Artykuł redakcyjny/Editorial
Bortezomib w terapii skojarzonej: dwa, trzy czy cztery leki?
Bortezomib in combination therapy: two, three or four drugs?
Znacznapoprawa rokowania, jakąobserwujemyw ostatniej dekadzieupacjentówzrozpoznaniemszpiczakaplazmocyto- wego(SzP),jestprzedewszystkimkonsekwencjąwprowadze- niadoterapiinowychklasleków,wtymbortezomibu,pierw- szegoinhibitoraproteasomu,oraztalidomiduilenalidomidu z grupy leków immunomodulujących.Mechanizm działania bortezomibuwSzPjestzłożony,jednakzajednązgłównych przyczyn jego aktywności uważa się pośrednią inhibicję czynnika transkrypcyjnego NF-kB (nuclear factor kappa-light- chain-enhancer of activated B cells). W licznych badaniach wykazanorównież synergizmdziałaniabortezomibuzwięk- szością stosowanychw SzPklas leków.Obserwacjete prze- mawiają za stosowaniem bortezomibu przede wszystkim wterapiiskojarzonej[1].
Wobecnymnumerze ,,ActaHaematologicaPolonica’’Jur- czyszyni wsp.[2] przedstawiająinteresują analizęskutecz- ności schematów chemioterapii zawierających bortezomib wleczeniupierwszejliniiSzP.Przeglądtenzostałposzerzony oaktualnewynikibadańklinicznychnapodstawiedoniesień z Konferencji Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicz- nego(AmericanSocietyofHematology;ASH)w2012r.Wybrane przez Autorów prace wskazują na coraz szerszy zakres zastosowańbortezomibuwleczeniupierwszegorzutu,zarów- no u kandydatów do terapii wysokimi dawkami melfalanu z autologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych hematopoezy(autoSCT),jakiosóbstarszych,niekwalifikują- cychsiędotejprocedury.
W odniesieniu do grupy kandydatów do autoSCT warto zwrócić uwagę na wiele badań potwierdzających wysoką aktywnośćidobrątolerancjętrójlekowychschematówłączą- cychbortezomib zdeksametazonemorazklasycznymcytos- tatykiem (schemat PAD z doksorubicyną, schemat VCD z cyklofosfamidem)lub lekiem immunomodulującym (sche- maty VTD z talidomidem i VRD z lenalidomidem). Na podstawie wynikówbadaniaII fazyEVOLUTION wydaje się, żedołączeniedotychprotokołówczwartegolekunieprzynosi dodatkowych korzyści, a może wiązać się ze zwiększonym
ryzykiempowikłań[3].Trójlekoweschematyzbortezomibem sąwięcobecnieuważanezaoptymalnysposóbredukcjiklonu nowotworowegoprzedautoSCT.Nadalbrakujejednakdużych badań randomizowanych III fazy, które pomogłyby wybrać najskuteczniejszyztychschematów,atakżeustalićwłaściwą liczbęcyklichemioterapii wleczeniuindukującym.Niestety, wtymmiejscunależyrównieżprzypomnieć,żewwarunkach polskich nadalnie mamożliwości refundacjileczeniaborte- zomibem w pierwszej linii terapii SzP u kandydatów do autoSCT.
Analizowaneprzez Autorówpraceilustrująrównieżpew- nąniekonsekwencjęwplanowaniubadańklinicznychwSzP, którautrudniawyciąganieprzydatnychkliniczniewniosków.
Interpretacja wpływu ocenianej terapii na czas całkowitego przeżycia (overall survival; OS) chorych na SzP jest zawsze skomplikowana zewzględuna dużą ilość iheterogenność kolejnychliniileczenia.Jednakróżnicowanieramionlecze- nia w zakresie wielu elementówterapii (leczenie induku- jące, konsolidujące, podtrzymujące) może być źródłem dodatkowych komplikacji. Przykładem takich problemów jest omawiane przez Autorów badanie HOVON65/GMMG- HD4 [4]. W badaniu tym wykazano istotne statystycznie wydłużenie OS w grupie pacjentów leczonych w indukcji schematemPADwporównaniuzleczeniemstandardowym VAD [4]. Dodatkowo, zastosowano jednak różniące się leczenie podtrzymujące – bortezomib w ramieniu PAD i talidomidw ramieniu VAD.Ztychwzględówtrudno jest ustalić,naileosiągnięteprzedłużenieOSjestkonsekwencją innegoleczeniaindukującego,anailezależyonoodróżnic wterapiipodtrzymującej.Bardzopodobnasytuacjadotyczy także badania Palumboi wsp. [5]porównującegoczterole- kowy schemat VMPT z trójlekowym schematem VMP w populacji chorych niekwalifikujących się autoSCT.
Wydaje się, że wybórprzez badaczy prostszej konstrukcji badań lub wprowadzenie kolejnej randomizacji na etapie terapii podtrzymującej znacznie uprościłyby interpretację końcowychefektówleczenia.
acta haematologica polonica45(2014) 8–9
ContentslistsavailableatScienceDirect
Acta Haematologica Polonica
journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem
WiększośćpacjentówwPolsceotrzymujebortezomibzpo- woduSzPnawrotowegolubopornego naleczeniewramach programulekowegoNarodowegoFunduszuZdrowia.Odnie- dawna istnieje również możliwość refundacji tego leku wpierwszejliniiterapii wokreślonychpopulacjachchorych niekwalifikujących się do autoSCT. W odniesieniu do obu tych grup pacjentów należy ostrożnie interpretować dane z badań klinicznych, które sugerują dobrą tolerancję złożo- nychschematówleczenia.Chorzywłączanidobadańklinicz- nych podlegają istotnej preselekcji ze względu na stan sprawności,chorobytowarzysząceorazliczbęwcześniejszych liniileczenia.Niestety,wkonsekwencjitakskonstruowanych kryteriówkwalifikacjibadanegrupychorychczęstoznacznie odbiegają od typowego profilu pacjentów z nawrotowym/
opornym SzP lub w zaawansowanym wieku spotykanych wrutynowejpraktycehematologicznej.
Z tych względów ważnym zadaniem lekarza prowadzą- cegoterapięjestracjonalnerozważeniepotencjalnychkorzy- ścizintensywniejszegoleczeniawzględemryzykakumulacji toksyczności,wtymszczególniemielotoksycznościipolineu- ropatii. W przypadku stosowania schematów trójlekowych, takichjakPADlubVCD,wpopulacjachchorychstarszychlub obciążonych innymi chorobami zaleca się redukcję dawek poszczególnychlekówzgodniezwytycznymiEuropeanMye- lomaNetwork(EMN)[6].Uzasadnionymożebyćtakżewybór mniej toksycznego schematu dwulekowego VD(bortezomib zdeksametazonem). Natomiastw sytuacjiwystąpienianeu- tropenii i zależnych od niej powikłań infekcyjnych dalsza redukcjadawkowaniapowinnadotyczyćgłównielekówpraw- dopodobnie odpowiedzialnych za ten rodzaj toksyczności, awięcleków alkilujących(melfalan, cyklofosfamid)idokso- rubicyny.Należypodkreślić, żewłaściwedawkowaniew ra- mach terapii skojarzonej ma większą szansę zapewnienia odpowiedniejsumarycznejekspozycjinabortezomib,cojest podstawowymwarunkiemskutecznościtakiegoleczenia.
Konflikt interesu/Conflict of interest
Niewystępuje.
Finansowanie/Financial support
Niewystępuje.
Etyka/Ethics
Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.
pi smiennictwo/references
[1] KapoorP,RamakrishnanV,RajkumarSV.Bortezomib combinationtherapyinmultiplemyeloma.SeminHematol 2012;49:228–242.
[2] JurczyszynA,GrząśkoN,ZauchaJM.Dwu-,trzy- iczterolekoweschematywleczeniupierwszoliniowym szpiczakaplazmocytowegozuwzględnieniemefektów terapiizzastosowaniembortezomibu.ActaHaematolPol 2014;51.numerxx–xx.
[3] KumarS,FlinnI,RichardsonPG,etal.Randomized, multicenter,phase2study(EVOLUTION)ofcombinationsof bortezomib,dexamethasone,cyclophosphamide,and lenalidomideinpreviouslyuntreatedmultiplemyeloma.
Blood2012;119:4375–4382.
[4] SonneveldP,Schmidt-WolfIG,vanderHoltB,etal.
Bortezomibinductionandmaintenancetreatmentin patientswithnewlydiagnosedmultiplemyeloma:resultsof therandomizedphaseIIIHOVON-65/GMMG-HD4trial.JClin Oncol2012;30:2946–2955.
[5] PalumboA,BringhenS,RossiD,etal.Bortezomib- melphalan-prednisone-thalidomidefollowedby
maintenancewithbortezomib-thalidomidecomparedwith bortezomib-melphalan-prednisoneforinitialtreatmentof multiplemyeloma:arandomizedcontrolledtrial.JClin Oncol2010;28:5101–5109.
[6] PalumboA,BringhenS,LudwigH,etal.Personalizedtherapy inmultiplemyelomaaccordingtopatientageand
vulnerability:areportoftheEuropeanMyelomaNetwork (EMN).Blood2011;118:4519–4529.
KrzysztofJamroziak*
KlinikaHematologiiInstytutuHematologiiiTransfuzjologii, Warszawa,Polska
*Adresdokorespondencji:KlinikaHematologiiInstytutu HematologiiiTransfuzjologii,ul.IndiryGandhi14, 02-776Warszawa,Polska Adresemail:krzysztof.jamroziak@wp.pl(K.Jamroziak)
Otrzymano:14.02.2014 Zaakceptowano:20.02.2014 Dostępneonline:03.03.2014
0001-5814/
http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2014.02.004
©2014PolskieTowarzystwoHematologów iTransfuzjologów,InstytutHematologii iTransfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.
zo.o.Allrightsreserved.
actahaematologica polonica45(2014) 8–9
