Bifosfoniany stanowià w chwili obecnej, w po∏àczeniu z chemioterapeutykami przeciwnowotworowymi, stan- dard w leczeniu hiperkalcemii spowodowanej nowotwora- mi z∏oÊliwymi oraz w terapii osteolitycznych przerzutów raka piersi i ognisk szpiczaka plazmocytowego [1, 2].
Ostatnio zaleca si´ równie˝ stosowanie ich w przypadku zmian osteolitycznych wspó∏istniejàcych z guzami litymi.
Spowodowa∏o to obserwowany w ostatnich latach gwa∏- towny wzrost iloÊci bifosfonianów podawanych chorym leczonym w wi´kszoÊci oÊrodków onkologicznych. Pami- dronat i kwas zoledronowy sà zarejestrowane tak˝e do leczenia szpiczaka plazmocytowego z osteolizà, ale sà one cz´sto podawane poza zaleceniami, równie˝ chorym bez zmian kostnych, w tym równie˝ w przypadkach tlàcej si´
choroby.
Martwica koÊci szcz´k zosta∏a ostatnio opisana ja- ko powik∏anie stosowania bifosfonianów [3-7]. Ruggiero i wsp. [8] przeprowadzili retrospektywnà analiz´ chorych, którzy w okresie od lutego 2001 do listopada 2003 r. byli leczeni w prowadzonym przez nich oÊrodku chirurgii szcz´kowej z rozpoznaniem nie poddajàcego si´ leczeniu osteomyelitis i którzy zg∏aszali wczeÊniejszà przewlek∏à te- rapi´ bifosfonianami. Pozwoli∏o to zidentyfikowaç 63 pa- cjentów, spoÊród których 56 otrzymywa∏o bifosfoniany do˝ylnie (34 osoby – pamidronat, 9 osób – kwas zoledro- nowy, 13 osób – pamidronat i kwas zoledronowy) przez co najmniej rok. Rozpoznania onkologiczne obejmowa∏y najcz´Êciej takie jednostki chorobowe, jak szpiczak mno-
gi (28 chorych) oraz rak piersi (20 chorych). Rzadziej spotykane w tej grupie nowotwory to: rak prostaty (3 cho- rych), rak p∏uca (1 chory), mi´sak g∏adkokomórkowy ma- cicy (1 chora), szpiczak odosobniony poza uk∏adem kost- nym (1 chory) oraz bia∏aczka (1 chory). Siedem osób z rozpoznaniem osteoporozy leczonych by∏o przewlekle doustnie alendronatem (6 przypadków) lub risedrona- tem (1 przypadek); wszystkie te osoby mia∏y negatywny wywiad w kierunku choroby nowotworowej i nara˝enia na chemioterapi´. Typowe objawy stanowi∏y niegojàce si´
zmiany z´bodo∏ów po ekstrakcji z´bów lub ods∏oni´te fragmenty koÊci nie poprawiajàce si´ po zachowawczym leczeniu stomatologicznym i antybiotykoterapii. Badania wycinków pobranych z opisywanych zmian nie wykazy- wa∏y obecnoÊci przerzutów. Wi´kszoÊç chorych wymaga-
∏a leczenia chirurgicznego polegajàcego na usuni´ciu zmienionych cz´Êci koÊci.
W badaniu Singhala i wsp. [9] w grupie 650 chorych ze szpiczakiem obj´tych opiekà w okresie od marca 2001 do sierpnia 2004 stwierdzono 15 przypadków martwicy koÊci szcz´k (2,5%). Wszyscy ci chorzy byli w momencie rozpoznania martwicy koÊci szcz´k leczeni pamidrona- tem (4 osoby) lub kwasem zoledronowym (11 osób) w standardowych dawkach. Czas trwania terapii bifosfo- nianami przed rozwini´ciem objawów martwicy koÊci szcz´k wynosi∏ od 4 do 75 miesi´cy (mediana 50 miesi´cy).
G∏ównymi objawami by∏y ból, uczucie dyskomfortu oraz ods∏oni´cie koÊci od strony jamy ustnej.
W swojej pracy Thakkar i wsp. [10] opisujà 16 przy- padków martwicy koÊci szcz´k lub zapalenia oz´bnej u chorych leczonych bifosfonianami. Wszyscy chorzy byli leczeni bifosfonianami (kwas zoledronowy – 6 przypad- Number 2 185–189
Martwica ˝uchwy zwiàzana ze stosowaniem kwasu zoledronowego u chorych na szpiczaka plazmocytowego
Maria Kraj, Ryszard Pog∏ód, Stanis∏aw Maj, Ewa Mendek-Czajkowska, Katarzyna Owczarska
Ostatnio opisano liczne przypadki martwicy koÊci szcz´k u chorych leczonych bifosfonianami. W pracy przedstawione zosta-
∏y dwa przypadki szpiczaka plazmocytowego leczonego kwasem zoledronowym, w których wystàpi∏a martwica koÊci ˝u- chwy. Czas trwania leczenia kwasem zoledronowym wynosi∏ 13 miesi´cy, a ∏àczna dawka podanego chorym kwasu zoledro- nowego wynosi∏a 72 mg i 144 mg. Usuwanie tkanki martwiczej i antybiotykoterapia dawa∏y jedynie przejÊciowà popraw´
w pierwszym okresie leczenia. Nie uda∏o si´ uzyskaç wyleczenia zmian; destrukcja koÊci post´powa∏a. KlinicyÊci powinni pa- mi´taç o niebezpieczeƒstwie wystàpienia martwicy koÊci szcz´k u chorych na szpiczaka plazmocytowego leczonych przewle- kle kwasem zoledronowym. Zaleca si´ przeprowadzanie dok∏adnego badania stomatologicznego oraz wyleczenie wykrytych zmian przed rozpocz´ciem terapii bifosfonianami.
S∏owa kluczowe: martwica koÊci, bifosfoniany, kwas zoledronowy, szpiczak plazmocytowy
Instytut Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
ków, pamidronat – 10 przypadków) Êrednio przez 8 mie- si´cy (od 4 do 17 miesi´cy) przed pojawieniem si´ obja- wów ze strony koÊci szcz´k.
Woo i wsp. [11] przytaczajà ponad 20 przypadków martwicy koÊci szcz´k u chorych na szpiczaka w ciàgu ostatnich 6 miesi´cy, podczas gdy we wczeÊniejszym okre- sie przypadki takie zdarza∏y si´ sporadycznie.
W pracy opublikowanej przez Maerevoeta i wsp. [12]
w grupie 194 chorych leczonych kwasem zoledronowym opisano 9 przypadków (4,6%) potwierdzonej histopatolo- gicznie martwicy koÊci szcz´k, które stwierdzono w okre- sie od grudnia 2003 do lipca 2004 r. (4 chorych ze szpicza- kiem i 5 chorych z rakiem piersi). SzeÊciu chorych (6/9) przed w∏àczeniem kwasu zoledronowego otrzymywa∏o pamidronat (90 mg co 3 lub 4 tygodnie). Mediana trwania terapii pamidronatem wynios∏a 39 miesi´cy (zakres: 4- -58). W przypadku kwasu zoledronowego mediana trwa- nia terapii przed rozwini´ciem martwicy koÊci szcz´k wy- nios∏a 18 miesi´cy (zakres: 4-22), a mediana dawki skumu- lowanej 72 mg (zakres: 36-88).
W roku 2004 International Myeloma Foundation przeprowadzi∏a badanie internetowe majàce na celu zi- dentyfikowanie czynników ryzyka martwicy koÊci szcz´k.
SpoÊród 1203 respondentów 904 osoby chorowa∏y na szpi- czaka, a 299 na raka piersi. Oceniono zarówno martwic´
koÊci szcz´k, jak i inne podejrzane zmiany, w∏àczajàc w to ubytki koÊci i ostrogi kostne oraz ods∏oni´te fragmenty ko- Êci. W grupie chorych na szpiczaka stwierdzono 62 przy- padki martwicy koÊci szcz´k i 54 przypadki zmian podej- rzanych. W grupie chorych na raka piersi liczby te wy- nios∏y, odpowiednio: 13 i 23. W sumie martwica szcz´k lub zmiany podejrzane wyst´powa∏y u 152 osób. Stwierdzono,
˝e martwica koÊci szcz´k by∏a znamiennie powiàzana ze stosowaniem pamidronatu i/lub kwasu zoledronowego.
W grupie chorych ze szpiczakiem 71% otrzymywa∏o kwas zoledronowy, a 29% tylko pamidronat. Ryzyko by∏o zale˝- ne od czasu i stawa∏o si´ znamienne po 12 miesiàcach le- czenia, ulegajàc potem podwy˝szeniu do 36 miesiàca.
Analizujàc dane do 36 miesiàca leczenia, cz´stoÊç wyst´- powania martwicy koÊci ˝uchwy oceniono na 10% – w grupie chorych leczonych kwasem zoledronowym – i na 4% – w grupie chorych leczonych pamidronatem [13, 14].
Opisy przypadków
Celem niniejszej pracy jest przedstawienie dwóch przy- padków chorych na szpiczaka plazmocytowego, u których wystàpi∏y komplikacje szcz´kowe, które mog∏y byç spowo- dowane podawaniem kwasu zoledronowego – bifosfonia- niu trzeciej generacji. Powik∏ania te zwróci∏y naszà uwag´
ju˝ wczeÊniej [3].
P r z y p a d e k 1
56-letni m´˝czyzna z rozpoznanym w 1998 r. szpiczakiem mnogim. Rozpoznanie postawiono na podstawie zwi´k- szenia odsetka plazmocytów w szpiku do 56%, obecnoÊci uogólnionej osteolizy oraz obecnoÊci bia∏ka monoklonal- nego IgGκ w surowicy. Poza leczeniem skierowanym prze-
ciwko szpiczakowi, poczàtkowo melfalanem, a nast´pnie do chwili obecnej (wrzesieƒ 2005) chemioterapià wg pro- gramu VMCP/VBAP, chory otrzymywa∏ równie˝ w latach 1999-2000 kwas zoledronowy. Podawany by∏ on regularnie co miesiàc w postaci wlewu do˝ylnego (8 mg na dawk´).
Chory otrzyma∏ w sumie 18 kursów. W roku 2000 zosta∏
równie˝ napromieniony na kr´gos∏up.
W 1999 r. chory wymaga∏ ekstrakcji wi´kszoÊci próchniczo zmienionych z´bów i korzeni. Wówczas wy- rostki z´bodo∏owe zagoi∏y si´ prawid∏owo. W kilka miesi´- cy po dopasowaniu protezy w obr´bie dziàse∏ pojawi∏a si´ rana, a ods∏oni´ta koÊç okresowo kruszy∏a si´. W cià- gu nast´pnych dwóch lat wyrostek z´bodo∏owy ˝uchwy pozostawa∏ ods∏oni´ty. Badanie radiologiczne ˝uchwy wy- kaza∏o uszkodzenie struktury koÊci z tendencjà sekwe- stracji uszkodzonej koÊci (Ryc. 1). Badanie wycinków po- branych ze zmian nie wykaza∏o obecnoÊci tkanki nowo- tworowej. Destrukcja koÊci post´powa∏a. W roku 2004 pojawi∏y si´ zmiany o charakterze osteolitycznym i trzon
˝uchwy uleg∏ z∏amaniu (Ryc. 2), oraz wytworzy∏a si´ prze-
Ryc. 1. Martwica koÊci ˝uchwy u chorego leczonego kwasem zoledronowym w dawce 8 mg comiesi´cznie
Ryc. 2. ˚uchwa chorego leczonego kwasem zoledronowym w dawce 8 mg comiesi´cznie – trzy lata póêniej. Widoczne z∏amanie i pojawienie
si´ ognisk osteolitycznych
toka. Posiewy treÊci pobieranej ze zmian w obr´bie ˝u- chwy w kolejnych odst´pach czasu wykazywa∏y obecnoÊç ró˝nych drobnoustrojów: Staphylococcus epidermidis, Streptococcus salivarius spp. salivarius, Morganella mor- gani, Prevotella intermedia/disiens, Prevotella oris buccae, Escherichia coli oraz beztlenowych bakterii Gram(-). Le- czenie zmian w obr´bie ˝uchwy obj´∏o celowanà antybio- tykoterapi´ opartà na wynikach posiewów, sekwestrek- tomi´ w obr´bie wyrostka z´bodo∏owego ˝uchwy w okoli- cy z´bów 47 i 46 po stronie prawej (paêdziernik 2002) oraz w póêniejszym okresie, po pojawieniu si´ zmian oste- olitycznych, równie˝ napromienianie ˝uchwy. W chwili obecnej, po zakoƒczeniu terapii kwasem zoledronowym, nie gojàce si´ zmiany w jamie ustnej stanowià nadal istot- ny problem terapeutyczny.
P r z y p a d e k 2
55-letni m´˝czyzna ze szpiczakiem plazmocytowym. Roz- poznanie zosta∏o postawione na podstawie zwi´kszenia odsetka plazmocytów w szpiku do 29%, osteolizy w obr´- bie ˝eber i koÊci czaszki oraz obecnoÊci bia∏ka monoklo- nalnego typu IgAλ w surowicy. Chemioterapia wg sche- matu VMCP/VBAP doprowadzi∏a w roku 1999 do remi- sji choroby. Poza chemioterapià chory w latach 1999-2000 otrzymywa∏ kwas zoledronowy w postaci comiesi´cznych wlewów do˝ylnych w dawce 4 mg, w sumie 18 kursów.
W 2000 roku konieczna okaza∏a si´ ekstrakcja zmienio- nych próchniczo z´bów i wykonanie protezy. Po ponad roku w obr´bie wyrostka z´bodo∏owego ˝uchwy dosz∏o do ubytku tkanek powodujàcego bolesne ods∏oni´cie ko- Êci. Nie znaleziono ognisk osteolizy w obr´bie koÊci szcz´k (Ryc. 3). Opisana zmiana nie poddawa∏a si´ leczeniu, które obejmowa∏o chirurgiczne usuni´cie zmian martwi- czych oraz stosowanie licznych antybiotyków dobieranych zgodnie z wynikami posiewów. Zmiana nie uleg∏a zagoje- niu przez wiele miesi´cy, a˝ do zgonu chorego. Pacjent zmar∏ z objawami pancytopenii i sepsy 27 miesi´cy po za- koƒczeniu terapii kwasem zoledronowym i 47 miesi´cy od momentu postawienia rozpoznania szpiczaka mno- giego.
Dyskusja
Bifosfoniany sà nie tylko silnymi inhibitorami osteokla- stów, ale majà tak˝e w∏aÊciwoÊci anty-angiogenne i ce- chuje je czas pó∏trwania si´gajàcy wielu lat. W wyniku hamowania czynnoÊci osteoklastów przez bifosfoniany dochodzi do zmniejszenia resorpcji kostnej i do hamo- wania prawid∏owej przemiany kostnej, co w efekcie pro- wadzi do akumulacji mikrouszkodzeƒ i zmniejszenia pew- nych mechanicznych w∏aÊciwoÊci koÊci [16-19]. ˚uchwa i szcz´ka sà koÊçmi wychwytujàcymi bifosfoniany, jak to uwidacznia scyntygrafia ujawniajàca podwy˝szonà prze- mian´ kostnà w wyniku powtarzajàcego si´ ruchu ˝ucia.
Rola jakà odgrywajà bifosfoniany w powielaniu infek- cji jest prawdopodobnie wieloczynnikowa. Mo˝e mieç w tym udzia∏ zahamowanie angiogenezy jak równie˝ ich wp∏yw zapobiegajàcy usuwaniu resztek tkankowych przez osteoklasty [20-22]. Uk∏ad immunologiczny w szpiczaku plazmocytowym jest upoÊledzony, co tak˝e przyczynia si´
do powstawania Êrodowiska sprzyjajàcego infekcjom i dal- szej destrukcji. Ponadto, w Êrodowisku kwaÊnym, takim jak to potencjalnie wynikajàce z infekcji, bifosfoniany sà szybciej uwalniane z hydroksyapatytu koÊci do otaczajàce- go Êrodowiska i sà toksyczne dla znajdujàcych si´ tam ko- mórek podÊcieliska. Bifosfoniany zawierajàce azot sà szyb- ko uwalniane, co mo˝e wzmagaç odpowiedê zapalnà orga- nizmu ze stymulacjà IL-1 i IL-6. Im wi´ksze nat´˝enie zapalenia tym wi´ksze uwalnianie bifosfonianów. W zabu- rzonym Êrodowisku opisane powy˝ej b∏´dne ko∏o choro- bowe toczy si´ bez przerwy [4, 8, 10].
Patogeneza martwicy koÊci najbardziej odpowiada miejscowej niewydolnoÊci naczyƒ [4-6, 8, 23]. Martwica koÊci szcz´k jest prawdopodobnie wynikiem niezdolnoÊci os∏abionej i niedokrwionej koÊci do zaspokojenia zwi´k- szonych potrzeb dla jej odbudowy i przebudowy, potrzeb zwiàzanych ze stresem fizjologicznym jakim jest ˝ucie, urazem jatrogennym jakim mo˝e byç usuni´cie z´ba, zra- nienie uz´bienia, albo zaka˝enie z´ba, a wszystko to w Êro- dowisku nara˝onym na urazy i obfitujàcym w bakterie.
Do czynników ryzyka powstawania martwicy koÊci szcz´k, jak ju˝ uprzednio wspomniano, mo˝na zaliczyç le˝àcà u podstaw chorob´ nowotworowà, jednoczesne z bifosfonianami stosowanie innych rodzajów leczenia, w tym radioterapii koÊci szcz´k, chemioterapii, a zw∏asz- cza leków o w∏aÊciwoÊciach antyangiogennych, jak: talido- mid, bortezomib, kortykosteroidy, a tak˝e choroby wspó∏- istniejàce, jak: cukrzyca, koagulopatie, zaka˝enia, istniejà- ca wczeÊniej choroba jamy ustnej, choroby naczyƒ obwodowych, zespó∏ nadlepkoÊci.
Leczenie martwicy koÊci szcz´k zwiàzanej z bifosfo- nianami jest bardzo trudne, co mo˝na stwierdziç równie˝
na podstawie pacjentów obserwowanych w naszym oÊrod- ku. Radykalna resekcja zmienionej koÊci rzadko jest sku- teczna, a nawet mo˝e byç przeciwwskazana; choroba mo-
˝e post´powaç pomimo operacji chirurgicznej i odstawie- nia bifosfonianów [8].
W naszym oÊrodku przeprowadziliÊmy badanie pro- spektywne majàce na celu ocen´ skutecznoÊci i bezpie- czeƒstwa stosowania klodronatu [24], pamidronatu [25]
Ryc. 3. Zmiany w ˝uchwie chorego leczonego kwasem zoledronowym w dawce 4 mg comiesi´cznie
i kwasu zoledronowego w leczeniu zmian kostnych u cho- rych na szpiczaka. W grupie chorych leczonych klodrona- tem i pamidronatem nie obserwowaliÊmy martwicy koÊci
˝uchwy. W toku badania podawaliÊmy pamidronat do-
˝ylnie w dawce 60 mg na miesiàc (jednorazowo), a nie w dawce 90 mg, jak mia∏o to miejsce w toku badaƒ prowa- dzonych przez innych autorów, którzy opisujà przypadki martwicy koÊci szcz´k po pamidronacie [9, 10, 12]. Nato- miast w grupie 6 chorych leczonych kwasem zoledrono- wym zaobserwowaliÊmy dwa przypadki martwicy koÊci szcz´k [3]. Z doniesieƒ w literaturze wynika, ˝e martwica koÊci szcz´k wyst´puje najcz´Êciej u chorych leczonych kwasem zoledronowym [7, 9, 12, 14].
Na koniec warto podkreÊliç, ˝e klinicyÊci powinni li- czyç si´ z mo˝liwoÊcià odrzucania implantów lub opóênio- nego gojenia si´ ran u chorych otrzymujàcych do˝ylnie bifosfoniany z powodu choroby nowotworowej. Opisano ju˝ bowiem niepowodzenia implantów z´bowych przypisy- wane doustnej terapii bifosfonianowej u osób z osteopo- rozà [26, 27].
Wnioski
Przyjmowanie bifosfonianów mo˝e powodowaç objawy niepo˝àdane ze strony koÊci szcz´k lub problemy stoma- tologiczne. Powik∏ania te mogà objawiaç si´ w postaci bólu, martwicy koÊci i upoÊledzonego gojenia, a cz´stoÊç ich wyst´powania wzrasta wprost proporcjonalnie do cza- su trwania terapii bifosfonianami. Ponadto komplikacje te wyst´pujà cz´Êciej u chorych leczonych silniejszymi bi- fosfonianami, takimi jak kwas zoledronowy. Ryzyko powi- k∏aƒ zwi´ksza si´ tak˝e przy wspó∏istnieniu rozleg∏ych za- biegów stomatologicznych i u chorych nie przestrzegajà- cych higieny jamy ustnej. Wczesne rozpoznanie mo˝e zapobiec lub zmniejszyç chorobowoÊç spowodowanà zmianami destrukcyjnymi w obr´bie koÊci szcz´k. Przed wdro˝eniem leczenia bifosfonianami u pacjenta nale˝y ka˝dorazowo przeprowadziç badanie stomatologiczne oraz sanacj´ jamy ustnej. Po rozpocz´ciu terapii bifosfo- nianami ekstrakcje z´bów, wprowadzanie implantów i in- ne interwencje stomatologiczne muszà byç wykonywane bardzo ostro˝nie. Powinno si´ unikaç rozleg∏ych zabie- gów chirurgicznych. Zaleca si´ zaprzestanie podawania bi- fosfonianów na co najmniej 3 miesiàce przed jakimikol- wiek inwazyjnymi procedurami stomatologicznymi, co pozwala na przywrócenie czynnoÊci osteoklastów, elimino- wanie zb´dnych mas tkankowych oraz ograniczenie wa- runków sprzyjajàcych rozwojowi drobnoustrojów. W przy- padku chorych na szpiczaka mnogiego leczonych bifosfo- nianiami, którzy zg∏aszajà dyskomfort ze strony uz´bienia lub koÊci szcz´k, konieczne jest przeprowadzenie wnikli- wych badaƒ (ze zdj´ciami radiologicznymi koÊçca szcz´k w∏àcznie w razie zmian miejscowych) w celu wykluczenia etiologii zapalnej. JeÊli u chorego przyjmujàcego bifos- foniany wywià˝e si´ zaka˝enie, uzasadnione jest odsta- wienie bifosfonianów do momentu opanowania infekcji.
U chorych, u których rozwin´∏a si´ martwica koÊci szcz´k, nale˝y nie tylko odstawiç bifosfoniany, ale równie˝ zapo- biegaç dzia∏aniu jakichkolwiek czynników wspó∏istniejà-
cych lub wzmagajàcych proces martwiczy. JeÊli tylko jest to mo˝liwe, nale˝y zaprzestaç podawania sterydów, ta- kich jak prednison lub deksametazon, a przynajmniej zmniejszyç ich dawki. Nie powinno si´ tych chorych na- promieniaç na obszar g∏owy i szyi. Nale˝y bardzo staran- nie rozwa˝yç wskazania do terapii bifosfonianami i unikaç stosowania ich w przypadkach dyskrazji komórek plazma- tycznych, gdzie skutecznoÊç bifosfonianów nie zosta∏a po- twierdzona (np. w tlàcej si´ postaci szpiczaka plazmocyto- wego). Nale˝y równie˝ pami´taç, ˝e wraz z wyd∏u˝aniem si´ procesu leczenia wp∏yw bifosfonianów na zmiany kost- ne staje si´ coraz mniej znaczàcy [25, 28].
Prof. dr hab. med. Maria Kraj Klinika Hematologii
Instytut Hematologii i Transfuzjologii ul. Chocimska 5
00-957 Warszawa e-mail: mkraj@ihit.waw.pl
PiÊmiennictwo
1. Berenson JR, Hillner BE, Kyle RA i wsp. American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines: The role of bisphosphonates in multiple myeloma. J Clin Oncol 2002; 20: 3719-36.
2. Hillner BE, Ingle JN, Berenson JR i wsp. American Society of Clinical Oncology guideline on the role of bisphosphonates in breast cancer.
J Clin Oncol 2000; 18: 1378-91.
3. Kraj M, Pog∏ód R, Maj S i wsp. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate in the treatment of myeloma bone disease. Acta Haemat Pol 2004; 35: 227-41.
4. Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 2003; 61: 1115-8.
5. Migliorati CA. Bisphosphonates and oral cavity avascular bone necrosis.
J Clin Oncol 2003; 21: 4253-4.
6. Tarasoff P, Csermak K. Avascular necrosis of the jaws; risk factors in metastatic cancer patients. J Oral Maxillofac Surg 2003; 61: 1238-9.
7. Vannucchi AM, Ficarra G, Antonioli E, Bosi A. Osteonecrosis of the jaw associated with zoledronate therapy in a patient with multiple myeloma. Br J Haematol 2005; 128: 738.
8. Ruggiero SL, Mehrota B, Rosenberg TJ i wsp. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 2004; 62: 527-534.
9. Singhal S, Kut V, Tariman J i wsp. Pamidronate and zoledronate- -associated osteonecrosis in myeloma is an increasing and under- -recognized problem. Haematologica 2005; 90 suppl 1: 191.
10. Thakkar SG, Isada C, Smith J i wsp. Bisphosphonate therapy and increased incidence of mandibular/maxillary osteomyelitis. Haematologica 2005; 90 suppl 1: 191-2.
11. Woo S-B, Hande K, Richardson PG. Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates. N Engl J Med 2005; 353: (1) 100.www.NEJM.ORG July 7, 2005.
12. Maerevoet M, Martin CH, Duck L. Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates. N Engl J Med 2005; 353: (1) 100-1.www.NEJM.ORG July 7, 2005.
13. Durie BGM, Katz M, McCoy J, Crowley J. Osteonecrosis of the jaws in myeloma: time dependent correlation with aredia®and zometa®use.
Blood 2004; 104: 216a (abstract #756).
14. Durie BGM, Katz M, Crowley J. Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates. N Engl J Med 2005; 353; (1) 99.www.NEJM.ORG July 7, 2005.
15. Kraj M. Bone disease and bisphosphonates in multiple myeloma.
Nowotwory J Oncol 2001; 51: 151-156.
16. Fromigue O, Body JJ. Bisphosphonates influence the proliferation and the maturation of normal human osteoblasts. J Endocrinol Invest 2002; 25:
539-46.
17. Mashiba T, Hirano T, Turner CH i wsp. Suppressed bone turnover by bisphosphonates increases microdamage accumulation and reduces some biomechanical properties in dog rib. J Bone Miner Res 2001; 5: 613.
18. Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS. i wsp. Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 1294-301.
19. Whyte MP, Wenkert D, Clements KL i wsp. Bisphosphonate induced osteopetrosis. N Engl J Med 2003; 349: 457.
20. Fournier P, Boissier S, Filleur S i wsp. Bisphosphonates inhibit angiogenesis in vitro and testosterone-stimulated vascular regrowth in the ventral prostate in castrated rats. Cancer Res 2002; 62: 6538-44.
21. Santini D, Vincenzi B, Avvisati G i wsp. Pamidronate induces modifications of circulating angiogenic factors in cancer patients. Clin Cancer Res 2002; 8: 1080.
22. Wood J, Bonjean K, Ruetz S i wsp. Novel antiangiogenic effects of the bisphosphonate compound zoledronic acid. J Pharmacol Exp Ther 2002;
302: 1055-61.
23. Bagan JV, Murillo J, Jimenez Y i wsp. Avascular jaw osteonecrosis in association with cancer chemotherapy: series of 10 cases. J Oral Pathol Med 2005; 34: 120-3.
24. Kraj M, Pog∏ód R, Soko∏owska U, Maj S. Long-term clodronate treatment reduces skeletal morbidity but does not prolong survival of multiple myeloma patients. Acta Haemat Pol 1999; 30: 399-407.
25. Kraj M, Pog∏ód R, Maj S, Pawlikowski J. The effects of 8-year pamidronate treatment on skeletal morbidity in patients with advanced multiple myeloma. Nowotwory J Oncol 2004; 54: 570-7.
26. Narai S, Nagahata S. Effects of alendronate on the removal torque of implants in rats with induced osteoporosis. Int J Oral Maxillofac Implants 2003; 18: 218-23.
27. Starck W, Epker B. Failure of osseointegrated dental implants after diphosphonate therapy for osteoporosis: a case report. Int J Oral Maxillofac Implants 1995; 10: 74-8.
28. Ott SM. Long-term safety of bisphosphonates. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 1897-9.
Otrzymano: 16 listopada 2006 r.
Przyj´to do druku: 15 grudnia 2005 r.
