Antifungal prophylaxis in children undergoing hematopoietic stem cell transplantation

(1)

Praca poglądowa/Review

Proﬁlaktyka zakażeń grzybiczych u dzieci poddawanych transplantacjom komórek hematopoetycznych

Antifungal prophylaxis in children undergoing hematopoietic stem cell transplantation

Krzysztof Kałwak *

KatedraiKlinikaTransplantacjiSzpiku,OnkologiiiHematologiiDziecięcejweWrocławiu,WrocławskiUniwersytet Medyczny,Kierownik:Prof.drhab.med.AlicjaChybicka,Wrocław,Polska

informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:14.10.2014 Zaakceptowano:03.11.2014 Dostępneonline:13.11.2014

Słowakluczowe:

proﬁlaktykaprzeciwgrzybicza

dzieci

transplantacjakomórek hematopoetycznych

pozakonazol

mikafungina

worykonazol

liposomalnaamfoterycynaB

Keywords:

Antifungalprophylaxis

Children

HSCT

Posaconazole

Micafungin

Voriconazole

LiposomalamphotericinB

abstract

Invasivefungalinfections(IFI)remainaveryimportantcauseofmorbidityandmortality afterhematopoieticstemcelltransplantation (HSCT)inchildren.Therecentstudyfrom Polishpediatrictransplantcentersrevealedthat27.3%ofchildrentransplantedin2012–

2013developed IFI.The highestrisk wasobserved among patientswith AMLandALL afterallogeneic HSCT.Suchresultswarranttheuseofextensive antifungalprophylaxis inthiscohortofpatients.ECIL-4guidelinesforantifungalprophylaxisinchildrenunder- goingHSCTalongwithclinicalpracticearepresentedinthereview.Furthermorepreven- tivemeasuresforpatientsdischargedhomeafterHSCTarediscussed.

*Adresdokorespondencji:Katedrai KlinikaTransplantacjiSzpiku,OnkologiiiHematologiiDziecięcejweWrocławiu,ul.Bujwida44, 50-368Wrocław,Polska.Tel.:+48717703170.

Adresemail:krzysztof.kalwak@gmail.com.

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2014.11.001

(2)

Wprowadzenie i dane epidemiologiczne

Inwazyjne zakażenia grzybicze (IZG – IFI; invasive fungal infections) stanowią bardzo ważną przyczynę chorobowości iśmiertelnościudziecipoddawanychtransplantacjomkomó- rek hematopoetycznych (HSCT; hematopoietic stem cell transplantation). W tej grupie pacjentów naturalne mechanizmy odporności są drastycznie zmniejszone przez chorobę pod- stawową, kondycjonowanieoraz proﬁlaktykęi leczeniecho- robyprzeszczep przeciwkogospodarzowi[1, 2]. Wpopulacji pediatrycznej ryzyko wystąpienia inwazyjnego zakażenia grzybiczego jest szacowane na 8–17%, a śmiertelność waha się od 35 do 50% [1–4]. W roku 2014 Styczyński i wsp.

przedstawili dane epidemiologiczne z polskich pediatrycznych ośrodków transplantacyjnych za lata 2012–2013 [5].

Częstość występowania inwazyjnych zakażeń grzybiczych u dzieci poddanych allogenicznej HSCT wyniosła 27,3%

(84pacjentówna308 przeszczepionychdzieciwprzeciągu 2 lat w Polsce). W tej proporcji udowodniona grzybica (proven IFI wg EORTC/MSG; European Organization for the Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group) zo- stała stwierdzona u 7,1%, a prawdopodobna (probable IFI) u 9,4% dzieci poddanych allogenicznej HSCT. Częstość występowaniaIZGudziecipoddanych autologicznejHSCT wyniosła 17,1% (13 pacjentów na 76 przeszczepionych dzieci w przeciągu 2 lat w Polsce). W tej proporcji udowodniona grzybica została stwierdzona u 3,9%, a prawdopodobna u 1,3% dzieci poddanych autologicznej HSCT.

UdziecipoallogenicznejHSCTnajwiększaczęstośćwystę- powania IZG została stwierdzona u pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML, 44,7% w tym łącznie 19,2%

udowodnionej i prawdopodobnej grzybicy) orazostrą bia- łaczką limfoblastyczną (ALL, 31,3% w tym łącznie 17,9%

udowodnionej i prawdopodobnej grzybicy). Śmiertelność wyniosłałącznie 22,4%,co ciekawe mniejsza śmiertelność (6,2%) została stwierdzona w grupie chorych leczonych terapią skojarzoną [5]. Powyższedane z kraju i zagranicy potwierdzająznaczneryzykowystępowaniaIZGzagrażają- cychżyciudziecipoddawanychHSCT,cozkoleiuzasadnia stosowanie skutecznejproﬁlaktyki przeciwgrzybiczejw tej populacjipacjentów.

Rekomendacje ECIL

W roku 2011 powstały, a następnie zostały opublikowane rekomendacje grupy ECIL-4 (European Conference on Infection in Leukemia) dotyczące leczenia przeciwgrzybiczego u dzieci [6,7].Obejmująoneproﬁlaktykę,leczenieempiryczne,lecze- niewyprzedzająceiterapięcelowanąchorychzbiałaczkami lubpoddawanychHSCT.WprzyjętymprzezECIL-4systemie zaleceń rozróżnia się trzy stopnie rekomendacji oraz trzy rodzaje jakości dowodów. Zalecenia są określane jako:

A – silnie rekomendowane, B – ogólnie rekomendowane, C – opcjonalne. Dowody zależnie od jakości dzieli się na:

I – oparte na badaniach randomizowanych, II – oparte nabadaniach klinicznych nierandomizowanych,III –oparte na badaniach opisowych, doświadczeniach ośrodków

klinicznych, opiniach ekspertów [6, 7]. Rekomendacje dla dzieciróżniąsięodrekomendacjidlaosóbdorosłychitylko częśćzaleceńjestopartanabadaniachdzieci,zracjitrudno- ściwichprzeprowadzeniu[7].

Czynniki ryzyka rozwoju IZG

Główne czynniki ryzyka rozwoju IZG u dzieci po HSCT są podobnedotychznanychzpopulacjidorosłychiobejmują:1) głębokąiprzedłużonąneutropenię(granulocyty<500/mlprzez min.10dni),2)zastosowaniesterydówwdawcemin.0,3mg/

kg/d wprzeliczeniu naprednizon,3)mucositis,4) przewlekłe stosowaniecewnikównaczyniowych(ryzykotylkodlainfekcji Candida sp.), 5)rozpoznanie AML, ALLwysokiegoryzyka lub wznowy białaczki, 6) pobyt na oddziale intensywnej terapii i wystąpienie choroby przeszczep-przeciwko-gospodarzowi (GvHD;GraftversusHostDisease)[8,9].Własnedoświadczenia wskazują ponadto na zwiększenie ryzyka rozwoju IZG: 1) w przypadku prowadzenia remontu w budynku szpitalnym lub domu pacjenta, 2) u dzieci poddanych transplantacji szpiku zpowodumniejszejliczby przeszczepionychlimfocy- tów T w porównaniu z materiałem z krwi obwodowej, 3) w okresie lata i 4) u dzieci poddanych transplantacji od dawców częściowo zgodnych w układzie HLA [10]. Tabela I przedstawia stratyfikacjęryzyka rozwoju IZGu dzieci onko- hematologicznych i poddawanych HSCT, zmodyfikowaną owłasneobserwacje[7].Generalnieprofilaktyceprzeciwgrzy- biczej obejmującej leki o aktywności przeciwpleśniowej powinni podlegać wszyscypacjenci z grupy tzw. wysokiego ryzyka (Tab. I), ale trzeba pamiętać, że do pozostałych pacjentów należy podchodzić indywidualnie, ponieważ iunich mogąrozwinąćciężkie,zagrażająceżyciu zakażenia grzybicze.

TabelaI–StratyfikacjaryzykarozwojuIZGudzieci onkohematologicznychipoddawanychHSCT,zmodyfi- kowanaowłasneobserwacje[7]

TableI–Stratificationofriskofinvasivefungalinfectionsin pediatrichemato-oncologicalpatientsorthoseundergoing hematopoieticstemcelltransplantation(ownmodification accordingtopersonalexperience)[7]

Gruparyzyka Populacjapacjentów Wysokieryzyko(10%) 1.ostrabiałaczkaszpikowa(AML)

2.nawrotowaostrabiałaczka 3.allogenicznaHSCT

4.ostrabiałaczkalimfoblastyczna wysokiegoryzyka

5.przewlekłachorobaziarniniakowa^* Niskieryzyko(<10%) 1.ostrabiałaczkalimfoblastyczna

2.chłoniaknieziarniczy 3.autologicznaHSCT

4.vSAA(verysevereaplasticanemia)^* Ryzykosporadyczne 1.guzylite

2.guzymózgu 3.chłoniakHodgkina

*obserwacjewłasne

(3)

Rekomendacje ECIL-4 dotyczące proﬁlaktyki przeciwgrzybiczej u dzieci [6, 7]

Wzwiązkuzfaktem,żeudzieciistniejąjedyniepojedyncze badaniarandomizowaneorazkilkanaściebadańobserwacyj- nych, rekomendacje ECIL-4 dotyczące proﬁlaktyki przeciw- grzybiczejopierająsięw pewnejczęści nawynikachbadań u dorosłych, przez co mają zmniejszoną siłę. Zalecenia opartozatem częściowo narekomendacjachECIL-3opraco- wanychdlapacjentówdorosłych[11].

Udziecipoddawanychallogenicznejtransplantacjikomó- rek hematopoetycznych profilaktyka przeciwgrzybicza po- winna być stosowana w czasie neutropenii do momentu uzyskania stabilnego przyjęcia przeszczepu (rekomendacja B-II).Opcjeterapeutyczneobejmująflukonazol(A-I,aktywny jedynie wobec Candida albicans), itrakonazol (B-I, w Polsce dostępny jedynie w postacikapsułek o miernej biodostęp- ności), worikonazol (B-I), mikafunginę (C-I, profilaktyka zakażeń Candida sp.) lub liposomalną amfoterycynę B (L-AMB) (C-III) (Tab. II). Inne opcje obejmują stosowanie L-AMBw inhalacjachlubpozakonazolu (dladzieci>12.rż.) (bez rekomendacji ze względu na brak danych dla dzieci).

Wprzypadkustosowaniatriazolizalecanejestmonitorowa- nie stężeń terapeutycznych leku (TDM; therapeutic drug monitoring).Upacjentów,uktórychnie doszłodowystąpie- nia choroby GvHD profilaktykę przeciwgrzybiczą należy kontynuować do momentu odstawienia leków immunosu- presyjnych iuzyskania adekwatnej odnowyimmunologicz- nej(zdaniemautora,liczbylimfocytówThCD3+CD4+powy- żej 200/ml) (bez konkretnej rekomendacji z powodu braku badań).U pacjentówpoddanychzintensyfikowanemulecze- niu immunosupresyjnemu (np. sterydy w przeliczeniu na prednizon min. 0,3mg/kg/d lub leki biologiczne) z powodu GVHDnależystosowaćpierwotnąprofilaktykęwobeczakażeń grzybamipleśniowymi idrożdżowymi (A-II).Opcje terapeu- tyczneobejmują:pozakonazol(B-Idladzieciwwiekupowyżej 12 lat), worikonazol (B-I dla dzieci 2. rż.) lub itrakonazol (CII) (Tab. II). Inne opcje obejmują L-AMB i mikafunginę (bez rekomendacji). W przypadku stosowania triazoli zale- canejestTDM.

W literaturzejestdostępnetylko jedno,retrospektywne, badanie dotyczące wtórnej profilaktyki u dzieci [12] oraz kilka przeprowadzonych u dorosłych. Szacuje się, że czę- stość nawrotów IZG u dzieci może wynosić 30–50%. W tej sytuacji, opierając sięnarekomendacjach ECIL-3, ustalono, żeprofilaktykawtórnajestzalecana,zukierunkowaniemna uprzednio zidentyfikowany czynnik etiologiczny (A-II), a należy ją stosować aż do ustąpienia granulocytopenii i zakończenia leczenia immunosupresyjnego (profilaktyka lubleczenieGvHD).

Prewencja środowiskowa

Opróczstosowanialekówprzeciwgrzybiczychwproﬁlaktyce IZG upacjentówpo HSCT ważna jestprewencja środowis- kowa. Niezwykle istotne jest unikanie przez pacjentów kontaktu z materiałem i powietrzempotencjalnie bogatym w pleśnie. Szczególne niebezpieczeństwo istniejeprzy pro- wadzeniu prac w ogrodzie, np. z kompostem [13]. Warto również usunąć z pomieszczeń domowych akwaria oraz donice z kwiatami, bow wilgotnej glebie łatwonamnażają sięgrzybypleśniowe.Epidemiolodzystwierdzilitakżezwięk- szoneryzykozachorowanianaIZGuosóbpracującychprzy zmywaniu naczyń kuchennych [14]. Absolutnie należy wystrzegać sięprowadzeniaprac remontowychw mieszka- niu, gdyż mury (szczególnie stare) są często zasiedlone przezAspergillussp.iMucormycetes[15].

TabelaII–RekomendacjeECIL-4wprofilaktyceprzeciwgrzybiczejudziecipoddawanychHSCT[6,7]

TableII–ECIL-4recommendationsforantifungalprophylaxisinchildrenundergoingHSCT

Lek Dawkowanie HSCT,fazaneutropeniczna GvHDpoHSCT

Flukonazoliv/po 8–12mg/kg/d(maks.400mg)1dziennie A-I(tylkowobec Candidaalbicans)

–

Pozakonazol po(TDM)

3200mgdziennie – B-I(celemuzyskanie

stężenia0,5mg/L) Worikonazol

iv/po(TDM)

2–12lati12–14latzwagą<50kg28mg/kgdziennie i.v.lub29mg/kgp.o.(dawkanasycająca

i.v.wdniu1–9mg/kg);

15lati12–14latzwagą50kg24mg/kgi.v.

lub2200mgp.o.(dawkanasycająca26mg/kg)

B-I B-I(celemuzyskanie

stężenia1,0–5,0mg/L)

Itrakonazol po(TDM)

22,5mg/kgdzienniep.o.(dotyczyzawiesiny) B-I C-II(celemuzyskanie stężenia0,5mg/L) Mikafunginaiv 1mg/kgdziennie(dladzieciowadze

50kgdawka50mg)

C-I(wobec zakażeńCandida)

–

LAMBiv 1mg/kgdzienniei.vlub2–5mg/kg 2wtygodniu

C-III –

TabelaIII–Algorytmdawkowaniapozakonazoluudzieci zCGD[18]

TableIII–Dosagealgorithmofposaconazoleadministration inchildrenwithCGD[18]

waga dawkapojedyncza dawkadobowa

10–14kg 120mg 240mg

15–19kg 160mg 320mg

20–24kg 200mg 400mg

25–29kg 220mg 440mg

30–34kg 260mg 520mg

35–39kg 280mg 560mg

40kg 300mg 600mg

(4)

Praktyka kliniczna w Polsce

Wobec dostępności w Polsce jedynie kapsułkowej postaci itrakonazolu,cechującejsiębardzomiernymwchłanianiem upacjentów,szczególniew neutropenii,jedynymialterna- tywamiwprofilaktyceprzeciwgrzybompleśniowympozo- stająpozakonazoliworykonazol. Wartopodkreślić,żewori- konazol nie ma żadnych rekomendacji w okresie indukcji leczenia AML [7]. Pozakonazol ma najwyższe rekomendacje (A-I)upacjentówdorosłychwokresieintensywnegolecze- niaAMLiMDSorazwokresieGvHDpoHSCT[11].Udzieci wobec braku badań randomizowanych ta rekomendacja jest niższa (B-I),ale w praktyce klinicznej w Polsce był to lekcorazczęściejstosowanywlatach2012i2013,szczegól- nie u pacjentów poddawanych HSCT [16]. Pozakonazol w profilaktyce stosowanołącznie u15 pacjentóww wieku 1,3–17,9 roku (mediana – 10 lat), w tym u 10 pacjentów poniżej 12. roku życia [16]. Mimo że celem projektu nie byłaanalizabezpieczeństwa przyjmowanialekówprzeciw- grzybiczych,Styczyńskiiwsp.zauważają,żeniezgłaszano poważnychobjawów niepożądanych związanych z terapią pozakonazolem. Mato szczególneznaczeniew przypadku dzieci <12. roku życia, dla których stosowanie preparatu miałocharakter off-labeli odbywałosięza zgodąrodziców [16].WKliniceTransplantacjiSzpiku,OnkologiiiHematolo- gii Dziecięcej we Wrocławiu pozakonazol stosowano wprofilaktyce ileczeniuukilkunaściorgadzieci<12.roku życia (w tym także u niemowląt), obserwując przy tym wysokiprofilbezpieczeństwa lekuidobrątolerancję.Daw- kowanie leku jest znane dla dzieci >12. roku życia, dla młodszych pacjentów pozostaje ono jednak w sferze hipotez. W Klinice Transplantacji Szpiku, Onkologii iHematologiiDziecięcej weWrocławiustosowano dotych- czas 2 schematy dawkowania pozakonazolu u dzieci:

18mg/kg/d [17] oraz wg zaleceń holenderskich dla dzieci z przewlekłą chorobą ziarniniakową (CGD; chronic granulo- matousdisease)[18].TabelaIIIprzedstawiaschematdawko- waniazaproponowany przez Welzeniwsp. wproﬁlaktyce aspergilozyu dzieci z CGD, stosowany udzieci ważących min. 10kg [18]. U prawie wszystkich dzieci uzyskano stężenieleku0,5mg/L,rekomendowaneprzezECIL-4inie obserwowanoinfekcji zprzełamaniaaniciężkichobjawów ubocznych [18]. Döring i wsp. przeprowadzili interesujące badanieporównujące2różnemetodydawkowaniapozako- nazolu u dzieci <12. rż. (mediana 6 lat) poddawanych allogenicznej HSCT [19]. W latach 2007–2010 60 dzieci po HSCT otrzymywało pozakonazol w dawce 25mg/kg dziennie (28 dzieci) lub 34mg/kg dziennie (32 dzieci).

U dzieci, które otrzymywały pozakonazol w dawce 34mg/kg dziennie, stwierdzono wyższe stężenie leku w surowicy (mediana 0,38mg/L) wobec jedynie 0,13mg/L wgrupieotrzymującejlekwdawce25mg/kg.Dawkileku byłytuznacznieniższeniżwgrupieWelzeniwsp.Pomimo faktu, że stężenie leku było mniejsze niż zalecane przez ECIL-4, nie obserwowano IZG ani poważnych objawów ubocznych[19]. Winnymbadaniu porównującymskutecz- ność 3azoliudziecistosowanie pozakonazoluw proﬁlak- tyce po HSCT zabezpieczyło chorych przez IZG z przeła- mania, podczas gdy takie infekcje wystąpiły podczas

przyjmowania itrakonazolu lub worikonazolu.Różnice nie byłyjednakistotnestatystycznie[20].

Od 1.05.2014 r. pozakonazol uzyskał refundację NFZ u dzieci i dorosłych w ramach lecznictwa zamkniętego upacjentówzostrąbiałaczkąszpikowąlubzespołemmielo- dysplastycznymotrzymującychchemioterapięmogącąpowo- dować długotrwałą neutropenię i u których istnieje duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych [21]. Lek jestrozliczanywramachkataloguchemioterapiiimożebyć wydawany pacjentom nieodpłatnie do domu w przerwach pomiędzycyklamichemioterapii[21].Od1.05.2014r.lekjest równieżdostępnywaptekachwcenieryczałtowejdladzieci i dorosłych po przeszczepieniu szpiku (HSCT), którzy otrzymujądużedawkilekówimmunosupresyjnychzpowodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi i u których jest duże ryzykorozwoju inwazyjnych zakażeńgrzybiczych [21].

Od1.09.2014r.refundacjęwzbogaconookolejnewskaza- nia dla pacjentów pediatrycznych (do 18. roku życia).

Wlecznictwiezamkniętymlekstałsiędostępnynieodpłat- nie we wskazaniu: ostra białaczka limfoblastyczna wyso- kiegoryzykaudzieciponiżej18.rż.,nawrótostrejbiałaczki limfoblastycznej u dzieci poniżej 18. rż. i nawrót ostrej białaczki szpikowej u dzieci poniżej 18. rż. [22]. Od 1.09.2014r.lekuzyskałdodatkoworefundacjęwlecznictwie otwartym(cenaryczałtowa):1)wzespolemielodysplastycz- nym (MDS) u dzieci poniżej 18. rż. przygotowywanych do przeszczepieniakomórekkrwiotwórczych;2) wprzewlekłej chorobie ziarniniakowej charakteryzującej się wysoką częstościągrzybiczychzakażeńnarządowychudzieciponi- żej 18. rż. oraz 3. po przeszczepieniu krwiotwórczych komórekmacierzystychudzieciponiżej18.rokużyciajako wtórna proﬁlaktyka przeciwgrzybicza, ukierunkowana na wcześniej występujące zakażenia grzybicze, do czasu sta- bilnegowszczepieniaizakończenialeczeniaimmunosupre- syjnego[22].

Jak wygląda profilaktyka przeciwgrzybicza u pacjentów KlinikiTransplantacjiSzpiku,OnkologiiiHematologiiDzie- cięcej weWrocławiu? Zgodniezrekomendacjami,wszyscy pacjencizAML,ALLwysokiegoryzykaiwznowamiostrych białaczek otrzymują pozakonazol(w dawkach jakw pracy Welzeniwsp. [18]) wokresieindukcji ikonsolidacjiremi- sji. U pacjentów poddawanych autologicznej HSCTwobec niskiegoryzykaIZGw profilaktycestosowanyjestflukona- zol. U dzieci poddawanych allogenicznej HSCT w okresie kondycjonowaniastosowanyjestpozakonazol,awmomen- cie, gdyupacjentapojawisięzapalenieśluzówek,biegunka i konieczność stosowania całkowitego żywienia pozajelito- wego azoldoustnyzmienianyjestnadożylny, czyli worikonazol.Wprofilaktycewtórnejpozakonazoljestpodawanydo momentuzakończenialeczeniaimmunosupresyjnegoiustą- pienianeutropenii,zaśupacjentówzGvHDwtrakciestoso- waniaintensywnegoleczeniaimmunosupresyjnego.Wprzy- padku jelitowej postaci GvHD preferowane są postacie do- żylnelekówprzeciwgrzybiczych:worikonazollubwraziejego nietolerancji kaspofungina, mikafungina lub liposomalna amfoterycyna B. Dzięki refundacji NFZ istnieje szansa, że ryzyko IZG u dzieci z przewlekłą chorobą ziarniniakową zostanie zredukowanedo minimum.A warto przypomnieć, żewtejgrupiedziecizjakościowymdefektemgranulocytów

(5)

znaczna ich część rozwijała płucną i/lub mózgową postać aspergilozy[23,24].

Alternatywne metody proﬁlaktyki

przeciwgrzybiczej u dzieci poddawanych HSCT w świetle ograniczeń związanych ze stosowaniem azoli.

Nowoczesne azole (pozakonazol,worikonazol)toznakomite leki w profilaktyce aspergilozy i innych IZG u dzieci, ale należypamiętać,żeobalekimająswojeograniczenia.Poza- konazol uzyskuje bardzo wysokie stężenia w komórkach pęcherzyków płucnych, o wiele wyższe niż worikonazol [25], ale nie zawsze możliwe jest uzyskanie pożądanego stężenia w surowicy chorego. Zdaniem Cornely'ego iUllmanna, stężenie leku w surowicyniewpływa najego skuteczność, choć można zidentyfikować chorych, u któ- rychistnieje zwiększone ryzykobrakuosiągnięcia pożąda- negostężenialeku(wgECIL0,5mg/L)[26].Na106pacjen- tów poddanych profilaktyce pozakonazolem w UCLA (Uni- versityof California LosAngeles, USA) infekcjeprzełamujące (gł. Candida sp., n=6) pojawiły się u pacjentów z czyn- nikamiryzykagorszegowchłanianialeku,takichjakstoso- wanieinhibitorówpompyprotonowej,biegunkaczymucosi- tis [27]. Stosowanie worikonazolu jest ograniczone przez potencjalne toksyczności w zakresie skóry czy też układu nerwowego [28]. W niektórych ośrodkach zamiast azoli w profilaktyce u dzieci poddawanych allogenicznej HSCT stosowanomikafunginę[29],kaspofunginęlubliposomalną amfoterycynęB[30,31].

Podsumowanie

Pomimoistotnychpostępówwdiagnostyceileczeniu,inwa- zyjnezakażeniagrzybiczeudziecipoddawanychHSCTstano- wiąciągle przyczynęwieluniepowodzeń. Wtymkontekście odpowiednia proﬁlaktyka zakażeń (uwzględniająca leki o aktywności przeciwpleśniowej) może istotnie zmniejszyć ryzykoich wystąpienia. Istniejące pokaźne armamentarium leków oraz od 2014 roku większa dostępność efektywnej proﬁlaktyki pozwala z optymizmem patrzeć na przyszłość.

Jest nadzieja, że przy kolejnej analizie epidemiologicznej udziecipoHSCTczęstośćwystępowaniaIZGbędzieznacznie niższa niż obserwowana w latach 2012–2013 w pediatrycz- nychośrodkachprzeszczepowychwkraju[5].

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Konflikt interesu: Autor otrzymywał wynagrodzenie za wygłoszone wykłady i/lub udział w badaniach klinicznych dlanastępującychfirm:Gilead,MSD,Pfizer,Teva.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] DvorakCC,SteinbachWJ,BrownJM,AgarwalR.Risksand outcomesofinvasivefungalinfectionsinpediatricpatients undergoingallogeneichematopoieticcelltransplantation.

BoneMarrowTransplant2005;36:621–629.

[2] SrinivasanA,WangC,SrivastavaDK,etal.Timeline, epidemiology,andriskfactorsforbacterial,fungal,and viralinfectionsinchildrenandadolescentsafterallogeneic hematopoieticstemcelltransplantation.BiolBloodMarrow Transplant2013;19:94–101.

[3] KobayashiR1,KanedaM,SatoT,SuzukiD,IchikawaM, ArigaT.Evaluationofriskfactorsforinvasivefungal infectionafterallogeneicstemcelltransplantationin pediatricpatients.JPediatrHematolOncol2007;29:786–791.

[4] HolJA,WolfsTF,BieringsMB,etal.Predictorsofinvasive fungalinfectioninpediatricallogeneichematopoieticSCT recipients.BoneMarrowTransplant2014;49:95–101.

[5] StyczyńskiJ.onbehalfofPolishSocietyofPediatric OncologyandHematologycenters.InfectionsinPolish PediatricHematology,OncologyandStemCell

TransplantationCentersin2012-2013:incidencereport.

MedicalandBiologicalSciences2014;28:55–61.

[6] StyczyńskiJ.Diagnostykaileczenieinwazyjnychzakażeń grzybiczychudzieci:rekomendacjepediatrycznejgrupy ECIL4.Zakażenia2012;2:2–11.

[7] GrollAH,CastagnolaE,CesaroS,etal.FourthEuropean ConferenceonInfectionsinLeukaemia(ECIL-4):guidelines fordiagnosis,prevention,andtreatmentofinvasivefungal diseasesinpaediatricpatientswithcancerorallogeneic haemopoieticstem-celltransplantation.LancetOncol 2014;15:e327–e340.

[8] DvorakCC,FisherBT,SungL,etal.Antifungalprophylaxis inpediatrichematology/oncology:newchoices&newdata.

PediatrBloodCancer2012;59:21–26.

[9] TragiannidisA,DokosC,LehrnbecherT,GrollAH.

Antifungalchemoprophylaxisinchildrenandadolescents withhaematologicalmalignanciesandfollowingallogeneic haematopoieticstemcelltransplantation:reviewofthe literatureandoptionsforclinicalpractice.Drugs 2012;72:685–704.

[10] KałwakK,PorwolikJ,MielcarekM,etal.HigherCD34(+)and CD3(+)celldosesinthegraftpromotelong-termsurvival, andhavenoimpactontheincidenceofsevereacuteor chronicgraft-versus-hostdiseaseafterinvivoTcell- depletedunrelateddonorhematopoieticstemcell transplantationinchildren.BiolBloodMarrowTransplant 2010;16:1388–1401.

[11] MaertensJ,MarchettiO,HerbrechtR,etal.European guidelinesforantifungalmanagementinleukemiaand hematopoieticstemcelltransplantrecipients:summaryof theECIL3-2009update.BoneMarrowTransplant

2011;46:709–718.

[12] AllinsonK,KolveH,GumbingerHG,VormoorHJ,EhlertK, GrollAH.Secondaryantifungalprophylaxisinpaediatric allogeneichaematopoieticstemcellrecipients.J AntimicrobChemother2008;61:734–742.

(6)

[13] DeGannesV1,EudoxieG,HickeyWJ.Insightsintofungal communitiesincompostsrevealedby454-pyrosequencing:

implicationsforhumanhealthandsafety.FrontMicrobiol 2013;4:164.

[14] ZalarP,NovakM,deHoogGS,Gunde-CimermanN.

Dishwashers–aman-madeecologicalniche

accommodatinghumanopportunisticfungalpathogens.

FungalBiol2011;115:997–1007.

[15] http://www.cdc.gov/fungal/diseases/aspergillosis/index.

html

[16] StyczyńskiJ,CzyżewskiK,WysockiM,etal.Zastosowanie pozakonazoluwinwazyjnychzakażeniachgrzybiczychu dzieciwpolskichpediatrycznychośrodkachhematologii, onkologiiiprzeszczepianiakomórekkrwiotwórczych.

ForumZakażeń2014;5:151–155.

[17] SedlacekP,VavraV,MasovaI,etal.Successfultherapywith ABLC,surgeryandposaconazoleforRhizopusmicrosporus var.rhizopodiformislivereumycetomainachildwith acuteleukaemia.Mycoses2009;52:276–279.

[18] WelzenME,BrüggemannRJ,VanDenBergJM,etal.Atwice dailyposaconazoledosingalgorithmforchildrenwith chronicgranulomatousdisease.PediatrInfectDisJ2011;30 (9):794–797.

[19] DöringM,MüllerC,JohannPD,etal.Analysisof posaconazoleasoralantifungalprophylaxisinpediatric patientsunder12yearsofagefollowingallogeneicstem celltransplantation.BMCInfectDis2012;12:263.

[20] DöringM,BlumeO,HaufeS,etal.Comparisonof itraconazole,voriconazole,andposaconazoleasoral antifungalprophylaxisinpediatricpatientsfollowing allogeneichematopoieticstemcelltransplantation.EurJ ClinMicrobiolInfectDis2014;33:629–638.

[21] ObwieszczenieMinistraZdrowiazdnia23kwietnia2014r.

wsprawiewykazurefundowanychleków,środków spożywczychspecjalnegoprzeznaczeniażywieniowego orazwyrobówmedycznych.(Dz.Urz.Min.Zdrow.14.53).

[22] ObwieszczenieMinistraZdrowiazdnia22sierpnia2014r.

wsprawiewykazurefundowanychleków,środków spożywczychspecjalnegoprzeznaczeniażywieniowego orazwyrobówmedycznych.(Dz.Urz.Min.Zdrow.14.64).

[23] Klaudel-DreszlerMA,KałwakK,Kurenko-DeptuchM,etal.

Treosulfan-basedconditioningregimeninasecond

matchedunrelatedperipheralbloodstemcell transplantationforapediatricpatientwithCGDand invasiveaspergillosis,whoexperiencedinitialgraftfailure afterRIC.IntJHematol2009;90:571–575.

[24] JaneczkoM,PorwolikJ,NawrotU,Wolska-KuśnierzB, KałwakK.Worykonazolwleczeniuinwazyjnejaspergilozy upacjentówzprzewlekłąchorobąziarniniakowąpo transplantacjikomórekmacierzystychkrwiobwodowejod dawcyniespokrewnionego-opisprzypadkudwóchbraci.

MikolLek2013;20:143–149.

[25] CampoliP1,AlAbdallahQ,RobitailleR,etal.Concentration ofantifungalagentswithinhostcellmembranes:anew paradigmgoverningtheefﬁcacyofprophylaxis.Antimicrob AgentsChemother2011;55:5732–5739.

[26] CornelyOA,UllmannAJ.Lackofevidenceforexposure- responserelationshipintheuseofposaconazoleas prophylaxisagainstinvasivefungalinfections.Clin PharmacolTher2011;89:351–352.

[27] WinstonDJ,BartoniK,TerritoMC,SchillerGJ.Efﬁcacy, safety,andbreakthroughinfectionsassociatedwith standardlong-termposaconazoleantifungalprophylaxisin allogeneicstemcelltransplantationrecipients.BiolBlood MarrowTransplant2011;17:507–515.

[28] vanHasseltJG1,vanEijkelenburgNK,HuitemaAD, SchellensJH,Schouten-vanMeeterenAY.Severeskin toxicityinpediatriconcologypatientstreatedwith voriconazoleandconcomitantmethotrexate.Antimicrob AgentsChemother2013;57:2878–2881.

[29] AlbanoE,AzieN,RoyM,TownsendR,ArrietaA.

Pharmacokineticandsafetyproﬁlesofrepeated-dose prophylacticmicafungininchildrenandadolescents undergoinghematopoieticstemcelltransplantation.J PediatrHematolOncol2014Jul28[Epubaheadofprint].

[30] DöringM1,HartmannU,ErbacherA,LangP,Handgretinger R,MüllerI.Caspofunginasantifungalprophylaxisin pediatricpatientsundergoingallogeneichematopoietic stemcelltransplantation:aretrospectiveanalysis.BMC InfectDis2012;12:151.

[31] HandOE,RamanathanMR.Safetyandtolerabilityofhigh- doseweeklyliposomalamphotericinBantifungal prophylaxis.PediatrInfectDisJ2014;33:835–836.