Antiphospholipid syndrome – what’s new?

(1)

Adres do korespondencji: dr hab. med. Janusz Prokop, Katedra i Klinika Dermatologii, Akademia Medyczna, ul. Przybyszewskiego 49,

A

An nttiip ph ho os sp ph ho olliip piid d s sy yn nd drro om me e – – w wh ha att’’s s n ne ew w? ?

ELŻBIETA SZCZEPANIAK, AGNIESZKA OSMOLA, JANUSZ PROKOP

Katedra i Klinika Dermatologii Akademii Medycznej w Poznaniu, kierownik Katedry i Kliniki prof. dr hab. med. Wojciech Silny

Abstract

Antiphospholipid syndrome is characterized by the presence of heterogenous group of antibodies for which cofactors are β2 glicoprotein-1 (β2 GP I), protrombin, proteins S and C, thrombomodulin and anexin. Clinical picture strictly depends on diameter and type of vessels thrombosis (capillary vessels, veins, arteries) of skin, internal organs or brain.

Characteristic symptoms include recurrently obstetrics outcome and thrombocytopenia. The role of phospholipids binding proteins – β2-GPI as autoantigens in pathogenesis of antiphospholipid syndrome is recently often discussed.

Key words: antiphospholipid syndrome, antiphospholipid antibodies, lupus anticoagulant, anticardiolipin antibodies.

Streszczenie

Zespó³ antyfosfolipidowy zwi¹zany jest z grup¹ heterogen- nych przeciwcia³, których kofaktorami s¹: β2 glikoproteina-1 (β2 GP I), protrombina, bia³ko S, bia³ko C, trombomodulina i aneksyna. Objawy kliniczne œciœle wi¹¿¹ siê z powstawaniem zakrzepów naczyñ krwionoœnych o ró¿nej œrednicy i ró¿nego typu (w³osowatych, ¿ylnych, têtniczych) skóry, narz¹dów we- wnêtrznych oraz mózgu. Do objawów charakterystycznych zalicza siê równie¿ nawracaj¹ce utraty p³odu oraz trombocyto- peniê. Ostatnio szczególnie czêsto dyskutowana jest rola bia-

³ek wi¹¿¹cych fosfolipidy, takich jak β2 GPI, jako autoantygenów w patogenezie zespo³u antyfosfolipidowego.

S³owa kluczowe: zespó³ antyfosfolipidowy, przeciwcia³a antyfosfolipidowe, antykoagulant toczniowy, przeciwcia³a antykardiolipinowe.

(PDiA 2004; XXI, 6: 286–290)

Definicja

Zespó³ antyfosfolipidowy – APS (ang. antiphospholipid syndrome), nazywany równie¿ zespo³em Hughsa, charakteryzuje siê wystêpowaniem objawów zakrzepicy naczyñ, nawrotowych poronieñ wraz z wystêpowa- niem w surowicy przeciwcia³ o swoistoœci wobec anio- nowych fosfolipidów i bia³ek wi¹¿¹cych fosfolipidy [1].

Kryteria diagnostyczne

Kryteria diagnostyczne zespo³u antyfosfolipidowego opracowane w Sapporo w 1998 r., zosta³y nastêpnie opu- blikowane w Arthritis and Rheumatism w1999 r. [2]. Ze- spó³ antyfosfolipidowy mo¿na rozpoznaæ na podstawie co najmniej jednego objawu klinicznego i jednego objawu se- rologicznego. Do kryteriów klinicznych nale¿¹: 1. zakrzepica naczyniowa, 2. samoistne poronienia. Do kryteriów serologicznych zalicza siê: 1. wystêpowanie przeciwcia³

antyfosfolipidowych w œrednim lub wysokim mianie, ozna- czanych metod¹ immunoabsorbcyjn¹ przy pomocy wy- standaryzowanej β2 GP I, po³¹czonej z przeciwcia³ami an- tykardiolipinowymi lub 2. wystêpowanie antykoagulantu toczniowego, stwierdzane co najmniej 2-krotnie w prze- ci¹gu 6 tyg. U ok. 10–15% wszystkich pacjentów z typo- wymi objawami APS nie stwierdza siê jednak ww. przeciwcia³ (tzw. seronegatywny APS), co mo¿e mieæ miejsce w trakcie epizodów zamkniêcia naczyñ, prawdopodobnie z powodu zwi¹zania przeciwcia³ w tkankach.

W APS opisywane s¹ równie¿ objawy kliniczne – sercowe, neurologiczne i skórne, takie jak sinica mar- murkowata (livedo reticularis), sinicze zapalenie na- czyñ, zakrzepowe zapalenie ¿y³, zawa³y skórne i martwica palców, owrzodzenia skóry, guzki i plamki zwi¹- zane z zapaleniem naczyñ, martwica skóry, podpaznokciowe linijne krwotoki, toczeñ rumieniowa- ty uk³adowy, choroba Degosa [3] oraz zapalenie wsier-

(2)

dzia typu Libmanna-Sachsa, a tak¿e udary niedokrwienne mózgu i padaczka [4, 5].

Odmiany APS

APS zalicza siê do trombofilii nabytych. Mo¿e byæ kla- syfikowany jako wtórny (wykrywany w ró¿nych stanach chorobowych) lub wystêpowaæ samoistnie – okreœlany jest wtedy jako pierwotny. Wtórny APS towarzyszy (w wiêk- szoœci przypadków) chorobom tkanki ³¹cznej, najczêœciej z wyraŸnie zaznaczonym odczynem autoimmunologicz- nym. Wystêpuje u ok. 50% chorych na toczeñ rumienio- waty uk³adowy, mo¿e towarzyszyæ chorym na reumatoi- dalne zapalenie stawów, twardzinê uk³adow¹, zapalenie skórno-miêœniowe, zespó³ Sjögrena, chorobê Takayasu.

Stwierdza siê go równie¿ w zaka¿eniach bakteryjnych (gruŸlica, ki³a, tr¹d), wirusowych (HIV, HBV, HCV, EBV, wirus ró¿yczki), a tak¿e w zaka¿eniach pierwotniakowych (Pneumocistis carini). Czêsto APS towarzyszy chorobom nowotworowym (bia³aczka, ch³oniaki), mo¿e te¿ byæ wy- wo³any odczynami polekowymi (chlorpromazyna, feny- toina, prokainamid, hydralazyna, penicylina).

Ostry zespó³ spowodowany rozleg³¹ waskulopati¹, wystêpuj¹cy u chorych z APS, zosta³ nazwany przez Ashersona w1992 r. katastroficznym zespo³em antyfos- folipidowym (ang. catastrophic antiphospholipid syndrome – CAPS) [5]. Wystêpuje wówczas zakrzepica wwielu narz¹dach, szczególnie wnerkach, p³ucach, ser- cu, przewodzie pokarmowym i czêsto w nadnerczach oraz bardzo wysoki poziom przeciwcia³ aCL klasy IgG.

W CAPS dochodzi do niezapalnego zamkniêcia naczyñ i czêsto koñczy siê œmierci¹. Œmiertelnoœæ wCAPS wy- nosi ok. 60% i zwi¹zana jest z wyst¹pieniem niewydol- noœci miêœnia serca, zaburzeniami centralnego uk³adu nerwowego. CAPS wystêpuje w ka¿dym wieku, rów- nie¿ u dzieci, zarówno u mê¿czyzn jak i kobiet, chocia¿

w 70% przypadków przewa¿aj¹ kobiety. U 90% chorych choroba rozpoczyna siê przed 45. rokiem ¿ycia i czêsto wyst¹pienie tego zespo³u prowokuje ci¹¿a. CAPS charakteryzuje siê gwa³townym i postêpuj¹cym przebiegiem i obejmuje równoczeœnie wiele narz¹dów. Neurologicz- ne objawy, jak dezorientacja, stupor, œpi¹czka, spotyka siê w63% przypadków, zmiany wnerkach równie¿

w 63% przypadków – s¹ to krwinkomocz, bia³komocz i ostra niewydolnoœæ nerek. Zmiany skórne wystêpuj¹ u 45% chorych, wpostaci livedo reticularis, sinicy ob- wodowej i owrzodzeñ. Zmiany w uk³adzie oddechowym notuje siê u 55% chorych, nadciœnienie têtnicze i trom- bocytopeniê u 63% chorych.

Podłoże genetyczne

W niektórych przypadkach stwierdza siê rodzinne wy- stêpowanie APS, jest to zw³aszcza zwi¹zane z obecno-

œci¹ antygenów zgodnoœci tkankowej HLA DR7, DR4, DQw7, DRw53 [6]. W piœmiennictwie opisywany jest przypadek rodzinnego wystêpowania zespo³u antyfosfolipidowego o przebiegu katastroficznym wraz z toczniem trzewnym u matki oraz u córki w postaci zakrzepicy ¿y³ g³êbokich, z obecnoœci¹ przeciwcia³ przeciwp³ytkowych wsurowicy, co by³o podstaw¹ rozpoznania zespo³u antyfosfolipidowego. U dziecka nie rozpoznano innej cho- roby autoimmunologicznej. Matka zmar³a wwieku 37 lat z powodu zakrzepicy wielonarz¹dowej z zakrzepem têt- nicy p³ucnej. Od 31. roku ¿ycia by³a leczona ambulato- ryjnie kortykosteroidami z powodu ma³op³ytkowoœci.

U pacjentki stwierdzono równie¿ niedokrwistoœæ i s³abo dodatnie odczyny VDRL. U dziecka choroba rozpoczê-

³a siê ograniczeniem ruchomoœci wzakresie stawu bio- drowego prawego oraz utykaniem i bolesnoœci¹ koñczy- ny dolnej prawej. Nastêpnie stwierdzono zakrzepicê ¿y-

³y udowej prawej z poszerzeniem powierzchownych naczyñ ¿ylnych oraz powstaniem paj¹czków naczynio- wych na udzie prawym. Stwierdzono wysokie miana przeciwcia³ antykardiolipinowych w klasie IgG i IgM, przeciwcia³a przeciwj¹drowe z wykorzystaniem linii ko- mórek Hep-2. Nie stwierdzono w surowicy przeciwcia³ wobec rozpuszczalnych antygenów j¹drowych (U1RNP, Sm, SS-A, SS-B) oraz anty-dsDNA [6].

Charakterystyka przeciwciał antyfosfolipidowych

oraz ich białkowe kofaktory

Przeciwcia³a antyfosfolipidowe (antyphospholipid an- tibody – APLA) s¹ niejednorodn¹ grup¹ immunoglobulin ró¿nych klas i swoistoœci: IgG, IgM, IgA, przy czym najczêœciej wystêpuj¹c¹ klas¹ jest IgG (IgG2 i IgG4), naj- rzadziej IgA [7, 8]. Nale¿¹ do nich: antykoagulant toczniowy (ang. lupus anticoagulant – LAC) i przeciwcia³o antykardiolipinowe (ang. anticardiolipin antibodies – aCL). Miejsca wi¹¿¹ce antygen (paratopy) skierowane s¹ przeciwko fosfolipidom obdarzonym ujemnym ³adun- kiem elektrycznym. W toczniu rumieniowatym uk³adowym aCL wykrywa siê w du¿ej czêœci przypadków:

LAC w34%, aCL w44% przypadków [8].

Przeciwcia³a antykardiolipinowe (aCL) mog¹ po- wstawaæ jako alloprzeciwcia³a lub autoprzeciwcia³a. Ja- ko alloprzeciwcia³a wystêpuj¹ najczêœciej w chorobach infekcyjnych, a wszczególnoœci wprzebiegu ki³y. Od- krycie ponad 100 lat temu poinfekcyjnych APLA da³o podstawy nieswoistym testom w kierunku ki³y, tj. VDRL czy odczyn Wassermana. Alloprzeciwcia³a wi¹¿¹ siê za- równo z obojêtnymi, jak i ujemnie na³adowanymi fosfolipidami, tj. fosfatydyloseryn¹, fosfatydylocholin¹, kardiolipin¹, fosfatydyloetanolamin¹, fosfatydyloglicero- lem, fosfatydyloinositolem, kwasem fosfatydowym, nie wymagaj¹ bia³kowego kofaktora i mo¿na okreœliæ je mia-

(3)

nem przeciwcia³ antyfosfolipidowych prawdziwych. Nie maj¹ one w³aœciwoœci antykoagulantu in vitro i nie w y- wo³uj¹ powik³añ zakrzepowo-zatorowych i objawów zespo³u antyfosfolipidowego [9]. Natomiast autoprzeciwcia³a spotykane wchorobach autoimmunologicznych wi¹¿¹ siê tylko z ujemnie na³adowanymi fosfolipidami, wystêpuj¹cymi w formie heksagonalnej. Zawsze potrze- buj¹ one kofaktora bia³kowego do wi¹zania siê z fosfolipidami [10]. Najbardziej znanym kofaktorem przeciwcia³ antyfosfolipidowych jest ββ2 glikoproteina-1 (ββ2GP I), niezbêdna do wi¹zania siê przeciwcia³ antyfosfolipidowych z kardiolipin¹ na mikrop³ytkach ELISA [11, 12].

Jest to surowicze bia³ko o ciê¿arze cz¹steczkowym ok.

50 kD, wystêpuj¹ce w kr¹¿eniu w formie niezwi¹zanej oraz zwi¹zanej z frakcj¹ lipoprotein o wysokiej gêstoœci (HDL), znane równie¿ jako apolipoproteina H (apoH).

Bia³ko to wykazuje silne powinowactwo do ujemnie na-

³adowanych fosfolipidów, takich jak kardiolipina [13].

Jest ono zbudowane z pojedynczego ³añcucha peptydo- wego, z³o¿onego z 260 aminokwasów i ma wewnêtrzn¹ budowê domenow¹. W strukturze polipeptydu tworz¹- cego β2GP I wystêpuje 5 domen zwi¹zanych sekwen- cjami ³¹cz¹cymi, dlatego bia³ko to zaliczane jest do nad- rodziny bia³ek CCP (ang. Complement Controling Pro- tein – CCP) [14]. β2 GP I posiada in vitro aktywnoœæ antykoagulantow¹, w³¹czaj¹c w to zdolnoœæ do hamowania kontaktowej aktywacji uk³adu krzepniêcia, hamowania p³ytkowej protrombinazy oraz hamowania zale¿- nej od ADP aktywacji p³ytek [15]. Ostatnio w literatu- rze dyskutowana jest rola bia³ek wi¹¿¹cych fosfolipidy, tj. β2 GP I jako autoantygenów w patogenezie zespo³u antyfosfolipidowego. Autorzy wskazuj¹ na analogiê po- wy¿szych modeli z modelami tocznia rumieniowatego i rol¹ przeciwcia³ anty-dsDNA i bia³ek wi¹¿¹cych, takich jak histony i nukleosomy. Postuluje siê rolê czyn- ników infekcyjnych bakteryjnych i wirusowych, których cz¹steczki bia³kowe przypominaj¹ pewne domeny β2 GP I na zasadzie mimikry molekularnej. Przeprowadzono eksperymenty ze sztucznie zsyntetyzowanymi peptyda- mi GDKV – sekwencja bia³kowa homologiczna z miej- scem wi¹¿¹cym fosfolipidy cz¹steczki β2 GPI oraz pep- tydem wirusowym TIFI – homologiczna z sekwencj¹ czêœci wirusa cytomegalii CMV, uzyskuj¹c indukcjê pro- dukcji aPL (ang. antiprotrombin antibodies) o w³aœci- woœciach patogennych [16].

Innym kofaktorem przeciwcia³ antyfosfolipidowych jest protrombina [16]. Niektóre przeciwcia³a antypro- trombinowe maj¹ w³aœciwoœci antykoagulantu toczniowego, ale ich rola nie jest do dzisiaj oczywista [17]. Nie potwierdzono znaczenia przeciwcia³ antyprotrombino- wych w patogenezie powstawania powik³añ zakrzepowych. Ich niejasne dzia³anie mo¿e t³umaczyæ podwójna rola trombiny wuk³adzie krzepniêcia. Z jednej strony

jest ona kluczowym enzymem w procesie tworzenia za- krzepu, zmienia cz¹steczki fibrynogenu wmonomery fi- bryny, aktywuje czynnik XII stabilizuj¹cy zakrzep i p³yt- ki krwi oraz nasila zwrotnie swoj¹ w³asn¹ produkcjê, ak- tywuj¹c czynnik V i VIII. Z drugiej strony, ³¹cz¹c siê na œródb³onku naczyñ z trombomodulin¹, aktywuje anty- koagulacyjny uk³ad bia³ka C.

Rolê kofaktorów w APLA mog¹ odgrywaæ tak¿e in- ne bia³ka, takie jak bia³ko S, bia³ko C, trombomodulina i aneksyna V [17].

W zjawisku apoptozy oraz aktywacji komórek na po- wierzchni b³ony pojawia siê nie kardiolipina, lecz inny ujemnie na³adowany fosfolipid – fosfatydyloseryna. Sil- na korelacja pomiêdzy wystêpowaniem przeciwcia³ antykardiolipinowych i skierowanych przeciwko fosfaty- dyloserynie œwiadczy o tym, ¿e to ta ostatnia jest naj- pewniej rzeczywistym antygenem. Przez przypadek wbadaniach pos³u¿ono siê kardiolipin¹ jako antygenem [4]. Z praktycznego punktu widzenia oznaczanie przeciwcia³ antyfosfolipidowych ma najwy¿sz¹ u¿ytecznoœæ kliniczn¹ [18]. Przeciwcia³a antyfosfolipidowe najlepiej koreluj¹ z objawami zespo³u antyfosfolipidowego, ich oznaczanie jest najlepiej wystandaryzowane. Dopiero 2-krotne stwierdzenie tych przeciwcia³ upowa¿nia do po- twierdzenia rozpoznania zespo³u antyfosfolipidowego.

Znamiennie wy¿sze ryzyko powstawania powik³añ zakrzepowych wystêpuje przy co najmniej 2-krotnym prze- kroczeniu normy przeciwcia³ antyfosfolipidowych. Prze- ciwcia³a w klasie Ig G ni¿ IgM wyraŸnie czêœciej koreluj¹ z powik³aniami zakrzepowymi i poronieniami [19].

LAC (antykoagulant toczniowy) wykryty zosta³ u chorych na SLE w1952 r. [20, 23]. Obok przeciwcia³ antykardiolipinowych w klasie IgG jest najbardziej zwi¹zany z ryzykiem powik³añ zakrzepowych. Najprawdopodob- niej jest mieszanin¹ ró¿nych przeciwcia³ antyfosfolipidowych, w szczególny sposób interferuj¹cych z uk³adem krzepniêcia [20]. Rolê kofaktora dla po³¹czenia przeciwcia³a LAC z fosfolipidem spe³nia protrombina, bia³ko C, bia³ko S, kininogen lub czynnik X [10, 29]. LAC hamu- j¹ in vitro reakcjê krzepniêcia krwi zale¿n¹ od fosfolipi- dów [10, 29, 30], wyd³u¿aj¹ czas czêœciowej trombopla- styny po aktywacji (APTT), czyli czas kaolinowo-kefali- nowy. Wyd³u¿aj¹ tak¿e czas krzepniêcia w mieszaninie osocza badanego z prawid³owym [10]. Fosfolipidy p³y- tek i fosfatydyloseryna znosz¹ ten efekt. In vivo wykazu- j¹ efekt prokoagulacyjny, co wi¹zane jest z uszkodzeniem endotelium przez z³ogi immunoglobulin, spadek produk- cji prostacykliny (PGI 2), zmniejszenie efektu fibrynoli- zy, wp³yw na bia³ko C, trombomodulinê, antytrombinê III [25, 27]. W diagnostyce LAC zalecane jest stosowanie procedury trójetapowej wg zasad ustalonych przez Komi- tet Standaryzacji Oznaczeñ Miêdzynarodowego Towarzy- stwa Krzepniêcia Krwi [27, 28]. I etap – testy przesiewo- we: próba wykazania przed³u¿enia czasu krzepniêcia oso-

(4)

cza zale¿nego od fosfolipidów. II etap – testy mieszania osocza badanego i kontrolnego; brak korekcji przed³u¿o- nego czasu krzepniêcia po dodaniu osocza prawid³owe- go (uzupe³nienie ewentualnego niedoboru czynników krzepniêcia) dowodzi obecnoœci kr¹¿¹cego antykoagulantu. III etap – testy potwierdzaj¹ce: ewentualne skróce- nie czasu po dodaniu nadmiaru fosfolipidów wskazuje na swoistoœæ antykoagulantu wobec fosfolipidów. W pierw- szym etapie nale¿y wykazaæ przed³u¿enie co najmniej jednego czasu krzepniêcia APTT (ang. activated partial thrombin time), KCT – (ang. kaolin clotting time), DRVVT – (ang. diluted Russel viper venom time), TT – (ang. textarin time), dPT – (ang. dilute prothrombin time) [23, 30]. W drugim etapie wykonuje siê te same czasy krzepniêcia, co wpierwszym dla mieszaniny osocza badanego i kontrolnego. Ca³kowita korekcja czasu œwiad- czy o niedoborze czynników krzepniêcia w osoczu bada- nym. W przypadku obecnoœci LAC korekcja jest czêœcio- wa, gdy¿ antykoagulant hamuje zarówno fosfolipidy osocza badanego, jak i kontrolnego. W trzecim etapie do- danie nadmiaru fosfolipidów sprawia, ¿e dzia³anie antykoagulantu jest prze³amane. Korekcja czasu po dodaniu fosfolipidów œwiadczy o specyficznoœci antykoagulantu wstosunku do fosfolipidów i jest ostatecznym dowodem obecnoœci LAC [23].

Obecnoœæ przeciwcia³ antykardiolipinowych i/lub LAC zaliczana jest do czynników ryzyka, które decydu- j¹ o utracie ci¹¿y u chorych z toczniem rumieniowatym uk³adowym. Uwa¿a siê jednak, ¿e jeœli ci¹¿a jest zapla- nowana i w³aœciwie prowadzona przez doœwiadczonych specjalistów, mo¿e zakoñczyæ siê urodzeniem zdrowe- go dziecka [28, 29].

Zmiany morfologiczne w naczyniach APS powoduje przede wszystkim zmiany zakrzepowe w naczyniach ró¿nego kalibru i typu (w³osowate, ¿yl- ne, têtnicze), wktórych nie stwierdza siê cech zapalenia naczyñ. W zwi¹zku z tym w APS mówi siê o waskulo- patii niezapalnej, chocia¿ wpojedynczych przypadkach zespó³ mo¿e towarzyszyæ tak¿e zmianom zapalnym. Ak- tywacja œródb³onka wi¹¿e siê z ods³anianiem fosfolipi- dów b³ony komórkowej, uruchomieniem procesów krzepniêcia oraz cytokin i czynników wzrostu w œcianie naczyniowej. Doœwiadczenie kliniczno-morfologiczne wskazuje, ¿e niezale¿nie od rodzaju zmian w naczyniach krwionoœnych (zapalne, zakrzepowe, zarostowe) zwykle dochodzi do zwê¿enia ich œwiat³a, daj¹cego objawy nie- dokrwienia zaopatrywanych przez te naczynia tkanek i narz¹dów. W stanach nieprawid³owej odpowiedzi im- munologicznej ustroju lub utrzymuj¹cej siê przewlek³ej stymulacji antygenowej przeciwcia³a mog¹ utrzymywaæ siê bardzo d³ugo. Stwierdzane w surowicy przeciwcia³a antyfosfolipidowe mog¹ nie dawaæ ¿adnych objawów

chorobowych, a czêstoœæ ich wystêpowania zwiêksza siê z wiekiem. Nie ustalono dotychczas, jaki dodatkowy czynnik jest niezbêdny do zamanifestowania cech klinicznych tego zespo³u (zakrzepica naczyñ, straty ci¹¿y, ma³op³ytkowoœæ), podejrzewa siê udzia³ kofaktorów, m.in. β2 glikoproteiny 1 oraz protrombiny. Znajomoœæ tego zespo³u pozwala w wielu przypadkach na wyjaœnie- nie pochodzenia zmian wtakich stanach chorobowych, jak zespó³ Budda-Chiariego, nadciœnienie p³ucne zakrzepowo-zatorowe, objawy niedokrwienne serca u m³odych osób, zamkniêcie lub zwê¿enie têtnic nerkowych oraz demencja wielozawa³owa. W³aœciwie ka¿dy z objawów klinicznych, który ma potwierdzony zwi¹zek z zakrzepic¹, jest z du¿ym prawdopodobieñstwem podejrzewa- ny o zwi¹zek przyczynowy z APS [31, 32].

Piœmiennictwo

1. Hughes GR, Harris NN, Gharavi AE: The anticardiolipin syndrome. J Rheumatol 1986; 13: 486-9.

2. Wilson WA, Gharavi AE, Koike T, et al.: International consensus statement on preliminary classification for definite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop. Arthritis Rheum 1999; 42: 1309-11.

3. Szczepaniak E, Prokop J: Zespó³ antyfosfolipidowy. Post Dermatol 1997; 16: 357-65.

4. Asherson R, Harris E: Auticardiolipin antibodies-clinical asociations. Postgrad Med J 1986; 62: 1081-7.

5. Asherson RA: The catastrophic antiphospholipid syndrome.

J Rheumatol 1992; 19: 508-12.

6. Turowska-Hydel D, Bik-Mulatowski M, Pietrzyk J: Rodzinne wystêpowanie zespo³u antyfosfolipidowego. Reumatologia 1999; T37: 3.

7. Grabowski M, Brzeziñska A: Zespó³ przeciwcia³ antyfosfolipidowych a wady zastawkowe, choroba niedokrwienna serca i zakrzepica naczyniowa. Przegl Lek 2000; 57: 296-9.

8. Arnett FC, Olsen ML, Anderson KL, et al.: Molecular analysis of major histocompatibility complex alleles associated with lupus anticoagulant. J Clin Invest 1991; 87: 1490-5.

9. McNeil HP, Simpson RJ, Chesterman CN, et al.:

Anti-phospholipid antibodies are directed against a complex antigen that includes a lipid-binding inhibitor of coagulation:

beta 2-glycoprotein I (apolipoprotein H). Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87: 4120-4.

10. Wagenknecht DR, Mc Intyre JA: Changes in beta 2-glycoprotein I antigenicity induced by phospholipid binding.

Thromb Haemost 1993; 69: 361-5.

11. Z¹bek J, Luft S, Reshetniak T i wsp.: Przeciwcia³a przeciwko β2 glikoproteinie I (Apolipoproteinie H) jako marker zespo³u antyfosfolipidowego. Reumatologia 2000; 38: 3.

12. Kaudiah DA, Krilis SA: Immunology and methods of detection of antiphospholipid antibodies. In: Asherson RA, Cervera R, Piette JC, et al.: The antiphospholipid syndrome. CRC Press, USA 1996: 29.

13. Valesini G, Shoenfeld Y: A new player in the antiphospholipid syndrome the beta 2 GP I cofactor. Autoimmunity 1992; 14:

105-10.

14. Gharavi AE, Wilson W, Pierangeli S: The molecular basis of antiphospholipid syndrome. Lupus 2003; 12: 579-83.

15. Bevers EM, Galli M, Barbui T, et al.: Lupus anticoagulant IgG’s (LA) are not directed to phospholipids only, but to

(5)

a complex of lipid-bound human prothrombin. Thromb Haemost 1991; 66: 629-32.

16. Horbach DA, van Oort E, Derksen RH, et al.: The contribution of anti-prothrombin-antibodies to lupus anticoagulant activity – discrimination between functional and non-functional anti-prothrombin-antibodies. Thromb Haemost 1998; 79: 790-5.

17. Oosting JD, Derksen RH, Bobbink IW, et al.: Antiphospholipid antibodies directed against combination of phospholipids with prothrombin, protein C or protein S: an explanation for their pathogenic mechanism? Blood 1993; 81: 2618-25.

18. SwadŸba J, De Clerck LS, Stevens WJ, et al.: Anticardiolipin, anti-beta (2) -glycoprotein I, antiprothrombin antibidies, and lupus anticoagulant in patient with systemic lupus erythematosus with a history of thrombosis. J Rheumatol 1997; 24: 1710-5.

19. SwadŸba J, Musia³ J, Jankowski M, et al.: Powik³ania zakrzepowo-zatorowe we wtórnym zespole przeciwfosfolipidowo- -bia³kowym. Pol Merkuriusz Lek 1996; 5: 310.

20. Conley CL, Hartmann RC. A haemorrhagic disorder caused by circulating anticoagulant in patients with disseminated lupus erythematosus. J Clin Invest 1952; 31: 621.

21. Horbach DA, van Oort E, Donders RC, et al.: Lupus anticoagulant is a strongest risk factor for both venous and arterial thrombosis in patient with systemic lupus erythematosus. Comparison between different assays for the detection of antiphospholipid antibodies. Thromb Haemost 1996; 76: 916-24.

22. Brenner B, Blumenfeld Z, Markiewicz W, et al.: Cardiac involvement in patients with primary antyphospholipid syndrome. J Am Coll Cardiol 1991; 18: 931-6.

23. Musia³ J, SwadŸba J: Diagnostyka laboratoryjna zespo³u antyfosfolipidowego. Diagnostyka Laboratoryjna 2000; 36:

165-74.

24. Cameron JS, Frampton G: The ”antiphospholipid syndrome”

and the ”lupus anticoagulant”. Pediatr Nephrol 1990; 4: 663-78.

25. Brandt JT, Triplett DA, Alving B, et al.: Criteria for diagnosis of lupus anticoagulants: an update. Thromb Haemost 1995; 74:

1185-90.

26. SwadŸba J, Musia³ J, Jankowski M i wsp.: Diagnostyka laboratoryjna antykoagulantu toczniowego. Pol Merkuriusz Lek 1996; 5: 359.

27. Lawrie AS, Mackie IJ, Purdy G, et al.: The sensitivity and specificity of commercial reagents for the detection of lupus anticoagulant show marked differences in performance between photo-optical and mechanical coagulometers. Thromb Haemost 1999; 81: 758-62.

28. Le Huong D, Wechsler B, Vauthier-Brouzes D, et al.: Outcome of planned pregnancies in systemic lupus erytematosus:

a prospective study on 62 pregnancies. Br J Rheumatol 1997;

36: 772-7.

29. Lima F, Buchanan NM, Khamashta MA, et al.: Obstetric outcome in systemic lupus erythematosus. Semin Arthrits Rheum 1995; 25: 184-92.

30. Exner T, Triplett DA, Taberner D, et al.: Guidelines for testing and revised criteria for lupus anticoagulant. Thromb Haemost 1991; 65: 320-2.

31. Kaplan SD, Chartash EK, Pizzarello RA, et al.: Cardiac manifestation of the antiphospholipid syndrome. Am Heart J 1992; 124: 1331-8.

32. Wagner T, Prochorec-Sobieszak M, Jêdryka-Góral A i wsp.:

Zmiany morfologiczne wnaczyniach wprzebiegu zespo³u antyfosfolipidowego. Reumatologia 2000; 38: 3.