POMALIDOMIDE – A new immunomodulatory drug in the treatment of multiple myeloma

(1)

Praca poglądowa/Review

POMALIDOMID – nowy immunomodulujący lek w terapii szpiczaka plazmocytowego

POMALIDOMIDE – A new immunomodulatory drug in the treatment of multiple myeloma

Artur Jurczyszyn

^1,

*, Lidia Usnarska-Zubkiewicz

²

, Anna Engel

³

, Aleksandra Butrym

^4,5

, Grzegorz Mazur

⁶

, Aleksander B. Skotnicki

¹

1Oddział Kliniczny Hematologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie; Kierownik: prof. dr hab. Aleksander B.

Skotnicki,Kraków,Polska

2KatedraiKlinikaHematologii,NowotworówKrwiiTransplantacjiSzpikuUniwersytetuMedycznegoweWrocławiu;

Kierownik:prof.drhab.KazimierzKuliczkowski,Wrocław,Polska

3OddziałKlinicznyElektrokardiologiiKrakowskiegoSzpitalaSpecjalistycznegoim.JanaPawłaII;

Kierownik:prof.drhab.JacekLelakowski,Kraków,Polska

4KlinikaHematologii,NowotworówKrwiiTransplantacjiSzpikuSamodzielnegoPublicznegoSzpitalaKlinicznegonr 1weWrocławiu;Kierownik:prof.drhab.KazimierzKuliczkowski,Wrocław,Polska

5KatedraFizjologiiUniwersytetuMedycznegoweWrocławiu;Kierownik:prof.drhab.LudmiłaBorodulin-Nadzieja, Wrocław,Polska

6KatedraiKlinikaChoróbWewnętrznych,ZawodowychiNadciśnieniaTętniczegoKrwiUniwersytetuMedycznego weWrocławiu;Kierownik:prof.drhab.GrzegorzMazur,Wrocław,Polska

informacje o artykule Historiaartykułu:

Otrzymano:18.03.2014 Zaakceptowano:01.04.2014 Dostępneonline:13.04.2014

Słowakluczowe:

pomalidomid

lekiimmunomodulujące

szpiczakplazmocytowy

Keywords:

Pomalidomide

Immunomodulatorydrugs

Multiplemyeloma

abstract

Multiplemyeloma(MM)isahaematologicaldiseasecharacterizedbyplasmacellsproli- ferationinbonemarrowassociatedwithdamageoforgans–mainlykidneysandbones.

Previous therapies signiﬁcantly extended the survival of patients, but still relapse is 100%.InFebruary2013,inUSA,theFood andDrugAdministration(FDA)introducedto therapya new immunomodulatorydrug –pomalidomide.In EuropeanUnion thisdrug underthenameIMNOVIDwasregisteredinAugust2013.Theauthorsreviewthemecha- nismsofaction,pharmacokineticandclinicalpropertiesofpomalidomide.Thedatadis- cussedinthisarticlecomefrompublicationsonclinicaltrialsI,IIandIIIphase.Itseems thisdrugmaybeabreakthroughinthetreatmentofMM.

*Adres dokorespondencji: Oddział Kliniczny HematologiiSzpitala Uniwersyteckiegow Krakowie, ul.Kopernika 17, 31-501 Kraków, Polska.Tel.:+48601539077.

Adresemail:mmjurczy@cyf-kr.edu.pl(A.Jurczyszyn).

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2014.04.003

(2)

Wprowadzenie

Szpiczakplazmocytowy(multiplemyeloma;MM)jestnowotwo- remhematologicznymcharakteryzującymsięrozrostemplaz- mocytówwszpikukostnymidestrukcjąważnychnarządów [1].RocznazachorowalnośćwEuropiewynosi6:100000osób [2];główniechorująosobypo65.rokużycia.Wmiarępostępu chorobydochodzidozmniejszeniaodpornościnazakażenia, niewydolności nerek oraz zespołu nadlepkości krwi, głów- nychprzyczynzgonówchorychnaMM.Aktualniestosowane schematyleczeniaMM–woparciuolekitakiejaktalidomid, lenalidomid czybortezomib – znacznie wydłużyłycałkowity czasprzeżycia(overall survival; OS) chorych [3]. Preferowana metoda terapii u młodszych pacjentów (<65 lat) obejmuje leczenie indukcyjne, a następnie autologiczne przeszczepie- nie komórek macierzystych (autologous stem cell transplant;

ASCT)[4,5].Wykazanowyraźnewydłużenieczasuprzeżycia wolnego od progresji (progression free survival; PFS) chorych przyjmującychlenalidomidwschemacieleczeniapodtrzymu- jącegopoASCT[6,7].Wprzypadkuosóbwpodeszłymwieku oraz zdyskwaliﬁkowanych od ASCT preferowane leczenie oparte jest na trójlekowym schemacie obejmującym kom- pleksmelfalan–prednizon(MP)wskojarzeniuztalidomidem lub bortezomibem oraz MP–lenalidomid skojarzonyz lecze- niem podtrzymującym lenalidomidem, a także dwulekowy schemat obejmujący terapię lenalidomidem w skojarzeniu z małymi dawkami deksametazonu [8, 9]. Mimo postępów w leczeniu u wszystkich pacjentów dochodzido nawrotów chorobyiostateczniedorozwojuopornościnadostępneleki.

Nowylekimmunomodulujący(immunomodulatorydrug;IMiD) – pomalidomid, jak również inhibitor proteasomów drugiej generacji – karﬁlzomib wykazały dużą skuteczność w przypadku choroby nawrotowej i zostały zatwierdzone przez Urząd ds. ŻywnościiLeków USA(Food andDrug Administra- tion). W krajach Unii Europejskiej pomalidomidpod nazwą IMNOVIDzostałzarejestrowanywsierpniu2013roku.

Informacje o związku

Pomalidomid jest lekiem immunomodulującym najnowszej generacji wprowadzonym do leczenia chorych na MM.

Zazwyczaj podawanyjest wdawce 4mgna dobęw dniach 1.–21. z 28-dniowych cykli. Oprócz wspomagania układu odpornościowegoiwłaściwościprzeciwzapalnychpomalido- midwykazujeaktywnośćantyproliferacyjnąorazsilnedziała- nieprzeciwangiogenezie.Lekulegainterkonwersjiwosoczu nadrodzemechanizmówenzymatycznychinieenzymatycz- nych. Leki immunomodulujące hamują wytwarzanie czynnika martwicy nowotworów a (tumor necrosis factor; TNF-a), interleukiny 12 (IL-12), IL-16, IL-1b, makrofagowego białka zapalnego1a(MIP-1a)orazmonocytowegobiałkachemotak- tycznego 1 (monocyte chemotactic protein; MCP-1). Zwiększają ilośćIL-2,interferonug(IFN-g),IL-10iRANTESregulowanego wwynikuaktywacjipoddawanegoekspresjiwprawidłowych limfocytach T i wydzielanego w stymulowanych lipopolisa- charydami (LPS) jednojądrzastych komórkach krwiobwodo- wej (peripheral blood mononuclear cells; PBMC) [10]. Udział wrodzonego układu odpornościowego na drodze aktywacji

komórek naturalkiller(NK)jest kluczowymskładnikiemsku- tecznejodpowiedziprzeciwnowotworowej.Pomalidomidzwięk- szacytotoksycznośćkomórekNKicytotoksycznośćkomórkową zależną od przeciwciał(antibody-dependentcell-mediatedcytotoxi- city) w komórkachMM[11].Głównemechanizmy modulujące pomalidomidupolegająna jegozdolnościzmienianiastruktur międzykomórkowych, takich jak cytoszkielet czymikrotubule aktynowe poprzez nadregulację GTP-az z rodziny Rho [12].

Pomalidomid oddziałuje także na osteoklasty odpowiedzialne zazmianylitycznekościwprzebieguMM.Osteoklastypowstają zkomórekliniimonocytowo-makrofagowej,aichróżnicowanie kontrolowanejestprzez różnecytokiny,takie jaknp.czynnik stymulującywzrostkoloniigranulocytówimakrofagówokreśla- nychakronimemGM-CSF,IL-3orazligandreceptoraaktywatora czynnika jądrowego kB (RANKL). Pomalidomid wpływa na hamowanietranskrypcjiczynnikaPU.1,coprowadzidohamo- waniaresorpcjikości[13].

Pomalidomid hamuje adhezjękomórekpodścieliskowych [14]iznaczniespowalniaprocesangiogenezypoprzezzmniej- szenie stężeń czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego 6iczynnikaindukowanegoprzezhipoksję1a[15,16].Lekten matakżedziałanieprzeciwzapalnepolegającenahamowaniu transkrypcyjnej aktywności genu COX-2, a tym samym zmniejszaniustężeńCOX-2iprostaglandyn(Ryc.1)[17].

Bezpośrednia aktywność przeciwszpiczakowa pomalido- miduzostałapotwierdzonawtestachinvitroiinvivo.Poma- lidomidindukujezatrzymaniecyklukomórkowegowkomór- kach chłoniaka i szpiczaka niezależnie od sygnalizacji p53 poprzezmechanizmepigenetycznyzachodzącyzapośrednic- twemdemetylazyswoistejdlalizyny1,prowadzącdozwięk- szenia ekspresji p21-WAF [18]. Pomalidomid zmniejszaeks- presjęgenuinterferonu(IRF4)wdalszymprzebieguszlaku,co skutkujeosłabieniem wzrostunowotworu. Wykazano,żena zmniejszenie poziomów IRF4 wpływają lMiD oddziałujące bezpośrednio na komórkowy punkt uchwytu, cereblon (CRBN).Wykazano,żeCRBNoddziałujezIRF4iSPIB,dwoma czynnikamitranskrypcjiokrytycznymznaczeniudlaprzeży- cia komórek szpiczaka, których hamowanie zostało bezpo- średnio powiązanezosłabieniemsyntezyCRBNiwkonsek- wencji utratą działania przeciwnowotworowego IMiD [19].

Opublikowanewostatnimczasiedanewskazująnadodatnią

Ryc.1–AktywnośćpomalidomiduwMM Fig.1–ActivityofpomalidomidinMM

(3)

korelacjępomiędzy poziomemekspresji CRBN przed rozpo- częciemleczeniaaodpowiedziąnaleczeniepomalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem u chorych na MM [20].

Warto zauważyć, że pomalidomid charakteryzuje się dużą skutecznościąwprzypadkuopornościnaleczenielenalidomi- dem.Najwyraźniejistniejewieleróżnychprzyczynoporności naIMiDorazzmiennościtejopornościpomiędzyklasami.

Farmakokinetyka i metabolizm

Pomalidomid szybko się wchłania po podaniu doustnym.

Maksymalne stężenie (Cmax) osiągane jest w ciągu 2,5–3h.

Podlega metabolizmowi enzymatycznemu i nieenzymatycz- nemu. Główny szlak metaboliczny przebiega z udziałem CYP3A4i1A2iobejmujehydroksylowanieiglukuronidowa- nie. Szlak ten odpowiedzialny jest za produkcję około 40%

metabolitów odzyskiwanych z moczu. Szlak nieenzyma- tyczny związany głównie z hydrolizą jest odpowiedzialny za wytwarzanie około 25% metabolitów odzyskiwanych zmoczu.Stężeniekażdegorodzajumetabolitów(powstających

na szlakach enzymatycznych/nieenzymatycznych) jest małe (2–6%),zwiększasięnatomiastwmoczu (12–23%).Metabolity dostępnewukładziekrążeniuniewykazujądziałaniafarma- kologicznego. U chorych na MM po 4 tygodniach leczenia stwierdzono niewielkąakumulacjęleku(średniwspółczynnik akumulacji1,06–1,52)[21].

Pomalidomidjestmetabolizowanywwątrobieiwydalany główniezmoczem(73%dawki)wpostacimetabolitów(41%) lubproduktówhydrolizy(25%).Głównymproblememzwiąza- nym z podawaniem pomalidomidu jest zwiększone ryzyko rozwoju niewydolności wątroby i konieczności jej leczenia.

StężeniepomalidomiduwosoczupoosiągnięciuC_maxzmniej- sza sięjednofazowo, aśredni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 6–8h u chorych na MM i jest nieznaczniewiększyuzdrowychosób(8–12h)[22].

Skuteczność kliniczna pomalidomidu

Pomalidomid podawany w monoterapii lub w skojarzeniu zdeksametazonembyłprzedmiotemkilkubadańklinicznych

TabelaI–BadaniaklinicznewfazieI,II,IIIdlapomalidomiduwmonoterapiiorazwskojarzeniuzdeksametazonem TableI–ClinicaltrialsinphaseI,II,IIIpomalidomidumonotherapyandincombinationwithdexamethasone

Badanie Faza Liczba

pacjentów

Leczenie Populacja Cel/Wniosek

CC-4047-MM-002 [24]

I 38 POM2,3,4,lub

5mg/dzień,Dni 1.–21.z28-dniowego cyklu

2wcześniejsze terapiełącznie zLEN,DEXiBORT;

LENi/lubBORT nawrót/oporność

Maksymalnatolerowana dawkaMTD4mg

CC-4047-MM-002 [41]

II 221 POM4mg/dzień

(21/28dni)+DEX 40mg/tydz.

2wcześniejsze terapiełącznie zLENiBORT;

Znaczącakorzyść zdodaniaLoDEXdo POM

POM4mg/dzień (21/28dni)

LENi/lubBORT nawrót/oporność

IFM2009-02[28] II 84 POM4mg/dzień

1wcześniejsza terapiałącznie zLENiBORT;

Potencjalnakorzyść zleczeniawschemacie POM21/28niżw28/28 POM4mg/dzień

LENiBORToporny naleczenie/

nieskuteczny CC-4047-MM-003

[42]

III 455 POM4mg/dzień

DEX40mg/dzień w1.–4.,9.–12.

i17.–20.dniu

2wcześniejsze terapie, nieskuteczna terapiaLEN iBORT

Znaczącakorzyść zterapiiPOM+ LoDEX wporównaniu zHiDEX CC-4047-MM-003

badanie towarzyszące [43]

III 85 POM4mg/dzień

2wcześniejszeterapie (łącznieznieskuteczną terapiąLENiBORT);

nieskutecznaterapia HiDEXzbadania MM-003

Ewaluacjaskuteczności terapiiPOM+LoDEX iupacjentówz progresjąpoterapii HiDEXwbadaniu MM-003 CC-4047-MM-010

[44]

EAP 500 POM4mg/dzień

(21/28dni)+DEX 20/40mg/tydz.

RRMM+2wcześniejsze terapie

Ewaluacjabezpieczeństwa iskutecznościorazanaliza farmakokinetykiwterapii POM+LoDEX

BORT–bortezomib;DEX–deksametazon;EAP–poszerzonyzakresbadania;HiDEX–dużadawkadeksametazonu;LEN–lenalidomid;LoDEX– maładawkadeksametazonu;MTD–maksymalnatolerowanadawka;POM–pomalidomid

(4)

fazyI/IIiIIIzudziałemchorychnanawrotowegoMM(Tab.I).

Aktualnieprzedmiotembadańsątrójlekoweschematy obej- mujące podawanie pomalidomidu oraz kortykosteroidów, lekówalkilującychlubnowychsubstancjileczniczych.

Pomalidomid w monoterapii lub w skojarzeniu z deksametazonem

BadaniaIiIIfazy

PomalidomidbyłbadanywbadaniufazyIbzeskalacjądawki (1mg, 2mg, 5mg, 10mg).W populacji składającej się z 45 chorychz nawrotowymlubopornymnaleczenieMM(relapsed/refractorymultiple myeloma;RRMM)badanodwaschematy podawania: ciągłe oraz co drugi dzień. Maksymalne dawki tolerowane (maximum tolerated dose; MTD) pomalidomidu wmonoterapiiwyniosły2mgprzypodawaniuciągłymi5mg przypodawaniucodrugidzień.Odsetekconajmniejczęścio- wych odpowiedzi (partial response; PR) wyniósł 51%, w tym 27%bardzodobrychodpowiedziczęściowych(verygoodpartial response;VGPR)i 13%odpowiedzi pełnych(complete response;

CR). Odpowiednio PFS i OS wyniosły 10 miesięcy i 22,5 miesiąca u pacjentów otrzymujących 2mg pomalidomidu oraz10,5miesiącai35,9miesiącaupacjentówotrzymujących 5mgpomalidomidu[22,23].

W badaniu I/II fazy MM002 oceniano bezpieczeństwo i skuteczność pomalidomidu stosowanego w monoterapii (dni1.–21.z 28-dniowychcykli)lubw skojarzeniuz małymi dawkami deksametazonu u pacjentów z RRMM po co naj- mniejdwóch wcześniejszychrzutachleczenia obejmujących podawanielenalidomiduibortezomibu.Wczęściskładającej się nabadanie I fazy pomalidomidpodawano w eskalowa- nych dawkach (2mg, 3mg, 4mg, 5mg) 38 pacjentom. Do części składającej się na badanie II fazy włączono 221 pacjentów, których leczono pomalidomidem w dawce na poziomie MTD(4mg). Mediana liczby wcześniejszych sche- matów leczenia wynosiła 5. Pomalidomid w skojarzeniu z deksametazonem w małych dawkach zwiększał odsetek odpowiedzi >PR (34% vs 13%) i wydłużał PFS (mediana 4,7 mies. vs 2,7 mies.) w porównaniu z pomalidomidem w monoterapii;medianyOSbyły porównywalnew obugrupach leczenia(13,7mies. i12,7mies.).Proﬁlbezpieczeństwa w obukohortachbyłpodobny,przy czymnajczęściejobser- wowanym działaniem toksycznymbyło zmęczenie (wszystkich stopni) odnotowane w 55% przypadkach monoterapii pomalidomidemi63%przypadkachleczeniapomalidomidem ideksametazonemwmałychdawkach[24,25].

Lacy i wsp. oceniali różne dawkii schematy podawania pomalidomidu (2–4mg/dobęw dniach 1.–21. z 28-dniowych cykli)w skojarzeniuz deksametazonemw małychdawkach w 6badaniach klinicznychfazy II.Do badań tychwłączono

TabelaII–Bezpieczeństwostosowaniapomalidomidu.Zdarzenianiepożądanestopnia3.–4 TableII–Thesafetyofpomalidomid.Adverseeventsofgrade3–4

TOKSYCZNOŚĆ

Badanie Hematologiczna(%) Niehematologiczna(%)

niedokrwistość małopłytkowość neutro-penia zapalenie

płuc astenia neuropatia obwodowa

DVT

Richardsoniwsp.[24]MM002

Pomalidomid+LowDex 21 19 38 19 10 b.d. b.d.

Pomalidomidwmonoterapii 17 21 45 8 8 b.d. b.d.

Lacyiwsp.[26,27]pomalidomid+LowDex Nawrót;3wcześniejszerzuty

leczenia

10 12 48 18 25 2 b.d.

Opornośćnalenalidomid 18 12 41 20 18 0 b.d.

Opornośćnalenalidomid/

bortezomib

26 31 51 29 9 0 b.d.

Opornośćnalenalidomid/

bortezomib

26 31 66 3 9 3 b.d.

Nawrót;3wcześniejsze rzutyleczenia

13 8 48 15 8 2 b.d.

Nawrót b.d. b.d. b.d. b.d. b.d. b.d. b.d.

Leleuiwsp.[28]IFM99-02pomalidomid+Low-Dex

cykl21/28dni 37 28 65 7 14 b.d. b.d.

cykl28/28dni 34 27 59 20 5 b.d. b.d.

Dimopoulosiwsp.[32]MM003

HiDex 29 24 15 23 b.d. 1 0

Pomalidomid+LowDex 27 21 42 24 b.d. 1 1

Schemattrójlekowyzpodawaniempomalidomidu

Laroccaiwsp.[33]PCP 9 11 42 b.d. b.d. b.d. 2

Markiwsp.[34]ClaPD 25 b.d. 40 b.d. 6 b.d. b.d.

b.d.–brakdanych;DVT–zakrzepicażyłgłębokich;HiDex–deksametazonwdużejdawce;LowDex–deksametazonwmałejdawce

(5)

w sumie 344 pacjentów. Nie zaobserwowano różnic pod względem odsetków odpowiedzi >PR (34% we wszystkich grupach)idziałaniachtoksycznychmiędzygrupamiprzyjmu- jącymi pomalidomid w dawkach 2mg i 4mg. Uzyskiwane odpowiedzi iwyniki były gorszeupacjentów wykazujących oporność na lenalidomid lub lenalidomid i bortezomib, a takżeutych, u którychzastosowano 3wcześniejszerzuty leczenia,w porównaniu zpacjentamipo<3wcześniejszych rzutach leczenia. Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych (adverseevent; AE) stopnia3.należały zdarzenia hematolo- giczne:neutropenia(31%),niedokrwistość(16%)imałopłytko- wość(12%)(Tab.II)[26,27].

W badaniu II fazy IFM 2009-02 oceniano dwa schematy podawania pomalidomidu (w dawce 4mg w dniach 1.–21.

z28-dniowychcyklilubwdniach1.–28.z28-dniowychcykli w skojarzeniu z deksametazonemw małych dawkach). Do badania włączono w sumie 84 pacjentów. Mediana liczby wcześniejszychschematówleczeniawyniosła5(zakres1–13).

Wszyscy chorzyprzyjmowaliuprzednio bortezomib i lenalidomid,au76%spośródnichdoszłodorozwojuopornościna obate leki.Odsetek>PR był porównywalnyw obugrupach leczenia(35%i34%);u31%pacjentówleczonychwschemacie 21/28 i 25% pacjentów leczonych w schemacie 28/28 PFS wyniósłrok,aodpowiednio49%i39%chorychwobugrupach nadalżyłopoupływie18miesięcy. Uchorychw podeszłym wieku >65 lat (31%), uzyskano podobne odpowiedzi na leczenie jak w całej badanej populacji. Pomimo podobnych odsetkówodpowiedziuchorychwpodeszłymwiekuPFSiOS okazały siękrótszew porównaniuz młodszymipacjentami;

różnica ta nie była jednak istotna statystycznie. Proﬁle działańniepożądanychwobugrupachbyłypodobne;gównie w postaci toksycznościhematologicznej. Woparciu o uzys- kanewynikiautorzyrekomendująpodawaniepomalidomidu wschemacie21/28[28].

W prowadzonym aktualnie metodą otwartej próby wie- loośrodkowymbadaniuIfazyMM-008oceniasięfarmakoki- netykę i bezpieczeństwo pomalidomidu w skojarzeniu

z deksametazonem wmałychdawkachuchorych zupośle- dzonączynnościąnerek.Wstępnewynikiwykazująpodobną tolerancjęnapomalidomid pomimoupośledzeniaczynności nerek(Ryc.2)[29,30].

BadanieIIIfazy

WbadaniuzrandomizacjąIIIfazyMM003porównanooddziały- waniepomalidomidu(4mgwdniach1.–21.z28-dniowychcykli) w skojarzeniuzdeksametazonemwmałychdawkach(n=302) z deksametazonem w dużych dawkach(HiDex; n=153) u455 chorych na MM z opornością nalenalidomid ibortezomib. Po obserwacji(mediana18tyg.)stwierdzonowiększyodsetekodpo- wiedzi w przypadkustosowania pomalidomidu w porównaniu z HiDex (21% vs 3%; P<0,001), prowadzący do znacznego wydłużeniaPFS(mediana4mies.vs1,9mies.;P=0,0001)iOS (mediana 12,7 mies. vs 8,1 mies., P<0,028). Stwierdzono korzyść ze stosowanej terapii zarówno w populacji osób starszych (>65. rż.), jak i młodszych (<65. rż.). Nie stwier- dzonoróżnicypodwzględemwystępowaniadziałańniepożą- danych[31].Najczęstszezdarzenianiepożądanestopnia3.–4.

były zdarzeniami hematologicznymi: neutropenia występo- wałaczęściejuchorychleczonychpomalidomidemwporów- naniu z HiDex (42%vs 15%),natomiastodsetki pozostałych zdarzeń niepożądanych i odsetki przerwania terapii wzwiązkuzdziałaniaminiepożądanymibyłypodobnewobu grupachleczenia(7%vs6%)[32].

Pomalidomid w skojarzeniu z konwencjonalną chemioterapią lub nowymi lekami

BadaniaIiIIfazy.Pomalidomidwskojarzeniu zkonwencjonalnąchemioterapią

W badaniu I/II fazy ocenianowpływ dołączenia cyklofosfamidu (50mg doustnie co drugi dzień w dniach 1.–28.) do schematu leczeniaskojarzonegoobejmującegopomalidomid (dawkieskalowane1mg,1,5mg,2mg,2,5mgwdniach1.–28.

z 28-dniowychcykli)iprednizon(schematPCP). Dobadania włączonopacjentówznawrotemchorobypoleczeniulenali- domidem lubopornością na lenalidomidpoddanych wcześ- niej 1–3 rzutów leczenia. Badaniem objęto 45 chorych (medianaliczbywcześniejszychrzutówleczeniawyniosła 3), którympodawano pomalidomid wdawcenapoziomieMTD wynoszącym 2,5mg. Uzyskano >PR u 51% pacjentów,

>VGPR u 24%, zaś CR u 5%. Mediana PFS wyniosła 10 miesięcy, a odsetek rocznych przeżyć (OS) wyniósł 69%.

U pacjentówzopornością zarównonalenalidomid,jakina bortezomib,>PRwyniosła50%,medianaPFS9miesięcy,zaś rocznyOSwyniósł66%[33].

Wykazane synergistyczne działanie klarytromycyny wskojarzeniuzlenalidomidemideksametazonemuchorych nanowozdiagnozowanegoMMdoprowadziłodorozpoczęcia badaniaklinicznegoIIfazyoceniającegodołączenieklarytro- mycynydoschematupomalidomid–deksametazon.Dobada- nia włączono 100 pacjentów z RRMM. Pacjenci poddani wcześniejszym rzutom leczenia (mediana 5), w tym leczenia lenalidomidem, otrzymywali: klarytromycynę (500mg dwa razy na dobę), pomalidomid (4mg w dniach 1.–21.

Ryc.2–Przeżyciebezprogresjiuchorychleczonych pomalidomidemwskojarzeniuzmałądawką

deksametazonu(wgrupiedużegoistandardowegoryzyka) [40]

Fig.2–Surviavalwithoutprogressioninpatientstreatedwith pomalidomide+low-dosedexamethasone(groupofhighrisk andstandardrisk);(red)standardrisk,(blue)highrisk

(6)

w28-dniowymcyklu)orazdeksametazonwmałychdawkach.

U 73% pacjentów występowała oporność na lenalidomid, u 70% oporność na bortezomib, zaś u 64% oporność na lenalidomid i bortezomib jednocześnie. Odsetekodpowiedzi wyniósł 54%>PR, w tym 18%VGPR.Mediana PFS wyniosła 8miesięcy,zaśmedianyOSnieosiągnięto.Donajczęstszych działań niepożądanych stopnia 3.–4. należały neutropenia (40%),niedokrwistość(25%)ihiperglikemia(11%)[34].

Wstępne wyniki badania I/II fazyoceniające bezpieczeń- stwo i skuteczność trójlekowego schematu obejmującego podawanie pegylowanej doksorubicyny liposomalnej, pomalidomidu i deksametazonu wykazały skuteczność badanego schematu. Do części składającej sięna badanie I fazy włączono 11 pacjentów z RRMM, uktórych badano 3wariantydawkipomalidomidu(2mg,3mgi4mgnadobę w dniach1.–21.z 28-dniowych cykli). Nie zaobserwowano działańniepożądanychograniczającychdawkę(doselimiting toxicity; DLT), zaś za MTD uznano dawkę 4mg. Całkowity odsetek odpowiedzi w części badania I fazy wyniósł 40%

[35].

W badaniu I/II fazy oceniono bezpieczeństwo i skutecz- nośćcyklofosfamidu(300mg,400mgi500mgwdniach1.,8.

i 15.) w skojarzeniu z pomalidomidem (4mg w dniach 1.–21. z 28-dniowych cykli) i deksametazonem (40mg w dniach 1.–4., 15.–19.) u pacjentów z opornością na leczenielenalidomidem.Doczęściskładającejsięnabada- nieIfazywłączono10pacjentów.Zalecanadawkacyklofos- famidu w części składającej się na badanie II wynosiła 400mg.CzęśćskładającasięnabadanieIIfazynadaltrwa, a wstępne dane wskazują na dający się opanować proﬁl toksyczności[36].

Pomalidomidwskojarzeniuznowymilekami

Wostatnimczasiebadanozastosowanieinhibitorówprotea- somóww skojarzeniuzpomalidomidemideksametazonem upacjentówzRRMM.BadanieIfazyMM-005,mającenacelu zidentyﬁkowanie najwyższej tolerowanej dawki pomalidomidu(1mg,2mg,3mgi4mgwdniach1.–14.)wskojarzeniu z bortezomibem (1,3mg/m² w dniach 1., 4., 8., 11.) ideksametazonemwmałych dawkach(schematPVD)w21- -dniowychcyklachu21pacjentówzwcześniejsząekspozycją nalenalidomidibortezomib.Schematbyłdobrzetolerowany (najczęstszymizdarzeniaminiepożądanymistopnia3.–4.były neutropenia i małopłytkowość) i skuteczny (75% >PR; 30%

>VGPR).WżadnejzkohortnieosiągniętoDLT,takwięcMTD odpowiadała najwyższej zaplanowanej dawce. Wyniki te mają stanowić podstawę dla badania III fazy MM-007, w którymschemat PVD będzieporównywany uchorych na RRMM ze skojarzeniem bortezomibu i deksametazonu wmałejdawce.

WbadaniuI/IIfazyprowadzonymzudziałempacjentówpo licznychwcześniejszychterapiachzopornościąnalenalidomid oceniano skojarzenie pomalidomidu (4mg w dniach 1.–21.

z28-dniowychcykli)ideksametazonu(40mgw dniach1.,8., 15. i 22. z 28-dniowych cykli) z inhibitorem proteasomów drugiejgeneracji,karﬁlzomibem. Przyczym MTDkarﬁlzomibu wyniosła20/27mg/m²przypodawaniuwdniach1.,2.,8.,9.,15.

i16.z28-dniowychcykli.Odsetek6-miesięcznychPFSwyniósł

71%,zaśrocznychprzeżyć(OS)–90%.Częśćskładającasięna badanieIIfazytrwanadal[37].

Toksyczność

Pomalidomidcharakteryzujesięniewielkątoksycznością,zaś działania niepożądane obejmują głównie supresję szpiku kostnego. Neutropenię3.–4. stopniaobserwowano u38–66%

chorych leczonychpomalidomidemideksametazonem;naj- większe odsetki odnotowano dla pomalidomidu w dawce 4mg(42–66%)[26,38].Niedokrwistośćstopnia3.–4.rozwinęła sięu10–37%pacjentówbezistotnychróżnicmiędzyposzcze- gólnymidawkamilubschematami[27].Małopłytkowośćstop- nia3.–4.wystąpiłau8–31%chorychz większymiodsetkami uosóbpoddanychwieluwcześniejszymrzutomleczenia.Do najczęstszych niehematologicznych zdarzeń niepożądanych stopnia3.–4. należałyzakażenia, zwłaszczazapalenie płuc (3–29%); odsetek ten wydaje się dopuszczalny ze względu na to, że chorych objęto badaniami po wielu wcześniej- szychrzutachleczenia,cierpielioninachorobęwzaawan- sowanymstadiumiotrzymywalikortykosteroidy.Zmęcze- niestopnia3.–4.obserwowanou8–25%pacjentów.Włącze- nietrzeciegoleku (np.klarytromycyny lubcyklofosfamidu) do schematu obejmującego leczenie pomalidomidem i deksametazonem nie zwiększało toksyczności ani nie miało negatywnego wpływunaproﬁl bezpieczeństwa sko- jarzenia. Niewykazanodziałanianeurotoksycznegopoma- lidomidu; podobnie jak w przypadku lenalidomidu, w badaniach II fazy przypadki neuropatii stopnia 3.–4.

należałydorzadkości(<5%).Wwiększościbadańrutynowo stosowano proﬁlaktykę przeciwzakrzepową, ograniczając odsetek przypadków3.–4.stopnia zakrzepicy żyłgłębokich (deep-vein thrombosis) / choroby zakrzepowo-zatorowej żył (venous thromboembolism) do poniżej 5%. U pacjentów z niewydolnością nerek leczonych pomalidomidem nie wykazano zwiększonej toksyczności stosowanych leków;

mimo to z dotychczasowych badań wykluczano osoby z umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności nerek.Bezpieczeństwostosowaniapomalidomiduupacjen- tów z niewydolnościąnerek zostanie określonew oparciu owynikitrwającychaktualniebadań(Tab.II)[39].

Wnioski

Pomalidomidwskojarzeniuzdeksametazonemwmałejdawce zdecydowaniewydłużaPFSorazOSuchorychnaMMnieodpo- wiadającegojużnadostępnenoweleki.Zostałonwostatnim czasiezarejestrowanywUSAiwkrajachUniiEuropejskiejdo stosowaniauchorych na RRMMpo więcej niżdwóchwcześ- niejszych schematach leczenia,w tym terapii lenalidomidem i bortezomibem. Proﬁl toksyczności leku obejmuje przede wszystkim supresję szpiku kostnego. Dotychczas uzyskane wyniki wskazują, że włączenie do schematu trzeciego leku zwiększa odpowiednio odsetek odpowiedzi, nie wpływając niekorzystnienaproﬁlbezpieczeństwa.Aktualnieprowadzone są badania I/II fazy dotyczące zastosowania kilku wariantów skojarzeniapomalidomiduisteroidów zkonwencjonalnąche- mioterapiąwleczeniuchorobynawrotowej.

(7)

Wkład autorów/Authors' contributions

Wedługkolejności.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] PalumboA,AndersonK.Multiplemyeloma.NEnglJMed 2011;364:1046–1060.

[2] JemalA,SiegelR,XuJ,etal.Cancerstatistics,2010.CA CancerJClin2010;60:277–300.

[3] KumarSK,RajkumarSV,DispenzieriA,etal.Improved survivalinmultiplemyelomaandtheimpactofnovel therapies.Blood2008;111:2516–2520.

[4] AttalM,HarousseauJL,StoppaAM,etal.Aprospective, randomizedtrialofautologousbonemarrow

transplantationandchemotherapyinmultiplemyeloma.N EnglJMed1996;335:91–97.

[5]CavoM,TacchettiP,PatriarcaF,etal.Bortezomibwith thalidomideplusdexamethasonecomparedwiththalidomide plusdexamethasoneasinductiontherapybefore,and consolidationtherapyafter,doubleautologousstem-cell transplantationinnewlydiagnosedmultiplemyeloma:a randomisedphase3study.Lancet2010;376:2075–2085.

[6] AttalM,Lauwers-CancesV,MaritG,etal.Lenalidomide maintenanceafterstem-celltransplantationformultiple myeloma.NEnglJMed2012;366:1782–1791.

[7] McCarthyPL,OwzarK,HofmeisterCC,etal.Lenalidomide afterstem-celltransplantationformultiplemyeloma.N EnglJMed2012;366:1770–1781.

[8] MateosMV,RichardsonPG,SchlagR,etal.Bortezomibplus melphalanandprednisonecomparedwithmelphalanand prednisoneinpreviouslyuntreatedmultiplemyeloma:

updatedfollow-upandimpactofsubsequenttherapyinthe phaseIIIVISTAtrial.JClinOncol2010;28:2259–2266.

[9] SanMiguelJF,SchlagR,KhuagevaNK,etal.VISTATrial Investigatorsbortezomibplusmelphalanandprednisone forinitialtreatmentofmultiplemyeloma.NEnglJMed 2008;359:906–917.

[10] CorralLG,HaslettPA,MullerGW,etal.Differentialcytokine modulationandTcellactivationbytwodistinctclassesof thalidomideanaloguesthatarepotentinhibitorsofTNF- alpha.JImmunol1999;163:380–386.

[11] HayashiT,HideshimaT,AkiyamaM,etal.Molecular mechanismswherebyimmunomodulatorydrugsactivate

naturalkillercells:clinicalapplication.BrJHaematol 2005;128:192–203.

[12] XuY,LiJ,FergusonGD,etal.Immunomodulatorydrugs reorganizecytoskeletonbymodulatingRhoGTPases.Blood 2009;114:338–345.

[13] BreitkreutzI,RaabMS,ValletS,etal.Lenalidomideinhibits osteoclastogenesis,survivalfactorsandbone-remodeling markersinmultiplemyeloma.Leukemia2008;22:

1925–1932.

[14] HideshimaT,ChauhanD,ShimaY,etal.Thalidomideand itsanalogsovercomedrugresistanceofhumanmultiple myelomacellstoconventionaltherapy.Blood2000;96:

2943–2950.

[15] LuL,PayvandiF,WuL,etal.Theanti-cancerdrug lenalidomideinhibitsangiogenesisandmetastasisvia multipleinhibitoryeffectsonendothelialcellfunctionin normoxicandhypoxicconditions.MicrovascRes 2009;77:78–86.

[16] ReddyN,Hernandez-IlizaliturriFJ,DeebG,etal.

Immunomodulatorydrugsstimulatenaturalkiller-cell function,altercytokineproductionbydendriticcells,and inhibitangiogenesisenhancingtheanti-tumouractivityof rituximabinvivo.BrJHaematol2008;140:36–45.

[17] FergusonGD,Jensen-PergakesK,WilkeyC,etal.

ImmunomodulatorydrugCC-4047isacell-typeand stimulus-selectivetranscriptionalinhibitorof cyclooxygenase2.JClinImmunol2007;27:210–220.

[18] Escoubet-LozachL,LinIL,Jensen-PergakesK,etal.

Pomalidomideandlenalidomideinducep21WAF-1 expressioninbothlymphomaandmultiplemyeloma throughaLSD1-mediatedepigeneticmechanism.Cancer Res2009;69:7347–7356.

[19] YangY,Shaffer3rdAL,EmreNC,etal.Exploitingsynthetic lethalityforthetherapyofABCdiffuselargeBcell lymphoma.CancerCell2012;21:723–737.

[20] SchusterSR,KortuemKM,ZhuYX,etal.Cereblon expressionpredictsresponse,progressionfreeandoverall survivalafterpomalidomideanddexamethasonetherapy inmultiplemyeloma.ASHAnnualMeetingAbstracts 2012;120:194.

[21] RajkumarSV,JacobusS,CallanderNS,etal.Lenalidomide plushigh-dosedexamethasoneversusenalidomideplus low-dosedexamethasoneasinitialtherapyfornewly diagnosedmultiplemyeloma:anopen-labelrandomized controlledtrial.LancetOncol2010;11:29–37.

[22] ScheySA,FieldsP,BartlettJB,etal.PhaseIstudyofan immunomodulatorythalidomideanalog,CC-4047,in relapsedorrefractorymultiplemyeloma.JClinOncol 2004;22:3269–3276.

[23] StreetlyMJ,GyertsonK,DanielY,etal.Alternateday pomalidomideretainsanti-myelomaeffectwithreduced adverseeventsandevidenceofinvivo

immunomodulation.BrJHaematol2008;141:41–51.

[24] RichardsonPG,SiegelD,BazR,etal.Phase1studyof pomalidomideMTD,safety,andefﬁcacyinpatientswith refractorymultiplemyelomawhohavereceived lenalidomideandbortezomib.Blood2013;121:1961–1967.

[25] RichardsonPG,SiegelDS,VijR,etal.Randomized,Open LabelPhase1/2StudyofPomalidomide(POM)Aloneorin CombinationwithLow-DoseDexamethasone(LoDex)in Patients(Pts)withRelapsedandRefractoryMultiple MyelomaWhoHaveReceivedPriorTreatmentThat IncludesLenalidomide(LEN)andBortezomib(BORT):Phase 2Results[abstractNo:634].ASH:BloodASHMeeting 2011;118.

[26] LacyMQ,KumarS,LaPlantsBR,etal.PomalidomidePlus Low-DoseDexamethasone(Pom/Dex)inRelapsed Myeloma:LongTermFollow-upandFactorsPredicing

(8)

Outcomein345Patients[abstractNo:201].ASH:BloodASH MeetingAbstract2012.

[27] LacyMQ,LaumannK,LaPlantsBR,etal.Pomalidomideand DexamethasoneinRelapsedMyeloma:Resultsof225 PatientsTreatedinFiveCohortsoverThreeYears[abstract no:3963].ASH:BloodASHMeetingAbstract2011.

[28] LeleuX,AttalM,BertrandA,etal.Pomalidomidepluslow dosedexamethasoneisactiveandwelltoleratedin bortezomibandlenalidomiderefractorymultiplemyeloma:

IFM2009-02.Blood2013;121:1968–1975.

[29] MatousJV,SiegelDS,DuongHK,etal.MM-008:APhase1 TrialEvaluatingPharmacokineticsandTolerabilityof Pomalidomide+Low-DoseDexamethasoneinPatients WithRelapsed/RefractoryMultipleMyeloma(RRMM)With RenalImpairment.[Posterno:772].EHA:Haematologica EHAPosterSession2013.

[30] MatousJ,SiegelDS,DuongHK,etal.MM-008trial:

Pharmacokinetics(PK)andtolerabilityofpomalidomide pluslow-dosedexamethasone(POMplusLoDEX)in relapsed/refractorymultiplemyeloma(RRMM)patients withrenalimpairment(RI)[abstract:8585].ASCO:JClin OncolAbstract2013.

[31] WeiselK,etal.MM-003Phase3StudyofPomalidomidein CombinationWithLow-DoseDexamethasone(POM+ LoDEX)vs.High-DoseDexamethasone(HiDEX)inRelapsed/

RefractoryMultipleMyeloma(RRMM):POM+LoDEXIs BeneﬁcialforElderlyPatients(>65YearsofAge).Oral presentationat:AmericanSocietyofHematology2013.

December7-10;NewOrleans,LA.

[32] DimopolousM,LacyMQ,MoreauP,etal.Pomalidomidein CombinationwithLow-Dosedexamethasone:

DemonstratesaSigniﬁcantProgressionFreeSurvival andOverallSurvivalAdvantageinRelapsed/Refractory MM:APhase3,Multicenter,Randomized.OpenLAble Study[abstractNo:6].ASH:BloodASHMeetingAbstract 2012.

[33] LaroccaA,MontefuscoV,OlivaS,etal.Pomalidomide CyclophosphamideandPrednisoneisActivein LenalidomideRelapsed/RefractoryMultipleMyeloma [abstractNo:O-5].IMW:ClinicalLymphoma.Myeloma&

LeukemiaMeetingAbstract2013.

[34] MarkTM,BoyerA,RossiA,etal.ClaPD(Clarithromycin, Pomalidomide,Dexamethasone)TherapyinRelapsedor

RefractoryMultipleMyeloma[abstractNo:77].ASH:Blood ASHMeetingAbstract2012.

[35] BerensonJR,HilgerJ,KleinL,etal.Pomalidomide+ PegylatedLiposomalDoxorubicininRelapsed/Refractory MultipleMyeloma[abstractNo:P-140].IMW:Clinical Lymphoma.Myeloma&LeukemiaMeetingAbstract2013.

[36] BazR,ShainKH,AlsinaM,etal.Oralweekly

Cyclophosphamideincombinationwithomalidomideand DexamethasoneforRelapsedandRefractoryMyeloma:

ReportoftheDoseEscalationCohort[abstractNo:4062].

ASH:BloodASHMeetingAbstract2011.

[37] StaudmauerE,ShahJ,AbonourR,etal.Carﬁlzomib, PomalidomideandDexamethasoneCPomd)forRelapsed/

RefractoryMultipleMyleoma(RRMM):APhaseI/IITrial [abstractNo:P-250].IMW:ClinicalLymphoma.Myeloma&

[38] VijR,RichardsonPG,SiegelDS,etal.PomalidomidePlus Low-DoseDexamethasone(POM+LoDEX)inRRMM:

AnalysesBasedonPriorTherapyandRenalFunction [abstractNo:P-170].IMW:ClinicalLymphoma.Myeloma&

[39] MatousJ,SiegelDS,DuongHK,etal.MM-008trial:

Pharmacokinetics(PK)andtolerabilityofpomalidomide pluslow-dosedexamethasone(POMplusLoDEX)in relapsed/refractorymultiplemyeloma(RRMM)patients withrenalimpairment(RI)[abstract:8585].ASCO:JClin OncolAbstract2013.

[40] LacyMQ,GertzMA,HaymanSR,etal.Pomalidomide(CC- 4047)pluslowdosedexamethasone(Pom/dex)isactiveand welltoleratedinlenalidomiderefractorymultiplemyeloma (MM).Leukemia2010;24:1934–1939.

[41] RichardsonPG.SiegelD,VijR,etal.Safetyandefﬁcacyof pomalomidewithorwitoutlawdosedexamethasonein relapsedandrefractorymultiplemyeloma:long-term follow-upofpatirntsenrolledintheMM-002phase2trial.

PosterP768,EHA,June13-162013.

[42] SanMiguelJF,WeiselK,MoreauP,etal.Pomalidomideplus low-dosedexamethasoneversushigh-dose

dexamethasonealoneforpatientswithrelapsedand refractorymultiplemyeloma(MM-003):arandomised, open-label,phase3trial.LancetOncol2013;14:1055–1066.

[43] http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01324947 [44] http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01712789