Overactive bladder – definition, epidemiology, pathogenesis

(1)

484

N r 6 / 2 0 0 7 P R A C E P O G L Ñ D O W E

g i n e k o l o g i a Ginekol Pol. 2007, 78, 484-487

Zespó∏ p´cherza nadreaktywnego

– definicja, epidemiologia, patogeneza

Overactive bladder – definition, epidemiology, pathogenesis

Nowara Adam, Witek Andrzej, Wilk Krzysztof

Katedra i Klinika Po∏o˝nictwa i Ginekologii Âlàskiej Akademii Medycznej w Katowicach

Streszczenie

Zespó∏ p´cherza nadreaktywnego (OAB) charakteryzuje si´ obecnoÊcià parç naglàcych, cz´stomoczu, nokturii oraz nietrzymania moczu w wyniku parç naglàcych przy braku lokalnych czynników mogàcych t∏umaczyç wyst´powanie powy˝szych dolegliwoÊci. Objawy te w znaczàcy sposób wp∏ywajà na jakoÊç ˝ycia milionów ludzi na ca∏ym Êwiecie.

Na podstawie ostatnich badaƒ szacuje si´ cz´stoÊç wyst´powania zespo∏u p´cherza nadreaktywnego u osób doros∏ych na oko∏o 16,4%.

Objawy p´cherza nadreaktywnego wià˝à si´ z wyst´powaniem znacznych problemów spo∏ecznych, psychologicz- nych, zawodowych, fizycznych i seksualnych. Artyku∏ jest przeglàdem aktualnych informacji dotyczàcych definicji, epidemiologii i patogenezy zespo∏u p´cherza nadreaktywnego.

S∏owa kluczowe:p´cherz moczowy nadreaktywny – etiopatogeneza/

/ p´cherz moczowy nadreaktywny – diagnostyka/ nietrzymanie moczu/

Abstract

The overactive bladder is characterized by the following symptoms: frequency, urgency, nocturia and urge inconti- nence, substantially affecting the quality of life of millions of people throughout the world, with recent findings es- timating the prevalence in adults at about 16,4%.

The symptoms are associated with significant social, psychological, occupational, domestic, physical, and sexual pro- blems. This article reviews current findings regarding definition, epidemiology, and pathogenesis of the overactive bladder.

Key words:urinary incontinence – epidemiology and pathogenesis/ urination disordes/ /urinady bladder/ neurogenic – etiology/ pathology and diagnosis/

Adres do korespondencji:

Adam Nowara

Katedra i Klinika Po∏o˝nictwa i Ginekologii ÂAM, 40-752 Katowice, ul. Medyków 14

e-mail: awitek@slam.katowice.pl

Otrzymano: 4.09.2006

Zaakceptowano do druku: 29.04.2007

(2)

Wst´p

Nietrzymanie moczu nie jest problem nowym i z pewno- Êcià dotyczy∏ kobiet na przestrzeni wieków. Nie znano wcze- Êniej skutecznych metod terapii. Dopiero XX wiek przyniós∏

skuteczne sposoby rehabilitacji, leczenia farmakologicznego i chirurgicznego. Jednak pomimo wprowadzania coraz sku- teczniejszych metod leczenia, nietrzymanie moczu u kobiet wcià˝ pozostaje powa˝nym problemem spo∏ecznym. Szacuje si´, ˝e po 50 roku ˝ycia dotyczy on niemal 70% kobiet [1].

Z tego prawie co trzecia cierpi na nietrzymanie moczu b´- dàce jednym z objawów zespo∏u p´cherza nadreaktywnego (OAB – ang. overactive bladder) [1].

Przez wiele lat gubienie moczu pozostawa∏o tematem wstydliwym, do którego kobiecie trudno by∏o si´ przyznaç.

W spo∏eczeƒstwie utrwali∏ si´ poglàd przyjmujàcy nietrzymanie moczu jako atrybut kobiecoÊci i nieroz∏àczny objaw proce- su starzenia si´. Od kilku lat obserwuje si´ zmian´ sposobu myÊlenia czy wr´cz mentalnoÊci. U podstaw tych przemian le-

˝y niewàtpliwie pojawienie si´ skutecznych i bezpiecznych metod leczenia chirurgicznego i nowych leków o wi´kszej sku- tecznoÊci i ograniczonych dzia∏aniach ubocznych. Nowe wzor- ce i szybsze tempo ˝ycia wymaga od wspó∏czesnej kobiety sta-

∏ej gotowoÊci do dzia∏ania, atrakcyjnoÊci i kreatywnoÊci.

Definicja zespo∏u p´cherza nadreaktywnego

Zgodnie z definicjà podanà przez ICS (International Con- tinence Society) w 2002 roku OAB to wieloobjawowy zespó∏, na który sk∏adajà si´ parcia naglàce i naglàce nietrzymanie moczu, zwykle wspó∏istniejàce z cz´stomoczem i nokturià.

Zaznaczyç trzeba, ˝e terminy te mo˝na stosowaç przy braku czynników lokalnych mogàcych t∏umaczyç te objawy [2]. Za cz´stomocz uwa˝a si´ wi´cej ni˝ osiem mikcji na dob´ przy poda˝y p∏ynów poni˝ej 4000ml na dob´. Kolejna cecha OAB to nokturia, objaw polegajàcy na koniecznoÊci oddania moczu w nocy co najmniej jeden raz. Istotne jest, ˝e aby rozpo- znaç nokturi´, po przebudzeniu i mikcji musi nastàpiç sen.

Parcie naglàce to odczuwanie nag∏ej, nieodpartej potrzeby oddania moczu, którà trudno jest powstrzymaç. Zwykle to ten objaw sprawia pacjentkom najwi´cej k∏opotu. Nietrzymanie moczu z parç naglàcych jest sk∏adowà zespo∏u, która polega na niekontrolowanym wycieku moczu przy objawach parcia naglàcego. Nietrzymanie moczu jest zmiennà sk∏adowà tego zespo∏u, która nie jest niezb´dna dla jego rozpoznania. Dlate- go cz´sto wyró˝niamy OAB dry w przypadkach, kiedy nie ma nietrzymania moczu oraz OAB wet, kiedy z objawami parç na- glàcych, czy cz´stomoczu wspó∏istnieje gubienie moczu.

WczeÊniejszej nie pos∏ugiwano si´ poj´ciem zespo∏u p´cherza nadreaktywnego. Opisywano natomiast nadmiernà ak- tywnoÊç wypieracza pod postacià jego skurczów rejestrowa- nych w trakcie badania urodynamicznego [3]. Wyró˝niano ponadto hiperrefleksj´ wypieracza w przypadku nadreaktywno- Êci spowodowanej chorobà neurologicznà oraz niestabilnoÊç wypieracza w przypadku braku istnienia takiej patologii.

W przypadku braku skurczów zwi´kszonà wra˝liwoÊç czucio- wà okreÊlano nadreaktywnoÊcià sensorycznà. Poniewa˝ leczenie zespo∏u p´cherza nadreaktywnego w pierwszym etapie obejmuje metody odwracalne i wià˝àce si´ niskim ryzykiem

wystàpienia objawów niepo˝àdanych, wykonanie badania urodynamicznego przed rozpoczćiem leczenia nie jest konieczne. Bioràc pod uwag´ rozpowszechnienie zespo∏u, unik- nićie skomplikowanej diagnostyki znacznie zwi´ksza dost´p- noÊç leczenia. Konieczne jest jednak wykluczenie innych patologii pćherza moczowego mogàcych naÊladowaç OAB takich jak np. nowotwór, kamica dróg moczowych, Êródmià˝szowe zapalenie pćherza moczowego i infekcja uk∏adu moczowego [2].

Epidemiologia Zespo∏u P´cherza Nadreaktywnego

OAB jest cz´stà patologià, której rozpowszechnienie szacuje si´ na 15% populacji osób doros∏ych [4]. Opublikowane w 2003 roku wyniki badania NOBLE (National Overactive Bladder Evaluation), które obj´∏o grup´ 5204 doros∏ych powy-

˝ej 18 roku ˝ycia wykaza∏y podobnà cz´stoÊç wyst´powania zespo∏u p´cherza nadreaktywnego u kobiet i u m´˝czyzn, od- powiednio 16% i 16,9%. U kobiet cz´stoÊç wyst´powania nietrzymania moczu z parcia wzrasta∏a wraz z wiekiem z 2%

przed 44 rokiem ˝ycia do 19% po 44 roku ˝ycia, podczas gdy u m´˝czyzn znamienny wzrost zale˝ny od wieku dawa∏ si´ za- obserwowaç po 64 roku ˝ycia, kiedy to udzia∏ nietrzymania moczu z parç naglàcych zwi´ksza∏ si´ z 0,3% do 9,9% [5].

Opublikowane rok póêniej badanie wykaza∏o, ˝e z powodu OAB w USA cierpià 34 miliony mieszkaƒców, a ∏àczny koszt ich terapii wyniós∏ 12,6 miliardów dolarów [6].

Oszacowano, ˝e w 2000 roku na leczenie OAB wydano 12,02 miliardów dolarów z czego 9,17 miliardów to koszty bezpoÊrednio poniesione przez spo∏eczeƒstwo, a pozosta∏e 2,85 miliardów dolarów to wydatki instytucji, m.in. domy opieki spo∏ecznej. Uwzgl´dniajàc p∏eç z liczby 9,17 miliardów dolarów znaczna cz´Êç kwoty, bo a˝ 7,37 miliardów dolarów przypad∏o na kobiety, a tylko 1,79 miliardów dolarów na m´˝- czyzn. Âredni koszt leczenia na osob´ wyniós∏ 267 dolarów na rok [7].

Badanie epidemiologiczne obejmujàce 16 776 kobiet i m´˝- czyzn przeprowadzono w szeÊciu krajach europejskich: Fran- cji, Niemczech, W∏oszech, Hiszpani, Szwecji i Wielkiej Bryta- nii. Ustalono Êrednià cz´stoÊç wyst´powania zespo∏u p´cherza nadreaktywnego na 16,6% (15,4% m´˝czyêni, 17,4% kobiety) z czego 79% mia∏a objawy od ponad roku, a 49% od ponad 3 lat. Istniejà ró˝nice w rozpowszechnieniu tej jednostki chorobowej pomi´dzy krajami wahajàce si´ od 12% we Francji i W∏oszech do 22% w Hiszpani. Najcz´Êciej zg∏aszanym obja- wem by∏ cz´stomocz, wyst´powa∏ a˝ u 85% badanych, parcia naglàce zg∏asza∏o 54% pacjentów z objawami OAB, a u 36%

stwierdzono nietrzymanie moczu z parç naglàcych.

Cz´stoÊç wyst´powania objawów wzrasta∏a wraz z wiekiem od 8,7% u kobiet w wieku 40-44 lat, do 31,3% u kobiet powy˝ej 75 roku ˝ycia. Na podstawie przeprowadzonej ekstra- polacji wyliczono, ˝e w szeÊciu krajach europejskich na zespó∏

p´cherza nadreaktywnego cierpi ok. 22,18 miliona osób [8].

Szacuje si´, ˝e u 30% zg∏aszajàcych si´ po porad´ z powodu objawów OAB nie jest przeprowadzona ocena ich dolegli- woÊci a 80% nie otrzymuje skutecznego leczenia [9]. Najcz´st- szà jednak przyczynà, z powodu której pacjentki nie szukajà pomocy medycznej, jest przekonanie, ˝e nie istnieje ˝adna efektywna forma terapii tego schorzenia [8].

485

P R A C E P O G L Ñ D O W E

Nowara A, et al.

(3)

Objawy OAB wp∏ywajà na wiele stref ˝ycia codziennego pacjentki. U˝ywajàc kwestionariusza oceny jakoÊci ˝ycia SF- 36 u pacjentów z OAB wykazano, ˝e jakoÊç ich ˝ycia jest ni˝- sza, szczególne w sferze aktywnoÊci spo∏ecznej ni˝ u pacjen- tów z cukrzycà [10, 11]. Oddzia∏ywanie tych dolegliwoÊci na sfer´ emocjonalna odpowiedzialne jest za uczucie przygn´bie- nia, zawstydzenia i niepokoju. Utrudnienie kontaktów spo-

∏ecznych nasila powy˝sze odczucia dodatkowo powodujàc jeszcze uczucie osamotnienia. Wiele pacjentek zmuszonych jest do ograniczenia aktywnoÊci seksualnej. Pacjentki uczà si´

˝yç ze swoimi dolegliwoÊciami i znajdujà metody umo˝liwiajà- ce im zapobieganie lub maskowanie utraty moczu do których nale˝à: ograniczenie p∏ynów, ograniczenie ˝ycia p∏ciowego, za- bieranie bielizny na zmian´, siadanie w przejÊciach tak by za- pewniç sobie jak najszybsze dojÊcie do toalety, noszenie odzie-

˝y maskujàcej gubienie moczu lub pieluchy.

Poza pogorszeniem komfortu ˝ycia, pacjenci z OAB majà te˝ wi´ksze ryzyko z∏amaƒ koÊci, czego przyczynà jest zm´- czenie spowodowane przez nocne wyjÊcia do toalety. Jeden lub wi´cej epizodów nietrzymania moczu z powodu OAB w tygo- dniu powoduje wzrost ryzyka upadków o 26% i wzrost ryzyka z∏amaƒ o 34% [12, 13].

Neurofizjologia i patogeneza OAB

Choç proces produkcji moczu przebiega w organizmie w sposób ciàg∏y to jego wydalanie ma charakter fazowy. Wy- ró˝niamy fazy gromadzenia i wydalania moczu. W trakcie fazy gromadzenia w miar´ nape∏niania p´cherza moczowego pobudzane sà receptory wra˝liwe na rozciàganie, których pobudzenie przewodzone jest aferentnymi w∏óknami Aδw obr´- bie nerwu miednicznego do rdzenia kr´gowego. Stàd drogà Lissauer’a i/lub szlakiem bocznym w∏ókna doÊrodkowe prze- kazujà pobudzenie na neurony poÊrednie znajdujàce si´ w ob- r´bie rogu tylnego odcinka krzy˝owego rdzenia kr´gowego [14]. Nast´pnie pobudzeniu ulegajà wspó∏czulne neurony przedzwojowe skàd w∏óknami pozazwojowymi w obr´bie nerwu podbrzusznego sygna∏ transmitowany jest do mi´Êni g∏ad- kich cewki moczowej. Wydzielana tu z zakoƒczeƒ w∏ókien za- zwojowych noradrenalina stymuluje przez receptory adrenergiczne α1 skurcz zwieracza wewn´trznego cewki moczowej.

Hamowanie skurczu wypieracza w fazie gromadzenia moczu odbywa si´ równie˝ za poÊrednictwem uk∏adu wspó∏czulnego.

Aksony w∏ókien wspó∏czulnych unerwiajàcych pćherz moczowy przebiegajà w obr´bie nerwów podbrzusznych. Wydzie- lana z ich zakoƒczeƒ w obr´bie mi´Ênia wypieracza noradrenalina pobudza receptory adrenergiczne β3 czego skutkiem jest relaksacja pćherza moczowego [15, 16]. Pod kontrolà mo- stowego oÊrodka gromadzenia moczu znajdujà si´ motoneu- rony rogów przednich rdzenia kr´gowego zlokalizowanie w obr´bie jàdra Onuffa, których aksony przebiegajàce w obr´- bie nerwu miednicznego tworzà unerwienie somatyczne cewki moczowej [17]. Stopniowe rozciàganie Êcian pćherza moczowego jest g∏ównym bodêcem powodujàcym mikcj´. W mosto- wym oÊrodku mikcji (ang. Pontine micturition center – PMC) nast´puje integracja i ocena sygna∏ów nap∏ywajàcych z kory mózgowej i podwzgórza umo˝liwiajàca mikcj´ w przypadku zaistnienia sprzyjajàcych warunków. Stàd, w sytuacji gdy mik- cja jest mo˝liwa, pobudzenie przewodzone jest do przywspó∏- czulnego jàdra krzy˝owego i dalej w∏óknami uk∏adu przy-

wspó∏czulnego przebiegajàcymi w obr´bie nerwów miednicz- nych do mi´Ênia wypieracza oraz do szyi p´cherza moczowego, gdzie nast´puje relaksacja mediowana prawdopodobnie przez NO (18).

Opisano 5 typów receptorów muskarynowych kodowa- nych przez pi´ç ró˝nych genów [19, 20]. Typy 1, 3 i 5 wywiera- jà swoje dzia∏anie przez aktywacj´ fosforylazy C, która powoduje defosforylacje fosfatydyloinozytolu. Uwolniony inozytol poÊredniczy w wyp∏ywie jonów wapnia z magazynów w obr´- bie siateczki endoplazmatycznej, które wià˝àc si´ z kalmodu- linà inicjujà fosforylacj´ lekkich ∏aƒcuchów miozyny prowa- dzàc do skurczu wypieracza. U ludzi g∏ównym receptorem odpowiedzialnym za skurcz wypieracza jest typ 3 receptora mu- skarynowego [21]. Receptory typu 2 i 4 hamujà aktywnoÊç adenylocyklazy prowadzàc tym samym do zmniejszenia zaso- bów komórkowych cAMP, zwiàzku posiadajàcego w∏aÊciwo- Êci relaksujàce mi´Ênie g∏adkie. Udzia∏ cAMP w relaksacji mi´Êniówki p´cherza moczowego nie zosta∏ jednak dok∏adnie poznany.

Acetylocholina uwa˝ana jest za g∏ówny mediator skurczu wypieracza. Jednak opisano równie˝ skurcze p´cherza moczowego niezale˝ne od acetylocholiny. Uwa˝a si´, ˝e czynnikiem odpowiedzialnym za nie mo˝e byç ATP, który dzia∏a poprzez receptory purynergiczne nale˝àce do dwóch rodzin: kana∏ów jonowych (P2X) obejmujàcà siedem podtypów oraz recepto- rów zwiàzanych z bia∏kiem G (P2Y) w obr´bie której wyró˝- niono osiem podtypów [22, 23, 24]. Mechanizmy skurczu wypieracza zale˝ne od receptorów purynergicznych odgrywajà marginalna rol´ w prawid∏owym wypieraniu, zyskujà natomiast na znaczeniu w warunkach patologii takiej jak np. OAB.

Szczególnà aktywnoÊç do skurczu opornego na atropin´ opisano w p´cherzach neurogennych i starczych [25, 26].

Urothelium do niedawna by∏o uwa˝ane wy∏àcznie za barie- r´ oddzielajàcà hiperosmolarne Êrodowisko wn´trza p´cherza moczowego od otaczajàcych je tkanek. Badania ostatnich lat wskazujà na mo˝liwoÊç dzia∏ania urothelium jako mechanore- ceptora wra˝liwego na rozciàganie i przekazujàcego sygna∏ za pomocà ATP, NO, acetylocholiny i innych mediatorów [27, 28]. Bodêce takie jak niskie pH, wysokie st´˝enie jonów pota- sowych, wysoka osmolalnoÊç oraz niska temperatura mogà stymulowaç receptory waniloidowe, których ekspresj´ po- twierdzono zarówno w obr´bie komórek urothelium jak i za- koƒczeƒ nerwów aferentnych [29, 30].

Nale˝y w tym miejscu zwróciç tak˝e uwag´ na rol´ komó- rek Êródmià˝szowych w przekazywaniu sygna∏ów o stanie wy- pe∏nienia pćherza moczowego do oÊrodkowego uk∏adu ner- wowego. Komórki Êródmià˝szowe stanowià sieç znajdujàcà si´ tu˝ pod wyÊció∏kà pćherza moczowego integrujàcà bodê- ce powstajàce w obr´bie pćherza moczowego i modulujàcà przekazywanie sygna∏ów do OUN, stàd zaistnienie patologii w ich obr´bie mo˝e potencjalnie doprowadziç do rozwinićia si´ objawów OAB [31, 32].

Pobudzenie z p´cherza w wyniku wzrostu ciÊnienia w jego obr´bie powy˝ej 15cm H2O przekazywane jest w warunkach fizjologii g∏ównie zmielinizowanymi w∏óknami Aδ. Natomiast w przypadkach patologii takich jak OAB i Êródmià˝szowe zapalenie p´cherza moczowego na znaczeniu zyskujà niezmieli- nizowane w∏ókna C, normalnie nieaktywne i stàd noszàce miano niemych [5].

486

N r 6 / 2 0 0 7

Zespó∏ p´cherza nadreaktywnego – definicja, epidemiologia, patogeneza.

(4)

Istnieje kilka teorii t∏umaczàcych rozwój OAB, u podstaw których le˝y zaburzenie mechanizmów kontroli fazy gromadzenia moczu oraz mikcji. Badania Chen i wsp. [34] ujawni∏y znamiennie istotne pogorszenie si´ wszystkich objawów OAB po wystàpieniu menopauzy co mo˝e uzasadniaç udzia∏ estro- genów w patogenezie tej jednostki chorobowej. Objawy p´cherza nadreaktywnego cz´sto towarzyszà chorobom neurolo- gicznym, takim jak np. chorobie Parkinsona, stwardnieniu rozsianemu czy chorobie Alzheimera. Przyczynà wystàpienia objawów nadreaktywnoÊci jest zniesie wp∏ywu hamujàcego oÊrodków korowych na mostowy oÊrodek mikcji. Uszkodze- nie natomiast rdzenia kr´gowego powy˝ej przywspó∏czulnego jadra krzy˝owego prowadzi do naprzemiennego funkcjono- wania faz gromadzenia i wydalania moczu w oparciu o od- ruch z krzy˝owego poziomu rdzenia kr´gowego. Brak rozpoznania choroby neurologicznej nie wyklucza zaanga˝owania mechanizmów neurogennych w rozwój OAB. Mo˝liwe sà sy- tuacje takie jak: zbyt du˝a g´stoÊç unerwienia spowodowana patologicznà aktywnoÊcià czynników troficznych, nieprawi- d∏owe funkcjonowanie neuronów wynikajàce z obni˝enia pro- gu pobudliwoÊci na skutek dzia∏ania substancji takich jak acetylocholina czy substancja P, pobudzenie miocytów wypieracza nadmiernà liczbà czàsteczek neurotransmitera uwalnia- nych w zbyt du˝ej iloÊci z zakoƒczenia neuronu lub w prawi- d∏owej iloÊci ale ze zbyt wielu zakoƒczeƒ nerwowych, zmiana rodzaju transmitera w w∏óknach unerwiajàcych p´cherz moczowy, nadmierna iloÊç receptorów, nadmierne powinowac- two receptora do liganda lub te˝ zaburzenia wychwytu zwrot- nego i degradacji neurotransmitera. Ponadto nale˝y jeszcze uwzgl´dniç nieprawid∏owoÊci w obr´bie samego mi´Ênia wypieracza polegajàce na istnieniu nieprawid∏owych po∏àczeƒ pomi´dzy miocytami, czego skutkiem jest szerzenie si´ pobu- dzenia poza normalny jego zasi´g [35].

Wiedza z zakresu etiopatogenezy OAB ulega ciàg∏ej ewo- lucji. Zdajemy sobie spraw´, ˝e u jego podstaw le˝y wiele ró˝- nych patologii. Dog∏´bne poznanie mechanizmów sprawujà- cych kontrol´ nad prawid∏owym funkcjonowaniem faz gromadzenia moczu i mikcji pozwala na wprowadzanie coraz to bar- dziej skutecznych metod terapii. W przysz∏oÊci mo˝na si´ spo- dziewaç, ˝e b´dzie ona „szyta na miar´”, dostosowana do rodzaju istniejàcego zaburzenia. Póki co staramy si´ jak najlepiej wykorzystywaç istniejàce sposoby leczenia OAB, dà˝àc do po- znania le˝àcych u jego podstaw nieprawid∏owoÊci.

PiÊmiennictwo

1. Oskay U, Beji N, Yalcin O. A study on urogenital complaints of postmenopausal women aged 50 and over.Acta Obstet Gynecol Scand. 2005, 84, 72-78.

2. Abrams P, Cardozo L, Fall M, [et al.]. The standardisation of terminology of lower uri- nary tract function: report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn. 2002, 21, 167-178.

3. Abrams P, Blaivas J, Stanton S, [et al.]. The standardisation of terminology of lower uri- nary tract function. The International Continence Society Committee on Standardisation of Terminology. Scand J Urol Nephrol. 1988, 114, suppl, 5-19.

4. Getsios D, El Hadi W, Caro I, [et al.]. Pharmacological management of overactive blad- der: a systematic and critical review of published economic evaluations.

Pharmacoeconomics. 2005, 23, 995-1006.

5. Stewart W, Van Rooyen J, Cundiff G, [et al.]. Prevalence and burden of overactive blad- der in the United States. World J Urol. 2003, 20, 327-336.

6. Hu T, Wagner T, Bentkover J, [et al.]. Costs of urinary incontinence and overactive blad- der in the United States: a comparative study. Urology. 2004, 63, 461-465.

7. Hu T, Wagner T, Bentkover J, [et al.]. Estimated economic costs of overactive bladder in the United States. Urology. 2003, 61, 1123-1128.

8. Milsom I, Abrams P, Cardozo L, [et al.]. How widespread are the symptoms of an over- active bladder and how are they managed? A population-based prevalence study. BJU Int. 2001, 87, 760-766.

9. Wein AJ Rovner E. The overactive bladder: an overview for primary care health providers.Int J Fertil Womens Med. 1999, 44, 56-66.

10. International Continence Society 27th annual meeting. Yokohama, Japan, 23-26 September 1997. Abstracts. Neurourol Urodyn. 1997, 16, 343-518.

11. Komaroff A, Fagioli L, Doolittle T. Health status in patients with chronic fatigue syn- drome and in general population and disease comparison groups. Am J Med.

1996,101, 281-290.

12. Brown J, Vittinghoff E, Wyman J. Urinary incontinence: does it increase risk for falls and fractures? Study of Osteoporotic Fractures Research Group. J Am Geriatr Soc. 2000, 48, 721-725.

13. Brown J. Epidemiology and changing demographics of overactive bladder: a focus on the postmenopausal woman. Geriatrics. 2002, 57, supl 1, 6-12.

14. Morgan C, Nadelhaft I, de Groat W. The distribution of visceral primary afferents from the pelvic nerve to Lissauer's tract and the spinal gray matter and its relationship to the sacral parasympathetic nucleus.J Comp Neurol. 1981, 201, 415-440.

15. Igawa Y, Yamazaki Y, Takeda H, [et al.]. Functional and molecular biological evidence for a possible beta3-adrenoceptor in the human detrusor muscle. Br J Pharmacol. 1999, 126, 819-825.

16. Igawa Y, Yamazaki Y, Takeda H, [et al.]. Relaxant effects of isoproterenol and selective beta3-adrenoceptor agonists on normal, low compliant and hyperreflexic human blad- ders.J Urol. 2001, 165, 240-244.

17. Rajaofetra N, Passagia J, Marlier L, [et al.]. Privat A.Serotoninergic, noradrenergic, and peptidergic innervation of Onuf's nucleus of normal and transected spinal cords of baboons (Papio papio). J Comp Neurol. 1992, 318, 1-17.

18. Andersson K, Persson K. The L-arginine/nitric oxide pathway and non-adrenergic, non- cholinergic relaxation of the lower urinary tract. Gen Pharmacol. 1993, 24, 833-839.

19. Caulfield M, Birdsall N. International Union of Pharmacology.XVII. Classification of mus- carinic acetylcholine receptors. Pharmacol Rev. 1998, 50, 279-290.

20. Eglen R, Hegde S, Watson N. Muscarinic receptor subtypes and smooth muscle func- tion. Pharmacol Rev. 1996, 48, 531-565.

21. Hegde S, Eglen R. Muscarinic receptor subtypes modulating smooth muscle contractil- ity in the urinary bladder. Life Sci. 1999, 64, 419-428.

22. Hoyle C, Chapple C, Burnstock G. Isolated human bladder: evidence for an adenine din- ucleotide acting on P2X-purinoceptors and for purinergic transmission.Eur J Pharmacol.

1989, 174, 115-118.

23. Luheshi G, Zar M. Presence of non-cholinergic motor transmission in human isolated bladder. J Pharm Pharmacol. 1990, 42, 223-224.

24. Ruggieri M, Whitmore K, Levin R. Bladder purinergic receptors. J Urol. 1990, 144, 176- 181.

25. Dmochowski R, Newman D. Impact of overactive bladder on women in the United States: results of a national survery. Curr Med Res Opin. 2007, 23, 65-76.

26. Yoshida M, Homma Y, Inadome A, [et al.]. Age-related changes in cholinergic and purinergic neurotransmission in human isolated bladder smooth muscles. Exp Gerontal.

2001, 36, 99-109.

27. Andersson K. Bladder activation: afferent mechanisms. Urology. 2002, 59, 5 suppl 1, 43-50.

28. Apodaca G. The uroepithelium: not just a passive barrier. Traffic. 2004, 5, 117-128.

29. Birder L, Kanai A, de Groat W, [et al.]. Vanilloid receptor expression suggests a sensory role for urinary bladder epithelial cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2001, 98, 13396-13401.

30. Birder L, Nakamura Y, Kiss S, [et al.]. Altered urinary bladder function in mice lacking the vanilloid receptor TRPV1. Nat Neurosci. 2002, 5, 856-860.

31. Sui G, Rothery S, Dupont E, [et al.]. Gap junctions and connexin expression in human suburothelial interstitial cells BJU Int. 2002, 90, 118-129.

32. Sui G, Wu C, Fry C. Electrical characteristics of suburothelial cells isolated from the human bladder. J Urol. 2004, 171, 938-943.

33. Andersson K, Wein A. Pharmacology of the lower urinary tract: basis for current and future treatments of urinary incontinence. Pharmacol Rev. 2004, 56, 581-631.

34. Chen Y, Chen G, Hu S, [et al.]. Is the occurrence of storage and voiding dysfunction affected by menopausal transition or associated with the normal aging process?

Menopause. 2003, 10, 203-208.

35. Radziszewski P, Szalecki P, Majewski M. P´cherz nadreaktywny - patofizjologia, diag- nostyka i leczenie. Nietrzymanie moczu u kobiet: patologia, diagnostyka, leczenie. Pod red. Rechberger T, Jakowicki J. Wyd. 2 poszerz. Lublin: BiFolium, 2005.

487

Nowara A, et al.