Antiphospholipid syndrome - an update on diagnosis and treatment

(1)

Adres do korespondencji:

Adres do korespondencji: dr hab. n. med. Monika Szturmowicz, Klinika Chorób Wewnętrznych Klatki Piersiowej, Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc, ul. Płocka 26, 01–138 Warszawa, tel.: (022) 431 21 54, e-mail: mszturm@yahoo.com

Praca wpłynęła do Redakcji: 7.01.2009 r.

Monika Szturmowicz

Klinika Chorób Wewnętrznych Klatki Piersiowej Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie Kierownik: prof. dr hab. n. med. A. Torbicki

Zespół antyfosfolipidowy — współczesne kryteria rozpoznawania i zasady leczenia

Antiphospholipid syndrome — an update on diagnosis and treatment

Abstract

Antiphospholipid syndrome (APS) was described by Hughes et al in 1986 and then by Harris et al in 1987. The symptoms of disease are related to the presence of autoantibodies directed against plasma and serum proteins that form complexes with phospholipids of cell membranes. The immunologic process involving vascular endothelium, thrombocytes and coagulation factors is responsible for enhancement of procoagulation mechanisms and as a result — venous and arterial thrombosis.

Actual criteria of recognition of APS were published in 2006 as a result of 11^th International Congress on Antiphospholipid Antibodies which was taking place in 2004 in Sydney. Multiorgan symptoms of disease, criteria of recognition and methods of treatment were discussed in the present paper.

Key words: antiphospholipid syndrome, diagnosis, treatment

Pneumonol. Alergol. Pol. 2009; 77: 460–468

Streszczenie

Zespół antyfosfolipidowy (APS) został opisany po raz pierwszy przez Hughesa i wsp. w 1986 roku, a następnie przez Harrisa i wsp. w 1987 roku. Objawy choroby związane są z obecnością autoprzeciwciał skierowanych przeciwko białkom tworzą- cym kompleksy z fosfolipidami błon komórkowych. Toczący się proces immunologiczny zmienia właściwości śródbłonka naczyń krwionośnych, płytek krwi i białek układu krzepnięcia, prowadząc do rozwoju zakrzepicy w naczyniach tętniczych i żylnych. Definicja APS ulegała wielokrotnym modyfikacjom, aktualnie obowiązują kryteria rozpoznawania ustalone w 2004 roku w Sydney podczas 11. Międzynarodowego Kongresu dotyczącego Przeciwciał Antyfosfolipidowych, a opublikowane w 2006 roku. W pracy omówiono wielonarządowe objawy choroby, zasady jej rozpoznawania i leczenia.

Słowa kluczowe: zespół antyfosfolipidowy, rozpoznawanie, leczenie

Pneumonol. Alergol. Pol. 2009; 77: 460–468

Wstęp

Zespół antyfosfolipidowy (APS, antiphospho- lipid syndrome) jest chorobą o nieznanej etiologii, skojarzoną z obecnością heterogennej grupy auto- przeciwciał skierowanych przeciwko białkom osocza tworzącym kompleksy z fosfolipidami błon komórkowych.

Jedna z hipotez dotyczących patogenezy ze- społu zakłada, że proces autoimmunologiczny ini- cjowany jest u chorych z genetyczną predyspozycją przez antygeny bakteryjne, wirusowe lub pasożyt- nicze na drodze mimikry molekularnej [1, 2]. Po- wstające autoprzeciwciała wchodzą w reakcję z białkowymi kofaktorami (należą do nich m.in.:

beta-2 glikoproteina I, protrombina, aneksyna 5

(2)

Kryteria laboratoryjne

Kryteria laboratoryjne APS dotyczą obecności:

— podwyższonego miana przeciwciał antykardiolipinowych (aCL),

— podwyższonego miana przeciwciał przeciwko beta-2 glikoproteinie I (B2GPI),

— obecności antykoagulantu tocznia (LAC).

Objawy kliniczne występujące w przebiegu APS muszą być związane czasowo z wykryciem przeciwciał (nie krócej niż 12 tygodni i nie dłużej niż 5 lat po wykryciu przeciwciał) [7, 8]. Niepra- widłowe wyniki badań laboratoryjnych powinny być stwierdzone dwukrotnie w odstępie 12 tygodni [7, 8]. Pozwala to na wykluczenie przypadków, w których przeciwciała antyfosfolipidowe (głów- nie antykardiolipinowe) pojawiają się przejściowo i nie mają znaczenia klinicznego [9, 10].

Do oznaczania aCL i przeciwciał skierowanych przeciwko B2GPI powinno się używać wy- standaryzowanych testów opartych na metodzie ELISA. W przypadku oznaczania aCL polecane są testy, w których antygenem jest kardiolipina po- chodzenia ludzkiego [11]. Za nieprawidłowe wyniki testu ELISA uważa się średnie i wysokie miana przeciwciał klasy IgG (GPL) lub IgM (MPL) prze- kraczające 40 jednostek (aCL) lub wartość 99 per- centyla (aCL, B2GPI) dla populacji zdrowej [7, 8].

Przeciwciała przeciwko B2GPI, których ozna- czanie zalecono po raz pierwszy w czasie kongresu w Sydney, wykazują dużą swoistość w odniesieniu do APS, są niezależnym czynnikiem ryzyka zakrzepicy i utraty ciąży [7]. W 3–10% przypad- ków APS są jedynym wykrywalnym przeciwciałem antyfosfolipidowym [7, 11].

Przeciwciała aCL są mniej swoiste, występują u 2–5% ludzi zdrowych w wieku średnim, 1–10%

kobiet w prawidłowej ciąży i aż u 50% osób powy- żej 70. rż. Wyniki fałszywie dodatnie w klasie IgM mogą dotyczyć chorych, u których stwierdzane są krioglobuliny lub czynnik reumatoidalny [7]. Po- jawiają się w przebiegu przewlekłych zakażeń bak- teryjnych (trąd, kiła, borelioza, Helicobacter pylo- ri), wirusowych (HBV, HCV, HIV, CMV, parwowi- rus B19, Varicella zoster) oraz pasożytniczych (tok- soplazmoza, malaria). Indukcja tych przeciwciał może niekiedy prowadzić do rozwoju APS, ale w większości przypadków ma charakter przemija- jący i nie posiada znaczenia klinicznego [2, 11].

Przeciwciała anty B2GPI i antyprotrombino- we wykazujące aktywność LAC są najsilniejszym czynnikiem ryzyka zakrzepicy i utraty ciąży. Test LAC powinien być wykonywany metodą koagula- cyjną według zasad ustalonych przez International Society on Thrombosis and Haemostasis [7, 9, 11].

Algorytm oznaczania aktywności LAC oparty jest i białko C), a następnie tworzą kompleksy z fosfoli-

pidami błon komórkowych [1]. W wyniku tej reakcji dochodzi do ekspresji czynnika tkankowego w ko- mórkach śródbłonka naczyń oraz w monocytach, agregacji płytek krwi oraz zmniejszenia aktywności białka C i S. Procesy te prowadzą do rozwoju zakrzepicy w naczyniach tętniczych i żylnych [1, 3, 4].

Zespół antyfosfolipidowy został opisany po raz pierwszy jako zespół antykardiolipinowy przez Hu- ghesa i wsp. [5] w 1986 roku. Harris i wsp. [6] w 1987 roku zmienili nazwę zespołu na antyfosfolipidowy i podali jego pierwsze kryteria klasyfikacyjne, które obejmowały: zakrzepicę tętniczą lub żylną (przynajmniej jeden epizod), utratę ciąży (przynajmniej dwa epizody), małopłytkowość oraz obecność antykoagulantu toczniowego (w osoczu) lub przeciwciał antykardiolipinowych (w surowicy i/lub osoczu) w klasie IgG lub IgM w stężeniu przekraczającym 20 jednostek, stwierdzanych dwukrotnie w odstępie 8 tygodni. Od tego czasu zasady rozpoznawania choroby były wie- lokrotnie uzupełniane. Aktualnie obowiązują kryteria ustalone podczas 11. Międzynarodowego Kongre- su dotyczącego Przeciwciał Antyfosfolipidowych, któ- ry odbył się w 2004 roku w Sydney [7, 8].

Kryteria diagnostyczne zespołu antyfosfolipidowego

Zespół antyfosfolipidowy jest to stan, gdy speł- nione jest przynajmniej jedno z kryteriów klinicznych i przynajmniej jedno spośród kryteriów laboratoryjnych wymienionych poniżej.

Kryteria kliniczne

1. Zakrzepica w naczyniu tętniczym lub żylnym potwierdzona metodami obrazowymi (USG, badanie kontrastowe) lub badaniem mikrosko- powym, pod warunkiem, że w badanym pre- paracie nie występują zmiany zapalne obejmu- jące ścianę naczynia.

2. Niepowodzenia położnicze pod postacią:

a) jednego lub więcej obumarcia (z niewyjaśnio- nego powodu) morfologicznie prawidłowego płodu, w okresie od 10. tygodnia ciąży albo

b) jednego lub więcej przedwczesnych uro- dzeń morfologicznie prawidłowego nowo- rodka przed 34. tygodniem ciąży z powodu rzucawki, ciężkiego stanu przedrzu- cawkowego lub niewydolności łożyska albo

c) trzech lub więcej kolejnych samoistnych poronień przed 10. tygodniem ciąży, po wykluczeniu przyczyn anatomicznych lub hormonalnych u matki oraz chromo- somalnych u obojga rodziców.

(3)

na 3 testach. Są to: czas częściowej tromboplasty- ny po reaktywacji (aPTT), czas krzepnięcia osocza po dodaniu jadu żmii Russela (dRRVT) i rozcień- czony czas protrombinowy [7, 11]. W celu wyklu- czenia obecności LAC wskazane jest wykonanie 2 testów [7, 11]. Badanie jest niemiarodajne u chorych leczonych przeciwzakrzepowo heparyną lub doustnym antykoagulantem oraz w wypadku za- nieczyszczenia badanej próbki fosfolipidami [7, 10–12]. Sytuacja taka ma miejsce w przypadku niewłaściwego przygotowania krwi do badania (zbyt duże stężenie fosfolipidów błon komórko- wych pochodzących z płytek krwi). Prawidłowo wykonany test na obecność LAC wykazuje dużą swoistość dla rozpoznania APS [13]. Aktywność LAC stwierdza się tylko u 1% osób zdrowych.

W odniesieniu do kryteriów laboratoryjnych wyodrębnione zostały 3 kategorie: kategoria I — obecne więcej niż jedno kryterium laboratoryjne, kategoria II a — obecny tylko LAC, II b — obecne tylko aCL, II c — obecne tylko przeciwciała przeciwko B2GPI [8, 11]. Wyżej cytowany podział będzie miał najprawdopodobniej zastosowanie praktyczne, gdyż jest związany z różnymi postaciami klinicznymi APS, na przykład zakrzepica żył głębokich oraz niepowodzenia położnicze występują głównie w grupach I, II a i II c, natomiast zakrzepica naczyń wień- cowych głównie w grupach I, II b i II c [14].

U części chorych APS jest jedyną stwierdzaną chorobą autoimmunologiczną, w pozostałych przypadkach towarzyszy innej chorobie autoimmuno- logicznej, przede wszystkim toczniowi rumienio- watemu układowemu (TRU) i reumatoidalnemu zapaleniu stawów (RZS). Postaci te określano daw- niej jako zespół antyfosfolipidowy pierwotny i wtórny. Obecnie szczególne wątpliwości budzi określenie APS wtórnego, gdyż w dużym odsetku przypadków objawy kolagenozy pojawiają się rów- nocześnie lub po dłuższym okresie trwania APS.

Bardziej właściwym określeniem, zalecanym przez uczestników konferencji w Sydney, jest więc „APS współistniejący z inną chorobą autoimmunolo- giczną” [7, 8]. Zespół antyfosfolipidowy bywa rozpoznawany również w przebiegu innych schorzeń (tab. 1), między innymi w przebiegu zakażeń i cho- rób nowotworowych, jednak w tych przypadkach trudno ocenić jednoznacznie, czy zakrzepica jest związana z obecnością patologicznych autoprze- ciwciał, czy też jest konsekwencją innych czynni- ków ryzyka (unieruchomienie, prokoagulacyjne działanie nowotworu) [15]. Na kongresie w Syd- ney zalecono ponadto, aby rozpoznając zakrzepi- cę w przebiegu APS, zaznaczyć, czy u chorego współistnieją inne czynniki ryzyka zakrzepicy [7, 8], wymienione w tabeli 2.

Objawy kliniczne zespołu antyfosfolipidowego

Najczęstszym objawem klinicznym APS jest zakrzepica, która występuje u 59% chorych w naczyniach żylnych, u 28% w naczyniach tętniczych, u 13% za- równo w naczyniach żylnych, jak i tętniczych [11, 15].

Objawy zakrzepicy żylnej dotyczą najczęściej żył głębokich kończyn dolnych [15]. Mniej typo- wa lub rzadka lokalizacja zakrzepicy żylnej w APS dotyczy: żył głębokich kończyn górnych, żył śród- czaszkowych, żyły głównej górnej i dolnej, żył wątrobowych (zespół Budd-Chiari), żyły wrotnej, żył nerkowych i żył siatkówki [11, 15].

W połowie przypadków zakrzepicy żył głębo- kich kończyn dolnych dochodzi do zatorowości płucnej [15]. Materiał skrzeplinowy w tętnicach płucnych u chorych z APS może również pocho- dzić z naczyń żylnych innych narządów lub być generowany in situ.

Skrzepliny zlokalizowane w tętnicach po- wstają miejscowo, mogą też pochodzić z innych Tabela 1. Choroby i stany, którym często towarzyszy występo- wanie przeciwciał antykardiolipinowych w surowicy Table 1. Diseases associated with the presence of anti-

cardiolipin antibodies in serum

Autoimmunologiczne

Toczeń rumieniowaty układowy (TRU)

Choroba toczniopodobna (LLD, lupus like disease) Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) Nowotwory złośliwe

Choroby indukowane przez leki Nadużywanie alkoholu

Stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych

Choroby zakaźne (HIV, HCV, CMV, borelioza, trąd, parwowiroza) Zapalenie stawów z zajęciem kręgosłupa

Inne: sarkoidoza, schyłkowa niewydolność nerek, marskość wątroby

Tabela 2. Dodatkowe czynniki ryzyka zakrzepicy Table 2. Additional risk factors for thrombosis

Wiek: mężczyźni > 55. rż., kobiety > 65. rż.

Wrodzona trombofilia

Stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych Zespół nerczycowy

Choroby nowotworowe Unieruchomienie

Stan po zabiegu operacyjnym

Związane z układem sercowo-naczyniowym (hiperlipidemia, otyłość) Palenie tytoniu

(4)

naczyń tętniczych lub z jam serca. Nie bez znaczenia dla procesu powstawania skrzepliny tętniczej jest współistniejący proces przyspieszonej miażdżycy tętnic związany z APS [14–16]. Zakrze- pica tętnicza może dotyczyć aorty i/lub tętnic od- chodzących od łuku aorty, tętnic biodrowych i udowych, nerkowych, krezkowych, tętnic mózgo- wych oraz wieńcowych [15]. Objawy kliniczne są związane z niedokrwieniem/zawałem w obszarze unaczynienia zajętego naczynia. Najczęstszym objawem klinicznym zakrzepicy tętniczej jest udar mózgu występujący u 13% chorych z APS, w 7%

przypadków występują objawy przejściowego nie- dokrwienia mózgu (TIA, transient ishemic attack), u około 3% chorych — zawał serca [15].

Wiele objawów klinicznych i zespołów cho- robowych jest związanych przyczynowo z APS, ale ze względu na zbyt małą swoistość lub niedosta- tecznie poznany patomechanizm nie zostały one ujęte w klasyfikacji z Sydney [15, 17]. Objawy te wymieniono w tabeli 3.

Klasyczne opisy zakrzepicy żylnej i tętniczej dotyczą naczyń dużego i średniego kalibru, jednak w wielu zespołach opisywanych w przebiegu APS zakrzepicą objęte są również małe naczynia. Nale- ży do nich między innymi katastrofalny zespół antyfosfolipidowy (CAPS, catastrophic antiphos- pholipid syndrome) [15] i niektóre z zespołów wy- mienionych w tabeli 3. W patomechanizmie ze- społów, takich jak: ARDS, krwawienie pęcherzy-

Tabela 3. Objawy, które mogą występować w przebiegu APS, nieujęte w klasyfikacji z Sydney Table 3. APS-related symptoms, not included in Sydney criteria of disease

Dziedzina medycyny Objawy kliniczne i odchylenia w badaniach laboratoryjnych

Hematologia Małopłytkowość (< 100 tys.), niedokrwistość autoimmunohemolityczna, rozsiane krzepnięcie wewnątrz- naczyniowe, zakrzepowa plamica małopłytkowa

Ginekologia Endometrioza, HELLP (hepatopatia, hemoliza, trombocytopenia w ciąży) Ortopedia Jałowa martwica kości

Dermatologia Siność siatkowata, owrzodzenia skóry

Neurologia Padaczka, migrena, zespół podobny do stwardnienia rozsianego, poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego, pląsawica Pulmonologia Rozlane krwawienie pęcherzykowe, zespół ostrej niewydolności oddechowej

Kardiologia Zmiany w obrębie zastawek serca, powikłania po angioplastyce, skrzepliny w jamach serca, kardiomiopatia/

/zapalenie mięśnia sercowego

Nefrologia Nefropatia (mikroangiopatia tt. doprowadzających i naczyń włosowatych kłębków nerkowych), ostra niewydolność nerek

Okulistyka Nagła utrata wzroku Laryngologia Nagła utrata słuchu Endokrynologia Niedoczynność przysadki

Psychiatria Psychozy, zaburzenia funkcji poznawczych, demencja Transplantologia Zakrzepica naczyń w przeszczepionym narządzie

Drukiem pogrubionym zaznaczono objawy i zespoły chorobowe związane z zakrzepicą w obrębie małych naczyń i/lub udziałem mechanizmów immunologicznych

kowe czy niedokrwistość hemolityczna i małopłyt- kowość, istotny jest udział mechanizmów immunologicznych związanych z: aktywacją układu do- pełniacza, wydzieleniem molekuł stymulujących adhezję (E-selektyna, ICAM-1, VCAM-1) oraz re- krutacją i pobudzeniem neutrofilów [4].

Katastrofalny zespół antyfosfolipidowy

Katastrofalny zespół antyfosfolipidowy (CAPS), opisany przez Ashersona w 2003 roku [18], jest to postać APS o gwałtownym przebiegu, związana z mikrokoagulopatią (zakrzepica dotyczy małych na- czyń i pojawia się jednocześnie w wielu narządach) [15, 18, 19]. Bywa rozpoznawany u 1% chorych z APS [15, 18, 19], może jednak też wystąpić jako pierwsza manifestacja zespołu antyfosfolipidowego.

U 1/3 chorych rozwój CAPS poprzedza infek- cja [15, 19]. Czynnikami inicjującymi mogą być także uraz, inwazyjne badanie diagnostyczne lub reakcja polekowa [15, 19].

Kryteria rozpoznania, ustalone na konferencji w Taorminie w 2002 roku, obejmują:

— objawy zakrzepicy dotyczącej trzech lub wię- cej narządów, układów i/albo tkanek,

— wystąpienie objawów narządowych jednocze- śnie lub przed upływem tygodnia,

— potwierdzenie badaniem histopatologicznym niedrożności małych naczyń w obrębie przynajmniej jednego narządu lub tkanki,

(5)

— stwierdzenie w badaniach laboratoryjnych podwyższonego miana przeciwciał antyfosfolipidowych (LAC i/lub aCL i/lub aB2GPI).

Pewne rozpoznanie CAPS wymaga spełnie- nia wszystkich 4 podanych kryteriów diagno- stycznych, w przypadku spełnienia 3 z podanych kryteriów rozpoznanie CAPS jest prawdopodob- ne [15, 19].

Klinicznie CAPS manifestuje się ostrą nie- wydolnością wielonarządową dotyczącą układu krążenia i oddychania, nerek i nadnerczy, ośrod- kowego układu nerwowego. Najczęstszym objawem jest ostra niewydolność nerek z białkomo- czem, obecna u 78% chorych, objawy płucne (ARDS, krwawienie pęcherzykowe) występują u 66%, związane z zajęciem OUN (drgawki, zaburzenia świadomości, śpiączka) — u 56%, ostra niewydolność serca w przebiegu zakrzepicy drobnych naczyń miokardium — u 50% chorych [15, 18, 19]. W połowie przypadków występują również objawy skórne pod postacią owrzodzeń w zakresie nosa, uszu, policzków i opuszek pal- ców związanych z zakrzepicą drobnych naczyń [15, 19]. U 25% chorych dochodzi do ostrej nie- wydolności nadnerczy [19].

W badaniach laboratoryjnych stwierdzana jest małopłytkowość (60–68% chorych), niedo- krwistość hemolityczna z dodatnim odczynem Coombsa (26% chorych), niekiedy obraz DIC [18, 19]. Śmiertelność w przebiegu CAPS wynosi 30–50% [15, 19]. Większość chorych, którzy przeżyli CAPS, pozostaje w remisji podczas przewlekłej antykoagulacji. Nawroty choroby są rzadkie.

Leczenie objawów zespołu antyfosfolipidowego

Ze względu na bogatą symptomatologię doty- czącą wielu narządów APS bywa rozpoznawany i leczony z opóźnieniem. Sytuację utrudnia fakt, że nie opracowano zasad leczenia APS we wszystkich specjalnościach.

Zasady leczenia oraz wtórnej profilaktyki zakrzepicy żylnej w zespole

antyfosfolipidowym

Najnowsze wytyczne dotyczące leczenia prze- ciwzakrzepowego zostały opublikowane w 2008 roku przez Amerykańskie Kolegium Lekarzy Cho- rób Klatki Piersiowej (ACCP) [20]. W tym samym roku ukazały się również wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) dotyczące diagnostyki i leczenia zatoru tętnicy płucnej [21].

W obu tych doniesieniach wspomniano o leczeniu zakrzepicy u chorych z APS.

Zasady leczenia żylnej choroby zakrzepowo- -zatorowej u chorych z APS nie odbiegają od sche- matu stosowanego u chorych bez APS [11, 20]. Sto- sowana jest heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH, low molecular weight heparyn) w dawce terapeutycznej podskórnie albo heparyna niefrak- cjonowana (UFH, unfractionated heparin) w cią- głym wlewie dożylnym. Stosowanie UFH jest le- czeniem z wyboru u osób otyłych, z niewydolno- ścią nerek, w przypadku zagrożenia powikłaniami krwotocznymi oraz w przypadkach niestabilnych hemodynamicznie, gdy może zachodzić koniecz- ność leczenia trombolitycznego [11, 20, 21].

W pierwszej dobie leczenia heparyną rozpoczyna się podawanie doustnego antykoagulantu pod kon- trolą INR. Podawanie heparyny można zakończyć najwcześniej po 5 dobach leczenia, w drugiej dobie uzyskiwania terapeutycznego INR (2–3) [11, 20].

U chorych z APS pewne kontrowersje budzi spo- sób monitorowania leczenia przeciwzakrzepowe- go podczas stosowania UFH albo doustnych anty- koagulantów, gdyż obecność przeciwciał wykazu- jących aktywność LAC może wpływać zarówno na aPTT, jak i na czas protrombinowy.

U chorych z pierwszym epizodem zakrzepicy w przebiegu APS zalecana jest wtórna profilaktyka przeciwzakrzepowa doustnym antykoagulantem z utrzymywaniem INR w granicach 2–3 [11, 20–22]. W związku z dużym ryzykiem nawrotu zakrzepicy po przerwaniu leczenia (ok. 30% rocz- nie) u chorych z APS, zaleca się stosowanie wtór- nej profilaktyki przeciwzakrzepowej przez 12 mie- sięcy lub dłużej, niekiedy do końca życia, jeżeli stwierdzane są wysokie miana przeciwciał antyfosfolipidowych [11, 20, 22].

Badania kliniczne dotyczące wpływu bardziej intensywnej antykoagulacji (stosowanie doustnego antykoagulantu we wtórnej profilaktyce z docelowym INR 3–4) na przebieg APS nie wykazały zmniejszenia częstości nawrotów zakrzepicy, natomiast obserwowano wzrost ryzyka powikłań krwotocznych [23, 24]. Prace te zapoczątkowały szeroką dyskusję na temat optymalnego leczenia zakrzepicy u chorych z APS. Khamasta i wsp. [25]

i Rickles i wsp. [26] podkreślają, że do badań cyto- wanych wyżej nie rekrutowano chorych z nawro- tami zakrzepicy w czasie antykoagulacji oraz, że u części chorych leczonych intensywnie nie osią- gnięto INR 3–4, dlatego też wyników tych badań nie można stosować do całej populacji chorych z APS.

Wytyczne ACCP [20] zalecają u chorych z nawrotową zakrzepicą w przebiegu APS zwięk- szenie intensywności antykoagulacji z docelowym wynikiem INR 2,5–3,5, inni autorzy proponują utrzymanie wyższych wartości INR (3–4) [22],

(6)

ewentualnie dołączenie leków przeciwpłytko- wych: kwasu acetylosalicylowego, tiklopidyny, klopidogrelu [11, 22, 25]. W tej grupie chorych leczenie prowadzone jest do końca życia. Nieliczni chorzy z bardzo aktywną postacią zespołu wyma- gają przewlekłego stosowania leczniczych dawek heparyn drobnocząsteczkowych [11, 22, 27].

Problem stanowi leczenie zakrzepicy u chorych z APS i małopłytkowością. Niekiedy stan ten wymaga różnicowania z małopłytkowością pohe- parynową (HIT, heparin induced trombocytopenia).

Opisano kazuistycznie stosowanie w takich sytu- acjach klinicznych pośredniego inhibitora czynnika Xa, jakim jest syntetyczny pentasacharyd — fondaparinuks [22, 28, 29].

Zasady leczenia oraz wtórnej profilaktyki zakrzepów tętniczych u chorych

z zespołem antyfosfolipidowym

Zasady leczenia zakrzepicy tętniczej są takie same jak w przypadku zakrzepicy żylnej. Według wytycznych ACCP z 2008 roku [20] zalecana jest również w tych przypadkach wtórna profilaktyka przeciwzakrzepowa doustnym antykoagulantem z docelowym INR wynoszącym 2–3. Jednakże wielu autorów podkreśla, że w niektórych przypadkach zakrzepicy tętniczej u chorych z APS skutecz- ne zapobieganie nawrotom wymaga przewlekłego stosowania doustnego antykoagulantu z docelowym INR 3–4 [22, 25, 30]. Bick i wsp. [31] propo- nują stosowanie skojarzonego leczenia przeciwza- krzepowego LMWH i kwasem acetylosalicylowym w przypadkach z jednoczesną zakrzepicą naczyń tętniczych i żylnych, a w szczególności przy epi- zodach dotyczących siatkówki i ośrodkowego ukła- du nerwowego.

Zasady leczenia zespołu antyfosfolipidowego w ciąży

Postępowanie u ciężarnych z APS ma na celu przeciwdziałanie zakrzepicy łożyskowej oraz sty-

mulowanie interleukiny 3, która stanowi czynnik wzrostowy dla trofoblastu [32]. Stosowane leki to kwas acetylosalicylowy (ASA) w małej dawce, nie- przekraczającej 150 mg/dobę, która jest w świetle ostatnich badań bezpieczna dla matki i dziecka, oraz UFH lub LMWH [22, 32–34]. Z uwagi na większą łatwość stosowania (dawkowanie 1 × na dobę), przy porównywalnej skuteczności, w ostatnich wytycznych ACCP polecane są heparyny drobnocząsteczkowe [34]. Doustne antykoagulan- ty są przeciwwskazane w I trymestrze ciąży (ze względu na działanie teratogenne) oraz w III trymestrze (ze względu na zwiększone ryzyko powi- kłań krwotocznych) [21].

Zasady leczenia APS w ciąży podano w tabeli 4.

U chorych z niepowodzeniami położniczymi, bez zakrzepicy w wywiadzie, poleca się stosowanie ASA w skojarzeniu z LMWH w dawce odpowiadającej pierwotnej profilaktyce [32–34]. Po porodzie konty- nuowane jest podawanie heparyny drobnocząstecz- kowej w dawce odpowiadającej pierwotnej profilaktyce przeciwzakrzepowej przez 6–12 tygodni [32].

U pacjentek z przebytą zakrzepicą żylną lub tętniczą bez niepowodzeń położniczych lub z obie- ma cechami klinicznymi APS występującymi łącznie polecane jest stosowanie ASA w skojarzeniu z LMWH, w dawce odpowiadającej wtórnej profilaktyce [32, 34]. Dawka ta może zostać rozło- żona na 2 wstrzyknięcia podawane w odstępie 12 godzin. Po porodzie kontynuowana jest wtórna profilaktyka przeciwzakrzepowa heparyną lub stosowany jest doustny antykoagulant pod kontrolą INR.

Podawanie ASA we wszystkich omawianych przypadkach powinno zostać zakończone na kilka tygodni przed planowanym rozwiązaniem cią- ży, tak aby nie doszło do powikłań krwotocznych podczas porodu lub znieczulenia zewnątrzopono- wego [32]. Heparyna drobnocząsteczkowa powinna być odstawiona na 12 godzin przed znieczule- niem zewnątrzoponowym i może być kontynuowana 12 godzin po usunięciu cewnika [21].

Tabela 4. Zasady leczenia APS w ciąży

Table 4. Currently recommended treatments of APS in pregnancy

Postać kliniczna Stosowane leki

Niepowodzenia położnicze bez wywiadu zakrzepicy ASA 75–150 mg/dobę i heparyna (UFH 5000 j. 2 × na dobę s.c. albo LMWH — profi- laktyka pierwotna), po porodzie: LMWH — profilaktyka pierwotna (6–12 tyg.) Niepowodzenia położnicze i zakrzepica w wywiadzie ASA 75–150 mg/dobę i LMWH w dawce wtórnej profilaktyki (można rozdzielić na

2 dawki), po porodzie — LMWH (jw.) lub DA Zakrzepica w wywiadzie bez niepowodzeń położniczych Jak wyżej

Świeży epizod ŻCHZZ UFH — wlew dożylny pod kontrolą aPTT albo LMWH — dawka lecznicza

ASA — kwas acetylosalicylowy, LMWH — heparyna drobnocząsteczkowa, UFH — heparyna niefrakcjonowana, DA — doustny antykoagulant

(7)

W przypadku świeżego epizodu ŻCHZZ u cię- żarnej z APS stosowana jest UFH pod kontrolą aPTT lub LMWH w dawce leczniczej [32, 34].

Dopuszczalne jest stosowanie wlewów dożyl- nych immunoglobulin u chorych z APS w ciąży w przypadkach z zakrzepicą nawracającą pomimo stosowania heparyny i ASA oraz w przypadku ma- łopłytkowości [32]. Niewielkie doświadczenia do- tyczące plazmaferezy wskazują na jej bezpieczeń- stwo u kobiet z uporczywymi niepowodzeniami położniczymi, jednakże konieczne jest określenie przydatności stosowania tej metody w większym materiale chorych [32].

Zasady leczenia katastrofalnego zespołu antyfosfolipidowego

Wystąpienie objawów CAPS wymaga nie- zwłocznego zastosowania agresywnej terapii wie- lolekowej [22, 35] z użyciem:

— leków przeciwzakrzepowych,

— kortykosteroidów,

— plazmaferezy i/lub dożylnych wlewów z immunoglobulin.

Podstawowym lekiem przeciwzakrzepowym jest LMWH lub UFH w dawce leczniczej [22, 35, 36].

W przypadku małopłytkowości stosowane jest leczenie hirudyną lub fondaparinuksem w dawce leczniczej (5–7,5 mg 1 × na dobę), do czasu wyja- śnienia, czy małopłytkowość jest związana z APS, czy też ma charakter poheparynowy (HIT) [35]. Le- czenie przeciwzakrzepowe powinno być prowadzone w każdym przypadku pomimo małopłytko- wości, jedynym przeciwwskazaniem są zagrażają- ce życiu krwawienia [35].

Kortykosteroidy stosowane są dożylnie, opty- malna dawka i czas stosowania nie zostały ustalone, przyjmuje się jednak, że czas ich stosowania nie powinien być krótszy niż kilka dni [36].

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych związanych z wtórną uogólnioną reakcją zapalną mediowaną przez cytokiny zalecane są wysokie dawki kortykosteroidów (np. 1000 mg metylpred- nizolonu dożylnie) [36].

Plazmafereza powinna być zaplanowana przed podaniem immunoglobulin, tak aby nie ni- welować efektu ich działania [35, 37]. W czasie plazmaferezy osocze wymieniane jest na świeżo mrożoną plazmę (FFP, fresh frozen plazma) lub 4–

–5-procentowy roztwór albumin [35, 37]. Świeżo mrożona plazma umożliwia leczenie koagulopatii ze zużycia (głównie niedoboru ATIII), ale może po- gorszyć przebieg CAPS na skutek immunizacji pa- cjenta. Dlatego niektórzy autorzy polecają przeto- czenie albumin i ewentualnie uzupełnienie niedoboru ATIII odpowiednim preparatem [37].

Immunoglobuliny podawane są w celu zablo- kowania patologicznych autoprzeciwciał, w dawce 0,4g/kg/dobę przez 4–5 dni, zawsze łącznie z heparyną, tak aby uniknąć powikłań zakrzepo- wych w miejscu podania [22, 35, 37].

W ostatnich latach pojawiły się doniesienia dotyczące skutecznego stosowania przeciwciała monoklonalnego anty-CD20 (rituksymab) w CAPS [22, 35, 38]. Preparat był dotychczas stosowany z powodzeniem w terapii chłoniaków z komórek B [36]. W CAPS rituksymab stosowano kazuistycznie w przypadku niepowodzenia skojarzonej terapii pierwszego rzutu, ale także jako lek pierwszego wyboru, szczególnie u chorych z małopłytkowością i anemią hemolityczną [22, 35, 38]. Jako lek drugie- go rzutu stosowany jest także cyklofosfamid [36].

Zalecenia ogólne u chorych z CAPS wskazują na konieczność: ograniczenia instrumentacji dona- czyniowej, prowadzenia w razie potrzeby wenty- lacji mechanicznej z niską objętością oddechową oraz stosowania u wszystkich chorych inhibitorów pompy protonowej [22, 35].

Kontrowersje dotyczące zespołu antyfosfolipidowego

Mimo intensywnych badań nad rolą różnych autoprzeciwciał w patogenezie zespołu antyfosfolipidowego nie ma jasności co do tego, które z nich są szczególnie patogenne [39]. Szczególnie dysku- towana jest niska swoistość badania przeciwciał aCL, a także brak standaryzacji badań ELISA słu- żących do oznaczania aCL i aB2GPI. Wydaje się, że rekomendacje powinny uwzględnić te zestawy ELISA, które mierzą stężenie aCL zależnych od B2GPI [9]. Większość autorów jest zgodna co do silnego związku obecności LAC z zakrzepicą, jednak tylko w przypadkach, gdy aktywność LAC za- leżna jest od B2GPI [7, 9] oraz gdy badanie aktyw- ności LAC uwzględnia wszystkie zalecane proce- dury. Spełnienie tych zaleceń jest trudne lub wręcz niemożliwe u chorych w trakcie profilaktyki przeciwzakrzepowej. Rozważania te mają implikacje kliniczne, gdyż po pierwszym epizodzie zakrzepicy u chorego z APS istotne jest, aby przewidzieć dalszy przebieg choroby i zastosować odpowied- nio dobraną metodę profilaktyczną.

Chorzy z APS o niskim ryzyku nawrotu zakrzepicy to ci, u których w czasie pierwszego epizodu obecny był dodatkowy czynnik ryzyka (np.

unieruchomienie, leczenie hormonalne, zabieg operacyjny), nie obserwowano kolejnych epizodów choroby przez 2 lata oraz uzyskano normalizację parametrów laboratoryjnych. W tej grupie chorych

(8)

można prawdopodobnie podjąć próbę odstawienia antykoagulantów i ocenić ryzyko nawrotu zakrzepicy, oznaczając stężenie D-dimerów po miesiącu.

Badania takie, zalecane w ostatnich wytycznych ESC [21] u chorych z żylną chorobą zakrzepowo- -zatorową, nie były do tej pory przeprowadzane w populacji chorych z APS.

O dużej aktywności zespołu świadczy utrzy- mywanie się LAC i/lub aB2GPI i/lub średniego albo wysokiego miana aCL oraz współistnienie zakrzepicy tętniczej i żylnej, a także nawroty choroby mimo prowadzenia standardowej profilaktyki przeciwzakrzepowej [40–42]. W takiej populacji chorych wskazane jest bezterminowe stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej [42]. Wobec braku jednolitych zaleceń dotyczących postępowania w APS o szczególnej aktywności proponowana jest indywidualizacja leczenia, tak aby ryzyko powikłań krwotocznych nie było większe niż ryzyko nawrotu choroby [42, 43]. Niektórzy chorzy mogą jednak wymagać przewlekłego stosowania LMWH w daw- kach leczniczych albo skojarzonego leczenia prze- ciwzakrzepowego z przeciwpłytkowym [35, 43].

W ostatnich latach wprowadzono nowe leki przeciwzakrzepowe, będące bezpośrednimi inhibitorami trombiny lub czynnika Xa (riwaroksaban, apiksaban).

Leki te mogą stać się w przyszłości alternatywą dla doustnych antykoagulantów we wtórnej profilaktyce zakrzepicy. Nie ma do tej pory informacji dotyczących ich skuteczności u chorych z APS [41].

O ile stosowanie leczenia przeciwzakrzepowe- go w APS nie budzi wątpliwości, o tyle nie ma jednolitych zaleceń dotyczących leczenia przeciw- płytkowego. Kierunek ten wydaje się obiecujący w związku ze stwierdzeniem dominującego znaczenia aktywności proagregacyjnej płytek krwi w patogenezie zespołu oraz dostępnością wielu różnych leków przeciwpłytkowych [35, 41].

W patomechanizmie niektórych objawów APS znaczną rolę odgrywa odczyn autoimmunologiczny i rozwój reakcji zapalnej. Wyniki badań prze- mawiają za tym, że pierwszym etapem rozwoju APS jest być może aktywacja układu dopełniacza.

Pośrednim dowodem na to jest fakt, że heparyna, która posiada własną aktywność przeciwko układo- wi dopełniacza, skutecznie zapobiega utratom cią- ży w zespole APS, natomiast działania takiego nie posiadają fondaparinuks i hirudyna, które nie wy- kazują takiej aktywności [35, 42]. Z zagadnieniem tym wiąże się również rola leków modulujących reakcję zapalną w APS. Z wyjątkiem CAPS oraz przypadków APS skojarzonych z kolagenozą nie sprecyzowano dotychczas wskazań do stosowania kortykosteroidów i innych leków przeciwzapalnych oraz immunosupresyjnych u chorych z APS [35, 44].

Bardzo interesujące są też wyniki badań do- kumentujących przyspieszony rozwój miażdżycy w APS. Trwają dyskusje nad zaleceniami dotyczą- cymi wczesnej profilaktyki przeciwmiażdżycowej w tej grupie chorych [41].

Piśmiennictwo

1. Sherer Y., Bank M., Shoenfeld Y. Antiphospholipid syndrome (APS): Where does it come from? Best Pract. Res. Clin. Rheu- matol. 2007; 21: 1071–1078.

2. Ząbek J. Zakażenia a zespół antyfosfolipidowy. Pol. Arch. Med.

Wewn. 2007; 117 (supl.): 61–64.

3. Hoppensteadt D.A., Walenga J.M. The relationship between the antiphospholipid syndrome and heparin-induced thrombocytopenia. Hematol. Oncol. Clin. N. Am. 2008; 22: 1–18.

4. Dyszkiewicz W., Gąsiorowski Ł. Zatorowość płucna w przebiegu zespołu antyfosfolipidowego. Pol. Arch. Med. Wewn.

2007; 117 (supl.): 39–40.

5. Hughes G., Harris E.N., Gharavi A. The anticardiolipin syndrome J. Rheumatol. 1986; 13: 486–489.

6. Harris E.N., Baguley E., Asherson R.A., Hughes G.R.V. Clinical and serological features of the “antiphospholipid syndrome”

Br. J. Rheumatol. 1987; 26 (supl. 2): 19

7. Miyakis S., Lockshin M.D., Atsumi T. I. wsp. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS) J. Thromb. Haemost.

2006; 4: 295–306.

8. Zimmermann-Górska I. Kryteria klasyfikacyjne dla zespołu antyfosfolipidowego — kolejna modyfikacja. Pol. Arch. Med.

Wewn. 2006; 65: 396–400.

9. Galli M., Reber G., de Moerloose P., de Groot P. G. Invitation to a debate on the serological criteria that define the antiphospholipid syndrome. J. Thromb. Haemost. 2008; 6: 399–401.

10. Pengo V. A contribution to the debate on the laboratory criteria that define the antiphospholipid syndrome. J. Thromb. Hae- most. 2008; 6: 1048–1049.

11. Zawilska K. Przeciwciała antyfosfolipidowe — czynnik zagrożenia żylną chorobą zakrzepowo-zatorową i zakrzepicą tętniczą. Pol. Arch. Med. Wewn. 2007; 117 (supl.): 41–45.

12. Hoppensteadt D.A., Fabbrini N., Bick R.L., Messmore H.L., Adiguzel C., Fareed J. Laboratory evaluation of the antiphospholipid syndrome. Hematol. Oncol. Clin. N. Am. 2008; 22: 1–18.

13. Windyga J. Przeciwciała antyfosfolipidowe jako czynnik ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Pol. Arch. Med. Wewn.

2002; 108: 1065–1070.

14. Shoenfeld Y., Gerli R., Doria A. i wsp. Accelerated atheroscle- rosis in autoimmune rheumatic diseases. Circulation 2005; 112:

3337–3347.

15. Baker W.F., Bick R.L. The clinical spectrum of antiphospholipid syndrome. Hematol. Oncol. Clin. N. Am. 2008; 22: 33–52.

16. Fisher K., Brzosko M., Walecka A., Ostanek L., Sawicki M.

Znaczenie zespołu antyfosfolipidowego i przeciwciał antyfosfolipidowych u chorych na toczeń rumieniowaty układowy w ocenie ryzyka rozwoju subklinicznej miażdżycy. Pol. Arch.

Med. Wewn. 2007; 117 (supl.): 13–17.

17. Zimmermann-Górska I. XX-lecie zespołu antyfosfolipidowego.

Pol. Arch. Med. Wewn. 2007; 117 (supl.): 8–12.

18. Asherson R.A., Cervera R., de Groot P.G. i wsp. Catastrophic and antiphospholipid syndrome: international consensus statement on classification criteria and treatment guideline. Lupus 2003; 12: 530–534.

19. Al-Ansari M.A. A 51-year old woman with blanched skin, coa- gulopathy, abdominal pain and cardiopulmonary failure. Chest 2007; 131: 1603–1607.

20. Hirsh J.H., Guyatt G., Albers G. W., Harrington R., Schune- mann H.J. Antithrombotic and thrombolytic therapy. Executive summary: ACCP evidenced-based clinical practice guidelines, wyd. 8. Chest 2008; 133: 71–109.

21. Torbicki A., Perrier A., Konstantinides S. i wsp. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism.

Eur. Heart J. 2008; 29: 2276–2315.

22. Erkan D., Lockshin M.D. New treatments for antiphospholipid syndrome. Rheum. Dis. Clin. N. Am. 2006; 32: 129–148.

23. Crowther M.A., Ginsberg J.S., Julian J. I. wsp. A comparison of two intensities of warfarin for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid antibody syndrome. NEJM 2003; 349: 1133–1138.

(9)

24. Finazzi G., Marchioli R., Brancaccio V. A randomized trial of high intensity warfarin vs. conventional antithrombotic therapy for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid syndrome (WAPS). J. Thromb. Haemost.

2005; 3: 848–853.

25. Khamasta M.A., Hunt J. Moderate dose oral anticoagulant therapy in patients with the antiphospholipid syndrome? No.

J. Thromb. Haemost. 2005; 3: 844–845.

26. Rickles F.R., Marder V.J. Moderate dose oral anticoagulant therapy in patients with the antiphospholipid syndrome? No.

J. Thromb. Haemost. 2005; 3: 842–843.

27. Dentali F., Manfredie E., Crowther M., Ageno W. Long-duration therapy with low molecular weight heparin in patients with antiphospholipid antibody syndrome resistant to warfarin.

J. Thromb. Haemost. 2005; 9: 2121–2123.

28. Holtan S.G., Knox S.K., Tefferia A. Use of fondaparinux in a patient with antiphospholipid antibody syndrome and heparin-associated thrombocytopenia. J. Thromb. Haemost. 2006;

4: 1632–1634.

29. Hirsh J., Bauer K.A., Donatti M.B., Gould M.G., Samama M.M., Weitz J.I. Parenteral anticoagulants: ACCP evidenced-based clinical practice guidelines, wyd. 8 edition. Chest 2008; 133:

141–159.

30. Kur-Zalewska J., Tłustochowicz W., Rzeski M. Postępowanie w zespole antyfosfolipidowym z objawami ze strony ośrod- kowego układu nerwowego. Pol. Arch. Med. Wewn. 2006; 65:

471–476.

31. Bick R.L., Baker W. F. Treatment options for patients who have antiphospholipid syndromes. Hematol. Oncol. Clin. N. Am.

2008; 22: 145–153.

32. Skrzypczak J. Leczenie zespołu antyfosfolipidowego w ciąży.

Pol. Arch. Med. Wewn. 2007; 117 (supl.): 50–53.

33. Bick R.L. Antiphospholipid syndrome in pregnancy. Hematol.

Oncol. Clin. N. Am. 2008; 22: 107–120.

34. Bates S.M., Greer I.A., Pabinger I., Sofaer S., Hirsh J. Venous thromboembolism, thrombofilia, antithrombotic therapy and pregnancy: ACCP evidenced-based clinical practice guidelines, wyd. 8. Chest 2008; 133: 844s–886s.

35. Erkan D. Therapeutic and prognostic considerations in catastrophic antiphospholipid syndrome. Autoimmun. Rev. 2006;

6: 98–103.

36. Cervera R., Asherson R.A. Multiorgan failure due to a rapid occlusive vascular disease in antiphospholipid syndrome: the

“catastrophic” antiphospholipid syndrome. APLAR J. Rheuma- tol. 2004; 7: 254–262.

37. Marson P., Bagatelle P., Bortolati M. i wsp. Plasma exchange for the management of the catastrophic antiphospholipid syndrome: importance of the type of fluid replacement. J. Intern.

Med. 2008; 264: 201–203.

38. Erre G.L., Pardini S., Faedda R., Passiu G. Effect of rituximab on clinical and laboratory features of antiphospholipid syndrome:

a case report and review of literature. Lupus 2008; 17: 50–55.

39. Musiał J. b2 glikoproteina-I — podstawowy antygen w zespole antyfosfolipidowym. Pol. Arch. Med. Wewn. 2007; 117 (supl.): 59–60.

40. Wahl D., Thiebaugeorges O., Regnault V., Dalloul A., Lecompte T.

Pursuing the debate on the serologic criteria that define the antiphospholipid syndrome. J. Thromb. Haemost. 2008; 6: 1433–1435.

41. Fonseca A.G., D’Cruz D.P. Controversies in the management of the antiphospholipid syndrome: can we ever stop warfarin?

J. Autoimmun. Dis. 2008; 5 (6), doi: 10.1186/1740-2557-5-6.

42. Lockshin M.D. Update on antiphospholipid syndrome Bull.

NYU Hosp. Jt. Dis. 2008; 66: 195–197.

43. Ng H.J., Crowther M.A. Anticoagulation therapy in the antiphospholipid syndrome: recent advances. Curr. Opin. Pulm.

Med. 2005; 11: 368–372.

44. Baker W.F., Bick R.L., Fareed J. Controversies and unresolved issues in antiphospholid syndrome pathogenesis and management. Hematol. Oncol. Clin. N. Am. 2008; 22: 155–174.