzemową jest podwyższone. Wydaje się, że jego nadmiar ma związek z większym ryzykiem zachorowania na gruźlicę [3]. Ponadto prątki TB mogą przez długi czas pozostawać uśpione w guzkach [3]. Bezpośrednie uszkodzenie makrofagów oraz ograniczone wnikanie leków w guzki mogą odpo- wiadać u tych pacjentów za nieskuteczne leczenie i wysoki wskaźnik nawrotów choroby.

Warto podkreślić, że pylica krzemowa i wcze- śniejsza terapia przeciwprątkowa są uznawane za czynniki ryzyka wystąpienia zakażenia prątkami niegruźliczymi (NTM, non-tuberculous myco- bacteria) — średni iloraz szans (OR, mean odds ratio) wynosi odpowiednio 12,6 i 3,6 [4]. Najczę- ściej spotykanym gatunkiem jest Mycobacterium kansasii.

W badaniu obejmującym osoby pracujące przy wydobyciu agatu w Indiach, wskaźnik OR zależności między pylicą krzemową a gruźlicą wynosił 2,75 [5]. Gruźlica dodatkowo przyczy- niała się do wyższego wskaźnika umieralności.

Ryzyko zachorowania na gruźlicę było również prawie trzykrotnie wyższe u górników pracują- cych w kopalni złota, którzy chorowali na pylicę krzemową, w porównaniu z pacjentami bez obja- wów pylicy widocznych w badaniu radiologicz- nym [3]. Stwierdzono, że ryzyko zachorowania na gruźlicę u osób, u których nie rozpoznano pylicy krzemowej, było bezpośrednio związane ze skumulowanym stopniem narażenia. Chorobę rozpoznawano średnio 7,6 roku po ustaniu nara- żenia. Wynika z tego, że po usunięciu źródła pyłu krzemionki oraz bez względu na występowanie pylicy krzemowej, populacji tej przez całe życie grozi zachorowanie na gruźlicę. Duże narażenie

Figure 2. Częściowe ustąpienie konsolidacji i wysięku opłucnowego po 6 miesiącach leczenia przeciwprątkowego

(4)

na pył krzemionki jest również głównym czynnikiem wyjątkowo wysokiego występowania gruź- licy w pewnym regionie Portugalii [6]. Narażenie na pył krzemionki było też częste wśród osób chorych na gruźlicę (OR: 3,39, 95% CI, 2,6–4,3) [2].

Gruźlica występowała częściej u osób, u których narażenie trwało długo (> 15 lat), były w pode- szłym wieku, miały niższe wykształcenie, były płci męskiej i paliły tytoń.

Jednym z czynników ryzyka zachorowania na gruźlicę wśród chorych na pylicę krzemową jest palenie tytoniu (skorygowany współczynnik ryzyka [adjusted hazard factor] 1,96, 95% CI, 1,1–

3,3) [7]. Zwiększa ono zarówno ryzyko utajonego zakażenia prątkiem gruźlicy, jak i późniejszego rozwoju choroby. Zaobserwowano także wyraźną zależność zależność pomiędzy liczbą papiero- sów wypalanych dziennie a liczbą przypadków czynnej gruźlicy (dose-response relationship).

Paczkolata były jednak słabym czynnikiem ryzyka rozwoju gruźlicy [8]. Istotnymi czynnikami ryzyka wystąpienia gruźlicy wśród chorych na pylicę krzemową były: brak terapii przeciwprątkowej (ATT) przed rozpoznaniem pylicy, postępujące masywne włóknienie (PMF, progressive massive fibrosis), niewielkie zacienienia przekraczające 1,5 mm i praca w kesonie do prac podwodnych [8]. Połączenie PMF i brak terapii ATT przed wy- stąpieniem pylicy krzemowej charakteryzowałyo grupę z najwyższym ryzykiem zachorowania na gruźlicę.

Udowodniono, że gruźlica wpływa negatyw- nie na kliniczny przebieg pylicy płuc. W badaniu prospektywnym uznano gruźlicę za główny czynnik ryzyka przedwczesnego zgonu (ryzyko względne RR [relative risk] 2,0, p < 0,01) oraz rozwoju postępującego masywnego włóknienia (RR 7,0, p < 0,01) [9]. U robotników narażonych na pył krzemionki (pracujących przy cięciu ka- mienia szlifierskiego) stwierdzono także znacznie podwyższony wskaźnik umieralności z powodu gruźlicy [10]. W tym obszernym badaniu wyka- zano, że w latach 1955–1995 wśród przyczyn śmierci 99 osób spośród grupy 200 mężczyzn było 10 przypadków gruźlicy (z których 9 miało pylicę krzemową). Natomiast w Stanach Zjednoczonych odnotowano spadek wskaźnika umieralności z powodu pylicy krzemowej — gruźlicy płuc (z 239 przypadków rocznie w latach 1968–1972 do 1,2 rocznie w latach 2002–2006) [11]. Spadek ten jest prawdopodobnie wynikiem zarówno zapobiega- nia, jak i poprawy metod leczenia obu chorób.

Rozpoznanie czynnej gruźlicy nakładającej się na pylicę krzemową może stanowić prawdziwe wyzwanie pod względem klinicznym. Głównymi

objawami gruźlicy widocznymi w badaniach obrazowych są jamy o pogrubionych ściankach, wzmocnienia, obraz pączkującego drzewa, asyme- tryczny wygląd guzków i szybki rozwój choroby [12]. Spośród nich najpewniejszym wskaźnikiem prawdopodobnej krzemicogruźlicy jest kawitacja.

W przypadku chorego, który wykonywał pracę związaną z narażeniem, powinno się przeanali- zować dawne wyniki badań RTG, aby prześledzić rozwój choroby. Ponieważ obie choroby mają podobne objawy, mogą występować jednocze- śnie. Narażenie na pył krzemionki może jednak zmienić wygląd radiologiczny gruźlicy prosów- kowej. W konsekwencji u pacjentów chorych na pylicę krzemową proces włóknienia z powodu rozwijającej się gruźlicy może być mniej wyraźny, co prowadzi do opóźnionego i niecałkowitego ustąpienia gruźlicy prosówkowej [13]. Warto odnotować, że udowodniono, że u mężczyzn narażonych na pył krzemionki wyleczona gruź- lica pozostawia widoczne przez wiele lat ślady w układzie oddechowym. U górników z Afryki Południowej gruźlica spowodowała obniżenie wyników badań czynnościowych płuc (roczny spadek natężonej pierwszosekundowej objętości wydechowej FEV1 [forcedexpiratory volume in one second] o 40 ml i pojemności życiowej FVC [forced vital capacity] o 43 ml/rok) [14]. Ponadto, u osób chorujących wcześniej na gruźlicę szansa wystąpienia duszności podczas obserwacji była ponad dwukrotnie wyższa. Spadek czynności płuc okazał się większy u chorych z bardziej nasilonymi objawami ze strony układu oddecho- wego i późniejszym wystąpieniem gruźlicy.

Zgodnie z wytycznymi Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Organization), oso- by chore na pylicę krzemową powinny zostać przebadane przy użyciu testu IGRA (interferon- gamma release assay) lub skórnego testu tuber- kulinowego (tuberculin skin test) w kierunku uta- jonego zakażenia prątkami gruźlicy (LTBI, latent tuberculosis infection) [15]. W krajach o wysokich i średnich dochodach i niskim wskaźniku wystę- powania TB, chorym na pylicę krzemową i LTBI zaleca się zarówno badania przesiewowe, jak i leczenie profilaktyczne. Monoterapia z użyciem ryfampicyny lub izoniazydu, ze względu na małą toksyczność wątrobową, może być opcją pierw- szego wyboru. Inną opcję leczenia może stanowić połączenie izoniazydu i ryfampicyny. Co ciekawe, u pacjentów chorych na pylicę krzemową z pozy- tywnym wynikiem testu tuberkulinowego, ryzyko rozwoju gruźlicy jest 30 razy większe [11]. Istnieją jednak pewne wątpliwości dotyczące korzyści płynących z wykonywania testu IGRA u pa-

(5)

cjentów chorych na pylicę krzemową. Badanie przeprowadzone wśród niemieckich górników, którzy nie byli wcześniej narażeni na gruźlicę, dostarczyło dowodów na istnienie utrzymującej się reakcji uwalniania interferonu gamma [16].

Predyktorem wyników pozytywnych testu IGRA był wiek > 80 lat, miejsce urodzenia za granicą i wyleczona wcześniej gruźlica z regresją zmian radiologicznych, ale nie pylica krzemowa czy palenie tytoniu. Podczas obserwacji nie zidentyfikowano przypadku czynnej gruźlicy. Dlatego wartość kliniczna wykonywania testów IGRA wśród osób chorych na pylicę krzemową pozo- staje wątpliwa. Sceptycyzm ten jest związany z ograniczoną skutecznością leczenia prewencyj- nego u osób chorych na TB i pylicę krzemową, a także z ryzykiem wystąpienia zapalenia wą- troby wywołanego lekami. W badaniu randomi- zowanym z podwójnie ślepą próbą stosowanie prewencji przeciwgruźliczej w różnych opcjach terapeutycznych u chorych na pylicę krzemową zmniejszyło zapadalność na gruźlicę, chociaż liczba osób z czynną gruźlicą pozostała wysoka [17]. Aby jednak zapobiec chorobom związanym z pylicą krzemową i zmniejszyć skutki narażenia na pył, konieczne jest wszechstronne podejście.

Postępowanie kliniczne powinno być zgodne z postulatami kampanii dotyczącej Globalnej Eliminacji Pylicy Krzemowej (Global Elimination of Silicosis) zorganizowanej przez Międzynarodo- wą Organizację Pracy (ILO, International Labour Organization) i WHO [18].

Podsumowując, chorzy na pylicę krzemową lub narażeni w przeszłości na pył krzemionki wymagają regularnej i długotrwałej kontroli me- dycznej, ponieważ ryzyko wystąpienia gruźlicy w tej grupie jest znacznie podwyższone — nawet trzykrotnie. Ryzyko dotyczy całego życia, ponie- waż istnieje nawet po eliminacji szkodliwego narażenia. Tak jak miało to miejsce u przedsta- wionego pacjenta, każdy typowy dla gruźlicy, lecz niespecyficzny dla pylicy krzemowej objaw, jak na przykład utrzymujący się kaszel, utrata masy ciała, gorączka, powinien być dokładnie zbadany w celu wykluczenia gruźlicy. Zaniepokojenie powinny też budzić wyniki badań radiologicznych, takie jak niesymetryczne guzki, szybki postęp zmian lub kawitacja. Leczenie gruźlicy u tych osób może trwać dość długo, ponieważ dodatni wynik rozmazu plwociny utrzymuje się przez dłuższy czas. Nie ulega też wątpliwości, że aby wcześnie wykryć nowe przypadki lub nawroty gruźlicy, zarówno chorzy nas pylicę krzemową, jak i krzemicogruźlicę, powinni pozostawać pod wnikliwą i regularną kontrolą medyczną,

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo:

1. Cowie RL. The epidemiology of tuberculosis in gold miners with silicosis. Am J Respir Crit Care Med. 1994; 150(5 Pt 1): 1460–1462, doi: 10.1164/ajrccm.150.5.7952577, indexed in Pubmed: 7952577.

2. Yarahmadi A, Zahmatkesh MM, Ghaffari M, et al. Correlation between silica exposure and risk of tuberculosis in lorestan province of Iran. Tanaffos. 2013; 12(2): 34–40, indexed in Pubmed: 25191460.

3. Hnizdo E, Murray J. Risk of pulmonary tuberculosis relative to silicosis and exposure to silica dust in South African gold miners. Occup Environ Med. 1998; 55(7): 496–502, indexed in Pubmed: 9816385.

4. Murray J, Sonnenberg P, Shearer S, et al. Risk factors for pulmonary disease due to culture-positive M. tuberculosis or non- tuberculous mycobacteria in South African gold miners. Eur Respir J. 2000; 15(2): 291–296, indexed in Pubmed: 10706494.

5. Chaudhury N, Paliwal R, Phatak A. Co-morbidities among silicotics at Shakarpur: A follow up study. Lung India. 2012; 29(1): 6–10, doi:

10.4103/0970-2113.92348, indexed in Pubmed: 22345906.

6. Coutinho D, Sousa P, Oliveira O, et al. Can silicosis explain it all? Rev Port Pneumol (2006). 2016; 22(6): 358–360, doi:

10.1016/j.rppnen.2016.07.004, indexed in Pubmed: 27650457.

7. Leung CC, Yam WC, Yew WW, et al. Determinants of spirome- tric abnormalities among silicotic patients in Hong Kong. Oc- cup Med (Lond). 2005; 55(6): 490–493, doi: 10.1093/occmed/

kqi107, indexed in Pubmed: 16140838.

8. Chang KC, Leung CC, Tam CM. Tuberculosis risk factors in a silicotic cohort in Hong Kong. Int J Tuberc Lung Dis. 2001;

5(2): 177–184, indexed in Pubmed: 11258512.

9. Yi Q, Zhang Z. The survival analyses of 2738 patients with simple pneumoconiosis. Occup Environ Med. 1996; 53(2):

129–135, indexed in Pubmed: 8777450.

10. Ogawa S, Imai H, Ikeda M. Mortality due to silico-tuberculosis and lung cancer among 200 whetstone cutters. Ind He- alth. 2003; 41(3): 231–235, doi: https://doi.org/10.2486/indhe- alth.41.231, indexed in Pubmed: 12916753.

11. Nasrullah M, Mazurek JM, Wood JM, et al. Silicosis mortality with respiratory tuberculosis in the United States, 1968- 2006. Am J Epidemiol. 2011; 174(7): 839–848, doi: 10.1093/aje/

kwr159, indexed in Pubmed: 21828370.

12. Chong S, Lee KS, Chung MJ, et al. Pneumoconiosis: comparison of imaging and pathologic findings. Radiographics. 2006; 26(1):

59–77, doi: 10.1148/rg.261055070, indexed in Pubmed: 16418244.

13. Charalambous S, Churchyard GJ, Murray J, et al. Persistent radiological changes following miliary tuberculosis in miners exposed to silica dust. Int J Tuberc Lung Dis. 2001; 5(11):

1044–1050, indexed in Pubmed: 11716341.

14. Ross J, Ehrlich RI, Hnizdo E, et al. Excess lung function decli- ne in gold miners following pulmonary tuberculosis. Thorax.

2010; 65(11): 1010–1015, doi: 10.1136/thx.2009.129999, indexed in Pubmed: 20871124.

15. Getahun H, Matteelli A, Abubakar I, et al. Management of latent Mycobacterium tuberculosis infection: WHO guidelines for low tuberculosis burden countries. Eur Respir J. 2015; 46(6): 1563–1576, doi: 10.1183/13993003.01245-2015, indexed in Pubmed: 26405286.

16. Ringshausen FC, Nienhaus A, Schablon A, et al. Frequent detection of latent tuberculosis infection among aged under- ground hard coal miners in the absence of recent tuberculosis exposure. PLoS One. 2013; 8(12): e82005, doi: 10.1371/journal.

pone.0082005, indexed in Pubmed: 24312620.

17. A double-blind placebo-controlled clinical trial of three an- tituberculosis chemoprophylaxis regimens in patients with silicosis in Hong Kong. Hong Kong Chest Service/Tuberculo- sis Research Centre, Madras/British Medical Research Coun- cil. Am Rev Respir Dis. 1992; 145(1): 36–41, doi: 10.1164/

ajrccm/145.1.36, indexed in Pubmed: 1731596.

18. Fedotov I. Global elimination of silicosis: the ILO/WHO international programme. Asian-Pacific Newsletter on Occupatio- nal Health and Safety. 1997; 4(2).