WSPÓ£CZESNA WIEDZA O POD£O¯U CZ¥STECZKOWYM PRZEWLEK£EJ BIA£ACZKI SZPIKOWEJ
Przewlek³a bia³aczka szpikowa by³a hi- storycznie pierwszym nowotworem, które- go rozwój powi¹zano doœæ jednoznacznie z charakterystyczn¹ anomali¹ chromoso- maln¹: chromosomem Filadelfia (Ph) [1].
Anegdotycznie praca pogl¹dowa na ten te- mat by³a pierwsz¹ publikacj¹ w mojej ka- rierze naukowej [2]. Kolejnym po odkryciu prze³omem by³o wykazanie, ¿e chromosom Filadelfia powstaje w wyniku wymiany czê- œci ramion d³ugich chromosomów 9 i 22 i skutkuje powstaniem fuzyjnego genu BCR-ABL na chromosomie 22 i fuzyjnego genu ABL-BCR na chromosomie 9 [3]. Pro- duktem genu BCR-ABL jest fuzyjne bia³ko p210. Jak wykaza³ szereg badañ, obec- noœæ tego bia³ka ma zasadnicze znacze- nie dla rozwoju przewlek³ej bia³aczki szpi- kowej i wystarczy dla jej ujawnienia siê [4].
Chocia¿ w komórkach bia³aczkowych po- wstaje równie¿ produkt odwrotny: produkt genu ABL-BCR to jego rola jest nieznana.
Bia³ko fuzyjne p210 ma szereg domen, z których najwa¿niejsz¹ jest domena posia- daj¹ca aktywnoœæ kinazy tyrozynowej [5].
Warto jednak zaznaczyæ, ¿e ju¿ obecnie dostêpne dane sugeruj¹ równie¿ rolê pozo- sta³ych domen (ryc. 1.), tj. domeny aktywu- j¹cej kinazê tyrozynow¹, miejsca dokuj¹ce- go, do którego mog¹ siê stabilnie zadoko- waæ (czyli przy³¹czyæ) inne bia³ka przewodzenia sygna³u, kinazy serynowo-tre- oninowej oraz domeny wi¹¿¹cej F-aktynê, która wp³ywa na w³asnoœci adhezyjne ko- mórek bia³aczkowych. £¹cznie domeny te
mog¹ aktywowaæ ró¿ne geny w j¹drze ko- mórki co najmniej 3 ró¿nymi drogami, tj. za poœrednictwem bia³ek FAK, bia³ek RAS oraz bia³ek PI3 i Jak-STAT [2, 5]. Pobudzane w j¹drze czynniki transkrypcyjne to przede wszystkim MYC, BCL-2 oraz cykliny. Prowa- dzi to do jednoczesnego pobudzenia pro- liferacji i zahamowania apoptozy i tym sa- mym do nowotworowego zachowania siê komórki. Dodatkowo zmiana w³asnoœci ad- hezyjnych u³atwia niedojrza³ym komórkom opuszczanie szpiku, co daje kliniczny ob- raz bia³aczki.
MOLEKULARNE PODSTAWY DZIA£ANIA STI-571
W PRZEWLEK£EJ BIA£ACZCE SZPIKOWEJ I INNYCH
NOWOTWORACH
STI-571 jest jednym z pierwszych leków przeciwnowotworowych, które powsta³y na zamówienie [6, 7]. Po odkryciu, ¿e domi- nuj¹c¹ rolê w rozwoju przewlek³ej bia³acz- ki szpikowej odgrywa kinaza tyrozynowa bêd¹ca produktem onkogenu c-Abl zaczê- to poszukiwaæ zwi¹zków, które bêd¹ wyka- zywaæ in vitro aktywnoœæ hamuj¹c¹ te en- zymy. Pocz¹tkowo nie dawa³o to efektu, a¿
wreszcie wykryto, ¿e s³abymi inhibitorami kinazy bia³kowej C oraz kinazy tyrozynowej receptora dla p³ytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR) s¹ zwi¹zki z grupy 2-fe- nyloaminopirymidyn [8]. Zaczêto wiêc syn- tetyzowaæ analogi zwi¹zków pierwotnie wy- korzystanych, a¿ wreszcie stwierdzono, ¿e najlepszym inhibitorem in vitro zarówno PDGFR, jak i produktu mysiego onkogenu v-Abl jest zwi¹zek o stosunkowo prostej budowie (ryc. 2.) o kryptonimie CGP Pochodna 2-fenyloaminopirymidyny, któ-
ra okaza³a siê wybiórczym inhibitorem niektórych kinaz tyrozynowych i jest zna- na pod skrótow¹ nazw¹ STI-571, osi¹- gnê³a stadium praktyki klinicznej i zaczê-
³a byæ stosowana w opornych na inter- feron przypadkach przewlek³ej bia³aczki szpikowej, a tak¿e (choæ z mniejszym powodzeniem w ostrych bia³aczkach z chromosomem Filadelfia – Ph). Intere- suj¹ce jest tak¿e zastosowanie w miê- sakach przewodu pokarmowego. Jest to pierwszy niecytostatyczny lek o swo- istym dzia³aniu przeciwnowotworowym.
Obecnie jest on now¹ opcj¹ terapeu- tyczn¹, zw³aszcza dla chorych, którzy przestali reagowaæ na dotychczas sto- sowane leczenie. Trudno jest w chwili obecnej przewidzieæ, jak zmieni on stan- dard postêpowania i rolê dotychczaso- wych metod. Wiadomo ju¿, ¿e podobnie jak na inne leki i na ten wytwarza siê opornoœæ. Nic nie wiadomo o skutkach odleg³ych. Natomiast pojawi³y siê dane doœwiadczalne o korzystnych skojarze- niach STI-571 z cytostatykami, interfero- nami i innymi inhibitorami kinaz tyrozy- nowych. Mog¹ tu byæ zupe³nie nowe mo¿liwoœci lecznicze.
S³owa kluczowe: przewlek³a bia³aczka szpikowa, onkogeny, inhibitory onkoge- nów.
2-Phenylaminopyrimidine derivative, that was found to be a selective tyrosine ki- nase inhibitor and became known under abbreviated name STI-571 has reached the stage of clinical practice and began to be used in interferon-resistant cases of chronic myelocytic leukaemia, and (al- though with lesser success) in Philadel- phia (Ph) chromosome positive acute leukaemias. Interesting is also its appli- cation in stromal gastrointestinal tumors.
STI-571 is the first non-cytostatic drug with a specific antineoplastic activity.
Currently, it is a novel therapeutic option for patients who ceased to respond to earlier treatment. It is difficult at present to predict, how all this will change the current treatment guidelines and the ro- le of other methods. It is already known, that similarly to other drugs neoplastic cells develop resistance to STI-571. Vir- tually nothing is known about long ran- ge effects. On other hand, the initial re- ports on advantages of combination of STI-571 with cytostatics, interferons and other tyrosine kinase inhibitors were al- ready published. They may open entire- ly new therapeutic opportunities.
Key words: chronic myelocytic leuka- emia, oncogenes, oncogene inhibitors.
W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000011)) vvooll.. 55;; 44 ((114400––114444))
Inhibitor kinazy tyrozynowej
(STI-571) w leczeniu przewlek³ej bia³aczki szpikowej
i ostrej bia³aczki limfoblastycznej Ph dodatniej
Tyrosine kinase inhibitor (STI-571) in the treatment of Ph positive chronic myelocytic leukaemia and acute lymphoblastic leukaemia
Wies³aw Wiktor Jêdrzejczak
Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnêtrznych Akademii Medycznej w Warszawie
Inhibitor kinazy tyrozynowej (STI-571) w leczeniu przewlek³ej bia³aczki szpikowej i ostrej bia³aczki limfoblastycznej Ph dodatniej
141
57148B, który nastêpnie przemianowano na STI-571 [6].
STI-571 okaza³ siê hamowaæ in vitro nie tylko kinazê v-ABL, ale tak¿e wspomniany PDGFR oraz receptor czynnika Steel, czy- li c-KIT. W innych badaniach stwierdzono te¿, ¿e chocia¿ STI-571 nie jest ca³kowicie swoisty wobec kinazy BCR-ABL to spek- trum hamowanych kinaz tyrozynowych jest stosunkowo niewielkie i nie obejmuje np.
kinazy SRC [9]. Jest to o tyle istotne, ¿e kinazy tyrozynowe pe³ni¹ zasadnicze funk- cje fizjologiczne i ich pe³ne zablokowanie mog³oby spowodowaæ skutki uboczne eli- minuj¹ce nowy lek z dalszych badañ. Ba- dania krystalograficzne wykaza³y, ¿e ideal- nie pasuje on kszta³tem do bruzdy w cz¹- steczce kinazy BCR-ABL, natomiast nie pasuje do bruzdy w kinazie SRC [9]. Mo- lekularnie, mechanizm dzia³ania STI-571 (ryc. 3.) polega na blokowaniu miejsca w cz¹steczce kinazy tyrozynowej, które od³¹cza aktywny fosfor od cz¹steczki ATP i przy³¹cza go do tyrozyny bia³ka substra- towego, które w ten sposób ulega aktywa- cji. Dzia³anie to obejmuje nie tylko kinazê tyrozynow¹ bia³ka BCR-ABL p210 (powsta- je najczêœciej w przewlek³ej bia³aczce szpi- kowej), ale tak¿e kinazê tyrozynow¹ bia³ka BCR-ABL p185 (powstaje najczêœciej w ostrej bia³aczce limfoblastycznej) oraz kinazê tyrozynow¹ innego bia³ka fuzyjne- go, równie¿ wytwarzanego w oparciu o zmutowany gen abl: TEL-ABL [4].
Najwa¿niejszym pytaniem by³o, czy STI-571 jedynie blokuje kinazê tyrozyno- w¹, czy te¿ w ten sposób indukuje apop- tozê komórek. Gdyby STI-571 nie induko- wa³ apoptozy, to do jego wykorzystania leczniczego niezbêdne by³oby d³ugie sto- sowanie w du¿ych dawkach. Wszelkie wa- hania stê¿enia mog³yby powodowaæ wy- p³ukiwanie leku i wydostawanie siê komó- rek spod jego dzia³ania. O ile zarówno badania in vitro, badania przedkliniczne i wstêpne wyniki badañ klinicznych suge- ruj¹, ¿e STI-571 rzeczywiœcie indukuje apoptozê komórek bia³aczkowych [4, 10], to zagadnienia te bêd¹ wymaga³y jeszcze badañ i ponownego rozpatrywania w trak- cie stosowania STI-571 w skojarzeniu z innymi lekami.
PRZEDKLINICZNE DANE O DZIA£ANIU STI-571
W PRZEWLEK£EJ BIA£ACZCE SZPIKOWEJ I INNYCH
NOWOTWORACH
Ju¿ pierwsze badania farmakokinetycz- ne na zwierzêtach wykaza³y, ¿e zwi¹zek jest ³atwo wch³anialny po podaniu doust- nym i ma³o toksyczny [4]. Nastêpnie le Coutre i wsp. [11] wykazali podaj¹c STI- 571 myszom nagim z przeszczepion¹ ludz- k¹ przewlek³¹ bia³aczk¹ szpikow¹, ¿e po- daj¹c lek 3 razy dziennie dootrzewnowo przez 11 dni, mo¿na wyleczyæ 87–100
Ryc. 2. Budowa STI-571
Ryc. 3. Cz¹steczkowy mechanizm dzia³ania STI-571
B BCCRR
R
RAASS PPII33 J Jaakk--SSTTAATT
F
FAAKK wwpp³³yyww n
naa aaddhheezzjjêê
K Kiinnaazzaa ttyyrroozzyynnoowwaa
B Bccrr--AAbbll
K Kiinnaazzaa ttyyrroozzyynnoowwaa
B Bccrr--AAbbll
A
ATTPP AADDPP SSTTII––557711 A ABBLL
aktywator kinazy tyrozynowej
miejsce dokuj¹ce
kinaza serynowo- treoninowa
kinaza tyrozynowa domena wi¹¿¹ca F-aktynê
MYC, BCL-2, cykliny p
poobbuuddzzeenniiee pprroolliiffeerraaccjjii ii zzaahhaammoowwaanniiee aappooppttoozzyy
Ryc. 1. Rola poszczególnych domen fuzyjnego genu Bcr-Abl w indukowaniu nowotworowego zachowania siê komórek.
RAS, PI3, Jak, STAT, FAK: bia³ka przenoszenia sygna³u. MYC, BCL-2, cykliny: bia³ka j¹drowe bior¹ce udzia³ w transkryp- cji oraz duplikacji DNA
H
N N
H N
N
N
N
N
O
N
P P
T Tyyrr b
biiaa³³kkoo ssuubbssttrraattoowwee
T Tyyrr b
biiaa³³kkoo ssuubbssttrraattoowwee
a
akkttyywwaaccjjaa nniiee mmaa aakkttyywwaaccjjii
n
niiee mmaa PPBBSSzz?? P
PBBSSzz
J¹dro
A ATTPP
142
Wspó³czesna Onkologia proc. zwierz¹t. Znakomita wiêkszoœæ badañprzedklinicznych by³a jednak wykonana na komórkach ustalonych linii komórkowych.
Pierwsze z tych badañ dotyczy³y linii my- sich komórek tucznych z czynnym recep- torem p³ytkopochodnego czynnika wzrosto- wego oraz linii transformowanej onkogenem v-Abl, który koduje tê sam¹ kinazê tyrozy- now¹, co gen fuzyjny bcr-abl. W³aœnie w oparciu o wykorzystanie tych linii wybra- no STI-571 do dalszych badañ. Wzrost ko- mórek tych linii in vitro by³ ca³kowicie ha- mowany przez ma³e stê¿enia zwi¹zku i to równie¿ w obecnoœci cytokin pobudzaj¹- cych kinazy tyrozynowe tych komórek. Za- le¿a³o od wybiórczego blokowania tych¿e kinaz. Podobnie wykazano, ¿e STI-571 ha- muje komórki z silnie wyra¿onym recepto- rem c-kit i to równie¿ w obecnoœci czynni- ka wzrostowego pobudzaj¹cego ten recep- tor, czyli czynnika Steel [12]. Wreszcie, STI-571 wykaza³ bezpoœrednie dzia³anie in vitro przeciwko komórkom bia³aczkowym pobranym bezpoœrednio od chorych, ale tylko w odniesieniu do komórek posiadaj¹- cych gen bcr-abl, a nie inny onkogen [10].
DOTYCHCZASOWE DANE KLINICZNE O DZIA£ANIU STI-571
W NOWOTWORACH
SPOWODOWANYCH MUTACJAMI GENÓW KINAZ TYROZYNOWYCH
STI-571 ulega szybkiej absorpcji z prze- wodu pokarmowego i ma doœæ d³ugi (wy- nosz¹cy 13–16 godz.) pó³okres utrzymywa- nia w kr¹¿eniu. Podanie raz dziennie 400 mg STI-571 wystarczy, aby uzyskaæ stê¿e- nie w surowicy wynosz¹ce 0,72 µg/ml, któ- re jest œmiertelne dla komórek linii bia³acz- kowych in vitro. Zwiêkszenie stê¿enia jest proporcjonalne do podanej dawki leku.
Dotychczasowe dane kliniczne dotycz¹ wykorzystania STI-571 w przewlek³ej bia³acz- ce szpikowej, w ostrych bia³aczkach posia- daj¹cych BCR-ABL oraz w miêsakach prze- wodu pokarmowego (nowotwór z ekspresj¹ receptora c-kit). Wszystkie z tych danych s¹ obiecuj¹ce, a dane dotycz¹ce przewlek³ej bia³aczki szpikowej oraz miêsaka przewodu pokarmowego bardzo obiecuj¹ce.
W badaniu obejmuj¹cym 83 chorych na przewlek³¹ bia³aczkê szpikow¹ [13] odpo- wiedŸ hematologiczn¹ uzyskano u wszyst- kich, którzy otrzymywali powy¿ej 140 mg/dobê. Spoœród 53 chorych otrzymuj¹- cych wiêcej ni¿ 300 mg/dobê – 51 uzyska-
³o ca³kowit¹ remisjê. Dwudziestu dziewiê- ciu spoœród tych chorych mia³o odpowiedŸ cytogenetyczn¹, a 7 ca³kowit¹ remisjê cy- togenetyczn¹. Odpowiedzi utrzymuj¹ siê d³ugo i u wiêkszoœci leczonych nadal trwa-
³y w czasie publikacji pracy.
Wyniki dotycz¹ce kryzy blastycznej prze- wlek³ej bia³aczki szpikowej oraz ostrej bia-
³aczki limfoblastycznej z chromosomem Fi- ladelfia by³y gorsze, ale równie¿ znacz¹ce.
Spoœród 38 chorych z kryz¹ mieloblastycz- n¹ na leczenie zareagowa³o 21, a 4 uzyska-
³o remisjê ca³kowit¹. Spoœród 20 chorych z kryz¹ limfoblastyczn¹ lub ostr¹ bia³aczk¹ limfoblastyczn¹ zareagowa³o 14, a 4 uzy- ska³o remisjê ca³kowit¹. Jednak remisje te udawa³o siê d³u¿ej utrzymywaæ jedynie u 7 chorych z kryz¹ mieloblastyczn¹ [14].
Opisano równie¿ jeden przypadek miê- saka przewodu pokarmowego z przerzuta- mi, który zareagowa³ na leczenie STI-571 [15]. Tego typu nowotwory, wywodz¹ce siê z ³¹cznotkankowego podœcieliska przewo- du pokarmowego, s¹ najprawdopodobniej spowodowane mutacj¹ genu receptora c-kit i wszystkie go wyra¿aj¹ [15]. Chocia¿ jest to jeden w pe³ni udokumentowany przypa- dek, to w Internecie mo¿na znaleŸæ opisy nastêpnych, a ca³a sprawa pokazuje, ¿e STI-571 mo¿e okazaæ siê lekiem nie tylko dla przewlek³ej bia³aczki szpikowej, ale rów- nie¿ dla niektórych guzów litych, u których pod³o¿a te¿ znajduje siê aktywacja kinazy tyrozynowej.
DZIA£ANIA UBOCZNE I OPORNOŒÆ NA STI-571
STI-571 jest, ogólnie rzecz bior¹c, do- brze znoszony przez chorych, ale oczywi- œcie jest to zale¿ne od przyjêtej dawki le- ku. Najczêœciej obserwowane objawy to nudnoœci, wymioty, bóle miêœniowe, biegun- ka. W wiêkszych dawkach (600–1 000 mg/dobê) lek mo¿e powodowaæ zarówno ciê¿k¹ neutropeniê, jak i ciê¿k¹ ma³op³ytko- woœæ. Nale¿y jednak pamiêtaæ, ¿e liczba leczonych jest ci¹gle niewielka i mo¿na so- bie wyobraziæ wyst¹pienie ró¿nych i nie- oczekiwanych objawów ubocznych. Lek jest inhibitorem niektórych kinaz tyrozynowych.
Trzy spoœród nich s¹ zidentyfikowane, a dzia³anie na dwie zosta³o ju¿ wykorzysta- ne klinicznie. Rodzina kinaz tyrozynowych obejmuje jednak kilkadziesi¹t bia³ek i od- grywa bardzo istotne role biologiczne. Mo-
¿e siê wiêc okazaæ, ¿e lek hamuje jak¹œ ki- nazê w najmniej oczekiwanym miejscu.
Ju¿ w badaniach in vitro stwierdzono, ¿e nie wszystkie komórki bcr-abl dodatnie pod- legaj¹ dzia³aniu STI-571 i wykonano pierw- sze badania dotycz¹ce mechanizmów tej opornoœci [16]. Najwa¿niejszym takim me- chanizmem, potwierdzonym w ostatnich ba- daniach na innych modelach [17] jest nad- produkcja bia³ka BCR-ABL powoduj¹ca, ¿e oporne komórki wytwarzaj¹ go wiêcej ni¿
STI-571 mo¿e zablokowaæ. Drugim mecha- nizmem jest nabywanie przez komórki bia-
³aczkowe dodatkowych mutacji, z których niektóre mog¹ bezpoœrednio zaburzaæ wi¹- zanie cz¹steczki leku. Tak¹ przyk³adow¹ mutacj¹ jest zast¹pienie treoniny w bruŸ- dzie kinazy tyrozynowej przez izoleucynê.
Taka mutacja nie zmienia aktywnoœci enzy- matycznej, ale uniemo¿liwia wi¹zanie STI- 571 [17]. Wreszcie STI-571 nale¿y do le- ków, które mog¹ byæ eliminowane z komó-
rek przez bia³ko opornoœci wielolekowej Pgp. O ile mo¿na sobie stosunkowo ³atwo wyobraziæ przeciwdzia³anie 2 pierwszym mechanizmom, to blokowanie Pgp jest zu- pe³nie oddzielnym kierunkiem badañ, który na razie nie odnosi wiêkszych sukcesów.
SKOJARZENIA Z INNYMI LEKAMI Nie ma jeszcze dostêpnych ¿adnych opublikowanych danych klinicznych o sko- jarzeniu STI-571 z innymi lekami, ale zo- sta³y opublikowane pierwsze dane do- œwiadczalne. Pierwsza z tych prac [18] wy- kaza³a synergizm STI-571 z interferonami oraz efekt addytywny z hydroksykarbami- dem, arabinozydem cytozyny, doksorubicy- n¹ i etopozydem. Druga z tych prac [19]
wskaza³a na synergiê STI-571 z innym in- hibitorem kinaz tyrozynowych AG490. Jest to inhibitor preferencyjnie hamuj¹cy kinazê JAK2. Badania te jednoczeœnie potwierdzi-
³y, ¿e w odniesieniu do kinazy ABL STI-571 jest lepszym inhibitorem ni¿ AG490. Dane te (chocia¿ wstêpne) s¹ bardzo obiecuj¹- ce i sugeruj¹ du¿e mo¿liwoœci rozwoju me- tod leczenia opartych na STI-571.
PODSUMOWANIE
STI-571 jest prototypem nowej klasy œrodków przeciwnowotworowych, które nie s¹ cytostatykami, a bezpoœrednio hamuj¹ produkty onkogenów. Jego kliniczna sku- tecznoœæ wydaje siê obecnie niemal trium- fem intelektu, gdy¿ jest to lek w pewnym sensie wymyœlony i zrobiony na zamówie- nie pewnej koncepcji [20]. Oczywiœcie, suk- ces tego leku sk³oni wielu naukowców do wykorzystania podobnej strategii do poszu- kiwania leków skutecznych w innych nowo- tworach. Jednak ju¿ obecnie zmienia on istotnie strategie leczenia w przewlek³ej bia-
³aczce szpikowej. Dotychczas standardem by³o zaczynanie od interferonu alfa lub hy- droksykarbamidu, a nastêpnie poszukiwa- nie dawcy szpiku i przeszczepienie szpiku po znalezieniu dawcy [21, 22]. Dostêpnoœæ STI-571 mo¿e spowodowaæ ograniczenie wskazañ do stosowania interferonu. Z dru- giej strony, leki te dzia³aj¹ w oparciu o od- mienny mechanizm i mog¹ okazaæ siê komplementarne, a nie konkurencyjne. Jed- nak ju¿ obecnie zosta³y mocno ograniczo- ne badania nowych form interferonu alfa w przewlek³ej bia³aczce szpikowej, zapew- ne dlatego, ¿e producenci obawiaj¹ siê ograniczenia stosowania interferonu i na- k³ady na badania nie zwróc¹ siê. Podob- nie STI mo¿e zmieniæ czêstoœæ wykonywa- nia przeszczepieñ szpiku. Ta ostatnia me- toda ma przewagê statystyczn¹ (w sensie umo¿liwiania d³u¿szego prze¿ycia) zarów- no nad interferonem, jak i hydroksykarba- midem. Czy jednak j¹ utrzyma tak¿e nad STI-571? Zale¿y to przede wszystkim od tego, czy STI-571 bêdzie przed³u¿a³ ¿ycie chorym na przewlek³¹ bia³aczkê szpikow¹.
OdpowiedŸ na to pytanie jest obecnie naj- wa¿niejszym zadaniem badañ klinicznych.
PIŒMIENNICTWO
1. Nowell P, Hungerford D. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science 1960; 132: 1497-8.
2. Jêdrzejczak WW. Diagnostyczna przydatnoœæ chromosomu Filadelfia. Wiad Lek 1972; 25: 1865- 7.
3. Deininger MWN, Goldman JM, Melo JV. The mo- lecular biology of chronic myeloid leukemia. Blood 2000; 96: 3343-56.
4. Mauro MJ, Druker BJ. Chronic myelogenous leu- kemia. Curr Op Oncology 2001; 13: 3-7.
5. Jahagirdar BN, Miller JS, Shet A, Verfaillie CM.
Novel therapies for chronic myelogenous leukemia.
Exp Hematol 2001; 21: 543-56.
6. Druker BJ, Lydon NB. Lessons learned from the development of an Abl kinase inhibitor fro chronic myelogenous leukemia. J Clin Invest 2000; 105:
3-7.
7. Goldman JM, Melo JV. Targeting the BCR-ABL ty- rosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001; 344: 1084-6.
8. Buchdunger E, Zimmermann J, Mett H, Meyer T, Muller M, Druker BJ, Lydon NB. Inhibition of the Abl protein-tyrosine kinase in vitro and in vivo by a 2-phenylaminopyrimidine derivative. Cancer Res 1996; 56: 100-4.
9. Schindler T, Bornmann W, Pellicena P, Miller WT, Clarkson B, Kuriyan J. Structural mechanism for STI-571 inhibition of Abelson tyrosine kinase. Scien- ce 2000; 289: 1938-42.
10. Kawaguchi Y, Jinnai I, Nagai K, Yagasaki F, Yakata Y, Matsuo T, Kuriyama K, Tomonaga M.
Effect of a selective Abl tyrosine kinase inhibitor, STI571, on in vitro growth of BCR-ABL-positive acu- te lymphoblastic leukemia cells. Leukemia 2001;
15: 590-4.
11. leCoutre P, Mologni L, Cleris L, et al. In vivo era- dication of human Bcr/Abl-positive leukemia cells with an Abl kinase inhibitor. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 163-8.
12. Heinrich MC, Griffith DJ, Druker BJ, Wait CL, Ott KA, Zigler AJ. Inhibition of c-kit receptor tyrosine kinase activity by STI-571, a selective tyrosine kina- se inhibitor. Blood 2000; 96: 925-32.
13. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, Peng B, Buch- dunger E, Ford JM, Lydon NB, Kantarjian H, Capdeville R, Ohno-Jones S, Sawyers CL. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL ty- rosinase kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001; 344: 1031-7.
14. Druker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H, Resta DJ, Reese SF, F ord JM, Capdeville R, Talpaz M. Acti- vity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leuke- mia and acute lymphoblastic leukemia with the Phi- ladelphia chromosome. N Engl J Med 2001; 344:
1038-42.
15. Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M, An- derssion LC, Tervahartiala P, Tuveson D, Silber- man SL, Capdeville R, Dimitrijevic S, Druker B, Demetri GD. Effect of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor. N Engl J Med 2001; 344: 1052-6.
16. Mahon FX, Deininger MWN, Schultheis B, Cha- brol J, Reiffers J, Goldman JM, Melo JV. Selec- tion and characterization of BCR-ABL positive cell li- nes with differential sensitivity to the tyrosine kinase inhibitor STI571: diverse mechanisms of resitance.
Blood 2000; 96: 1070-9.
17. Marx J. Why some leukemia cells resist STI-571.
Science 2001; 292: 2231-2.
18. Kano Y, Akutsu M, Tsunoda S, Mano H, Sato Y, Honma Y, Furukawa Y. In vitro cytotoxic effects of a tyrosine kinase inhibitor STI571 in combination with commonly used antileukemic agents. Blood 2001; 97: 1999-2007.
19. Sun X, Layton JE, Elefanty A, Lieschke GJ. U- ABL-expressing cells, demonstrating synergy be- tween AG490 and STI571. Blood 2001; 97:
2008-15.
20. Gibbs JB. Anticancer drug targets: growth factors and growth factor signalling. J Clin Invest 2000;
105: 9-13.
21. Hellman A. Standard postêpowania w przewlek³ej bia³aczce szpikowej. W Jêdrzejczak WW, Podolak- -Dawidziak M. (red). Standardy w hematologii. Vo- lumed, Wroc³aw 2001; str. 113-16.
22. Lichtin AE, Woolf SH, Silver RT, Hehlmann R.
Chronic myeloid leukemia-ASH practice guideline and beyond. W: Hematology 1998, ASH, Miami Beach, 1998; 435-53.
ADRES DO KORESPONDENCJI
prof. dr hab. n. med. WWiieess³³aaww WW.. JJêêddrrzzeejjcczzaakk Katedra i Klinika Hematologii,
Onkologii i Chorób Wewnêtrznych Akademii Medycznej
SP CSK ul. Banacha 1a 02-097 Warszawa
144
Wspó³czesna OnkologiaW dniach 12 i 13 X 2001 r.
w Łodzi, podczas trwania
Targów Usług Medycznych TusMed odbędzie się
Konferencja Lekarzy Podstawowej Opieki Zdrowotnej.
Gośćmi Konferencji będą przedstawiciele Ministerstwa Zdrowia, Akademii Medycznej
z Warszawy, Łodzi i Lublina oraz Łódzkiej Regionalnej Kasy Chorych.
Konferencja adresowana jest do lekarzy POZ, lekarzy pierwszego kontaktu oraz lekarzy rodzinnych i odby-
wać się będzie pod hasłem:
Podstawowa opieka zdrowotna
– współczesne wyzwania i sposoby realizacji
♦ Miejsce POZ w ewoluującym sys- temie opieki zdrowotnej — ze szczególnym uwzględnieniem sektora publicznego — referat programowy
♦ Zasady formalno-prawne działal- ności lekarza w ramach POZ oraz indywidualnej, specjalistycznej
i grupowej praktyki lekarskiej.
♦ Zasadność doboru metod i koszty leczenia w POZ.
♦ Programowe a realne możliwości lekarza POZ w zakresie profilaktyki.
♦ Znaczenie badań laboratoryjnych w praktyce lekarza POZ.
♦ Interakcje pomiędzy lekarstwami a żywnością.
♦ Rola lekarza POZ w przeciwdziała- niu występowania uzależnień.
♦ Uzależnienia lekowe.
♦ Informatyka w służbie lekarza POZ.
♦ Miejsce i rola pielęgniarki w POZ.
♦ Zintegrowany program prewen- cji, diagnostyki i terapii kardio- logicznej.
♦ Propozycja zintegrowanego pro- gramu prewencji, diagnostyki i te- rapii udarów mózgu.
Informacje i zg³oszenia:
INTERSERVIS sp z o.o. Biuro Targów 90-456 £ódŸ
ul. Piotrkowska 249\251 tel. (042) 637 12 15, fax (042) 639 79 80
e-mail: biuro@interservis.pl
