Promocja zdrowia prokreacyjnego i metabolicznego aktualne kierunki w terapii i profilaktyce zespołu policystycznych jajników w różnych okresach życia

(1)

KWARTALNIK NAUKOWY FIDES ET RATIO 3(47)2021 ISSN 2082-7067 STRONA 130

Dr hab. n. med. Joanna Smyczyńska, https://orcid.org/0000-0002-2147-9503 KlinikaPediatrii, Diabetologii, Endokrynologii i Nefrologii

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Promocja zdrowia prokreacyjnego i metabolicznego – aktualne kierunki w terapii i profilaktyce zespołu policystycznych jajników w różnych okresach życia

Promotion of reproductive and metabolic health - current trends in the treatment and prevention of polycystic ovary syndrome

in different periods of life

Abstrakt: Zespół policystycznych jajników (PCOS) jest jednym z najczęstszych zaburzeń hormonalnych u kobiet w wieku rozrodczym, a zarazem jedną z najczęstszych przyczyn niepłodności.

Kryteria rozpoznania PCOS u kobiet dorosłych obejmują: zaburzenia owulacji, hiperandrogenizm i policystyczną strukturę jajników. Według większości rekomendacji dla rozpoznania PCOS wymaganie jest spełnienie 2 spośród wymienionych 3 kryteriów. U dziewcząt w okresie pokwitania i w pierwszych latach po menarche należy uwzględnić odrębności dotyczące kryteriów diagnostycznych zaburzeń miesiączkowania (zmienna długość cykli miesiączkowych, występowanie cykli jednofazowych) oraz ograniczoną przydatność badania USG dla potwierdzenia rozpoznania PCOS nawet w ciągu 8 lat po menarche. Konieczne jest również przeprowadzenie dość szerokiej diagnostyki różnicowej, w szczególności – wykluczenie hiperandrogenizmu nadnerczowego. Ponadto, kryteria rozpoznania PCOS nie uwzględniają stwierdzanych u większości pacjentek zaburzeń metabolicznych (otyłości, insulinooporności, cukrzycy typu 2), które powinny być możliwie wcześnie rozpoznawane i odpowiednio leczone. Jest to szczególnie istotne u nastolatek, u których jednoznaczne postawienie rozpoznania PCOS bądź jego wykluczenie może być bardzo trudne. Aktualne rekomendacje uznają antykoncepcję hormonalną za terapię pierwszego rzutu w PCOS zarówno u kobiet dorosłych, jak i u nastolatek z zaawansowanym dojrzewaniem. Obok korzystnego wpływu na redukcję hiperandrogenizmu i uzyskania regularnych krwawień (które de facto nie są miesiączkami) podkreślane są niekorzystne efekty metaboliczne antykoncepcji hormonalnej i nieadekwatność jej stosowania, jeśli oczekiwane jest uzyskanie bądź przywrócenie cykli owulacyjnych i płodności.

Najnowsze doniesienia wskazują na zasadność leczenia ukierunkowanego na wyrównanie zaburzeń gospodarki węglowodanowej oraz jego większą skuteczność w porównaniu do stosowania doustnej antykoncepcji zarówno u kobiet dorosłych, jak i u dziewcząt z PCOS. W farmakoterapii insulinooporności podstawowe znaczenie ma metformina, proponowane jest także stosowanie pioglitazonu, agonistów receptora GLP-1, czy inozytoli. Istotne znaczenie w leczeniu i zapobieganiu PCOS przypisuje się odpowiedniej modyfikacji stylu życia i sposobu żywienia. Coraz lepiej poznane są mechanizmy „dziedziczenia” PCOS i insulinooporności, z udziałem modyfikacji epigenetycznych, uwzgledniające wpływ ekspozycji na nadmiar androgenów w życiu płodowym, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrastania oraz otyłości i hiperalimentacji matki w ciąży, co stwarza nowe możliwości profilaktyki PCOS.

Słowa kluczowe: hiperandrogenizm, insulinooporność, owulacja, zdrowie prokreacyjne, zespół policystycznych jajników

Abstract: Polycystic ovary syndrome (PCOS) is one of the most common hormonal disorders and causes of infertility in women in reproductive age. Diagnostic criteria of PCOS in adult women include: ovulation disorders, hyperandrogenism and polycystic ovaries. According to most recommendations, 2 out of these 3 criteria are confirm the diagnosis of PCOS. In girls during puberty and in the first years after menarche, different diagnostic criteria of menstrual disorders should be taken into account (variable length of menstrual cycles, monophasic cycles) and the limited usefulness

(2)

KWARTALNIK NAUKOWY FIDES ET RATIO 3(47)2021 ISSN 2082-7067 STRONA 131 of ultrasound examination for PCOS diagnosis within 8 years after menarche. Fairly extensive

differential diagnosis is also necessary, especially – exclusion of adrenal hyperandrogenism.

Moreover, the diagnostic criteria of PCOS do not take into account the metabolic disorders found in most patients (obesity, insulin resistance, type 2 diabetes), which should be diagnosed as early as possible and treated appropriately. This is especially true for teenagers, in whom the unequivocal diagnosis of PCOS or its exclusion may be very difficult. Current recommendations regard hormonal contraception as the first-line therapy in PCOS, in both adult women and adolescents. Together with its beneficial effect on the reduction of hyperandrogenism and obtaining regular bleeding (which in fact are not menstruations), the unfavorable metabolic effects of hormonal contraception are emphasized, as well as the inadequacy of its use if it is expected to achieve or restore ovulation and fertility. The latest reports indicate the legitimacy of treatment aimed at correcting disorders of carbohydrate metabolism and its greater effectiveness compared to the use of oral contraceptives in both adult women and girls with PCOS. In the pharmacotherapy of insulin resistance, metformin is of fundamental importance, the use of pioglitazone, GLP-1 receptor agonists or inositols is also proposed. Adequate lifestyle and dietary modification are of major importance in the treatment and prevention of PCOS. The mechanisms of "inheritance" of PCOS and insulin resistance with the participation of epigenetic modifications are still better understood, taking into account the effects of exposure to androgen excess in utero, intrauterine growth retardation, and maternal obesity and hyperalimentation. This creates new possibilities for PCOS prophylaxis.

Keywords: hyperandrogenism, insulin resistance, ovulation, polycystic ovary syndrome, procreative health

Wprowadzenie

Zespół policystycznych jajników (PCOS) jest jedną z najczęściej rozpoznawanych endokrynopatii u kobiet, a pierwszy kliniczny opis tej jednostki chorobowej pochodzi sprzed ponad 85 lat (Stein, Leventhal, 1935). Podstawowe kryteria rozpoznania PCOS obejmują zaburzenia miesiączkowania/owulacji, hiperandrogenizm i policystyczną strukturę jajników, przy czym według kryteriów „rotterdamskich” (Fauser, 2004) wymagane jest spełnienie dowolnych 2 spośród 3 kryteriów, podczas gdy według kryteriów Towarzystwa ds. Nadmiaru Androgenów i PCOS (AE-PCOS) (Azziz, Carmina, Dewailly, Diamanti- Kandarakis, Escobar-Morreale i in., 2009) wymagane jest stwierdzenie hirsutyzmu lub hiperandrogenemii oraz co spełnienie co najmniej jednego z pozostałych kryteriów.

W zależności od przyjętych kryteriów rozpoznania szacuje się, że PCOS może dotyczyć 6-13% kobiet w wieku reprodukcyjnym (Bozdag, Mumusoglu, Zengin, Karabulut, Yildiz, 2016). Z uwagi na występowanie rzadkich owulacji bądź braku owulacji, PCOS stanowi także jedną z najczęstszych przyczyn niepłodności kobiecej. Szczególnie duże rozbieżności dotyczą częstości PCOS u nastolatek. W tej samej grupie dziewcząt kryteria AE-PCOS spełniało 3% dziewcząt, a kryteria „rottedamskie” aż 18,5% (Hickey, Doherty, Atkinson, Sloboda, Franks i in., 2011). W nowszych badaniach (Khashchenko, Uvarova, Vysokikh, Ivanets, Krechetova i in., 2020) częstość PCOS u nastolatek oszacowano na 2,2-7,5%, ale wśród dziewcząt z zaburzeniami miesiączkowania i hirsutyzmem sięgała ona nawet 68%.

Jednocześnie wiadomo, że istnieje korelacja pomiędzy stanem odżywienia a częstością PCOS, a zespół ten rozpoznawany jest kilkakrotnie częściej u pacjentek otyłych niż u dziewcząt z prawidłową masą ciała (Christensen, Black, Smith, Martinez, Jacobsen i in.,

(3)

2013). Rozpoznanie PCOS wymaga spełnienia określonych kryteriów diagnostycznych i wykluczenia szeregu chorób o podobnym przebiegu. Niestety zdarzają się przypadki nieprawidłowo zdiagnozowanych kobiet, u których przeoczono hiperandrogenizm nadnerczowy, np. w przebiegu nieklasycznych postaci wrodzonego przerostu nadnerczy (WPN), co implikuje odmienną patogenezę choroby i inny sposób leczenia. Z drugiej strony, rozpoznanie PCOS u nastolatek i młodych kobiet z zaburzeniami miesiączkowania stawiane bywa w oparciu o kryteria odpowiednie dla kobiet dorosłych, bez uwzględnienia fizjologicznych odrębności dotyczących prawidłowej długości cyklu miesiączkowego i struktury jajników ocenianej w badaniu ultrasonograficznym (USG). Pacjentki takie otrzymują często antykoncepcję hormonalną (zazwyczaj doustną w postaci tabletek dwuskładnikowych), która pozwala na uzyskanie regularnych krwawień (nie będących de facto miesiączkami tylko krwawieniami „z odstawienia”) i często także przynajmniej częściowego ustąpienia objawów hiperandrogenizmu. Postępowanie takie nie uwzględnia jednak istotnego znaczenia w patogenezie PCOS zaburzeń metabolicznych, a także nie jest ukierunkowane na przywrócenie zdrowia prokreacyjnego i prawidłowego potencjału płodności. W ostatnim okresie opublikowane zostały wyniki badań naukowych wskazujące na celowość stosowania u dziewcząt z PCOS leczenia ukierunkowanego na wyrównanie zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Istotne znaczenie zarówno w terapii PCOS na każdym etapie życia, jak i w zapobieganiu jego wystąpieniu, przypisuje się odpowiedniej modyfikacji stylu życia i sposobu żywienia.

Biorąc pod uwagę wysoką częstość rodzinnego występowania PCOS u matek i córek, czy nawet w kilku kolejnych pokoleniach kobiet, wysunięto koncepcję dziedzicznego podłoża tego zespołu, co jednak nie zostało potwierdzone przez wyniki prowadzonych w tym kierunku badań. Wykazano natomiast istotne znaczenie takich czynników, jak ekspozycja na nadmiar androgenów w życiu płodowym i wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrastania oraz związanych z nimi modyfikacji epigenetycznych. Stwarza to potrzebę objęcia obserwacją endokrynologiczną dziewcząt urodzonych przez matki z PCOS oraz z innymi chorobami, które zwiększają ryzyko PCOS u żeńskiego potomstwa. Grupę ryzyka PCOS stanowią również dziewczynki z otyłością, insulinoopornością, czy przedwczesną i silnie wyrażoną fazą nadnerczową dojrzewania płciowego (adrenarche). Odrębny, trudny problem diagnostyczny i terapeutyczny stanowią pacjentki z pierwotnym brakiem miesiączki, u których całość obrazu klinicznego sugeruje rozpoznanie PCOS.

1. Kryteria rozpoznania PCOS u kobiet dorosłych

Zespół policystycznych jajników rozpoznawany jest u pacjentek z zaburzeniami owulacji (przekładającymi się na wtórny lub – rzadziej – pierwotny brak miesiączki lub zaburzenia miesiączkowania o typie oligomenorrhoea), hiperandrogenizmem (klinicznym

(4)

i/lub laboratoryjnym) oraz drobnopęcherzykową (policystyczną) strukturą jajników w badaniu USG. Istnieją pewne odrębności kryteriów diagnostycznych proponowanych przez różne towarzystwa naukowe. Zgodnie z najczęściej stosowanymi kryteriami

„rotterdamskimi” z 2003 r. zaproponowanymi wspólnie przez Europejskie Towarzystwo Rozrodu Człowieka i Embriologii (ESHRE) i Amerykańskie Towarzystwo Medycyny Rozrodu (ASRM) (Fauser, 2004), u kobiet dorosłych dla rozpoznania PCOS konieczne jest spełnienie przynajmniej dwóch z trzech następujących kryteriów: 1/ brak owulacji lub oligoowulacja; 2/ hiperandrogenizm, 3/ policystyczna struktura (morfologia) jajników w badaniu USG (PCOM). Towarzystwo ds. Nadmiaru Androgenów i PCOS (Azziz i in., 2009) ustaliło nieco odmiennie kryteria, według których dla rozpoznania PCOS konieczne jest występowanie hirsutyzmu i/lub hiperandrogenemii (warunek sine qua non) oraz – dodatkowo – przewlekłego braku owulacji lub PCOM.

Zgodnie ze Stanowiskiem Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego (PTE), Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników (PTGiP) oraz Polskiego Towarzystwa Endokrynologii Ginekologicznej (PTEG) (Milewicz, Kudła, Spaczyński, Dębski, Męczekalski i in., 2018), w diagnostyce PCOS u kobiet dorosłych rekomendowane są kryteria ESHRE/ASRM (Fauser, 2004), z proponowanymi przez autorów niewielkimi modyfikacjami.

Wymagane jest również wykluczenie innych chorób endokrynologicznych, przede wszystkim nadmiaru androgenów pochodzenia nadnerczowego, w tym późno ujawniającego się „nieklasycznego” WPN i guzów wydzielających androgeny, a także zespołu Cushinga, akromegalii, niedoczynności tarczycy i hiperprolaktynemii; w przypadku wtórnego braku miesiączki obowiązuje również wykonanie testu ciążowego (Milewicz i in., 2018).

Wiadomo także, że u pacjentek z PCOS stwierdza się nieprawidłowy, podwyższony stosunek stężeń gonadotropin LH:FSH, który ma istotne znaczenie w patomechanizmie zaburzeń czynności jajników (przewaga syntezy testosteronu pod wpływem LH nad jego aromatyzacją pod wpływem FSH), co nie jest uwzględnione w kryteriach rozpoznania. W diagnostyce PCOS proponowane jest wykonywanie testu stymulacyjnego z gonadoliberyną (GnRH), ale badanie to należy traktować jedynie jako pomocnicze (Lewandowski, Cajdler- Łuba, Salata, Bieńkiewicz, Lewiński, 2011). Ponadto, kobiety z PCOS mają często nadwagę lub otyłość oraz zaburzenia gospodarki węglowodanowej, przede wszystkim insulinooporność, które również nie są uwzględnione w kryteriach rozpoznania PCOS, pomimo, że redukcja nadmiernej masy ciała i wyrównanie zaburzeń metabolicznych mogą mieć kluczowe znaczenie dla powodzenia terapii PCOS.

(5)

2. Kryteria rozpoznania PCOS w pierwszych latach po menarche

Szczególnie trudności stwarza ustalenie rozpoznania PCOS u dziewcząt, ponieważ niektóre z objawów uważanych za patognomoniczne u kobiet dorosłych należy traktować jako fizjologiczne w okresie pokwitania (Milewicz i in., 2018). W pierwszych latach po menarche cykle miesiączkowe mogą być jednofazowe (bezowulacyjne) i nie muszą być regularne, w tym okresie u zdrowych dziewcząt prawidłowy jest również obraz PCOM.

Przyjmuje się zatem, że u nastolatek koniecznym warunkiem rozpoznania PCOS jest potwierdzenie hiperandrogenizmu jajnikowego (Hecht Baldauff, Arslanian, 2015; Ibáñez, Oberfield, Witchel, Auchus, Chang i in., 2017). Kilka lat temu ukazało się obszerne opracowanie międzynarodowego konsorcjum autorów (Ibáñez i in., 2017) dotyczące patofizjologii, rozpoznawania i leczenia PCOS w okresie dojrzewania. Proponowane w tym opracowaniu kryteria diagnostyczne PCOS przedstawiono w Tabeli 1. Niedawno opublikowane zostały kolejne międzynarodowe wytyczne oparte na dowodach dotyczące PCOS u nastolatek (Peña, Witchel, Hoeger, Oberfield, Vogiatzi i in., 2020), których autorzy zaproponowali zarówno wymagane kryteria diagnostyczne PCOS, jak i listę badań nie rekomendowanych oraz kryteria wykluczenia. Rekomendacje te przedstawiono w Tabeli 2, natomiast odrębności interpretacji zaburzeń miesiączkowania u nastolatek i w pierwszych latach po menarche – w Tabeli 3.

Tabela 1. Kryteria diagnostyczne PCOS u nastolatek wg Ibáñez i in. (2017)

Wymagane Opcjonalne* Nie rekomendowane** Uwagi

Nieregularne / rzadkie miesiączki Hiperandrogenizm:

biochemiczny lub kliniczny (np. narastanie

hirsutyzmu)

Polycystyczne jajniki (PCOM) Nasilony trądzik

torbielowaty

Otyłość Insulinooporność Hiperinsulinemia Biomarkery (np. AMH,

stosunek testosteronu do DHT) Rogowacenie ciemne

Zwykle muszą upłynąć 2 lata od menarche Należy wykluczyć

Inne choroby z hiperandrogenizmem

(nieklasyczny WPN, zespół Cushinga)

*Kryteria opcjonalne mogą być wykorzystywane jedynie razem z kryteriami wymaganymi

**Kryteria powiązane z PCOS, ale nie mające znaczenia diagnostycznego

Skróty: PCOM – policystyczna morfologia jajników; AMH – hormon antymüllerowski; DHT – dihydrotestosteron; WPN – wrodzony przerost nadnerczy

(6)

KWARTALNIK NAUKOWY FIDES ET RATIO 3(47)2021 ISSN 2082-7067 STRONA 135 Tabela 2. Kryteria diagnostyczne PCOS u nastolatek wg Peña i in. (2020)

Kryteria wymagane Badania

nie rekomendowane Wykluczenie innych sytuacji Zaburzenia miesiączkowania

i dysfunkcja owulacji (interpretacja zależna od wieku, p. Tabela 3);

w przypadku podejrzenia braku owulacji u regularnie miesiączkujących dziewcząt i kobiet

należy oznaczyć stężenie progesteronu Hiperandrogenizm

a. biochemiczny (obliczone stężenia wolnego testosteronu, indeks wolnych

androgenów) potwierdzony testami wysokiej jakości testów; w przypadku

pacjentek stosujących antykoncepcję hormonalną badania należy wykonać

3 miesiące po jej odstawieniu b. kliniczny: umiarkowany lub ciężki

trądzik zaskórnikowy we wczesnej fazie dojrzewania, umiarkowany lub ciężki trądzik zapalny w okresie około

menarche, hirsutyzm (ocena wg skali Ferimana-Galwey’a, nie ustalony

jednolity punkt odcięcia)

Badanie USG miednicy mniejszej – u pacjentek z wiekiem ginekologicznym

<8 lat (tj. <8 lat po menarche) – duża częstość

drobnopęcherzykowej struktury jajników u zdrowych dziewcząt i

młodych kobiet;

badanie USG może być wykonywane w diagnostyce innych

patologii macicy lub jajników

Oznaczanie AMH – brak zdefiniowanych punktów

odcięcia w badaniach na dużych populacjach w różnym wieku i o różnym

pochodzeniu etnicznym;

konieczność poprawy standaryzacji oznaczeń

Ciąża – najczęstsza przyczyna braku miesiączki

u nastolatek aktywnych seksualnie Podwzgórzowy brak

miesiączki Nieklasyczny WPN (niedobór 21-hydroksylazy –

oznaczenie 17-OHP w fazie folikularnej cyklu miesiączkowego, test z

Synacthenem) Niedoczynność tarczycy

Hiperprolaktynemia Zespół Cushinga Oporność na glikokortykoidy

Guzy jajników i nadnerczy wydzielające androgeny

Skróty: USG – badanie ultrasonograficzne, AMH – hormon antymüllerowski, WPN – wrodzony przerost nadnerczy, 17-OHP – 17-hydroksyprogesteron

Tabela 3. Kryteria rozpoznania zaburzeń miesiączkowania u nastolatek wg Peña i in. (2020) Czas po menarche Definicja nieregularnych cykli miesiączkowych

<1 roku Nieregularne cykle są normalnym objawem

1-3 lata <21 dni lub >45 dni

>3 lat <21 dni lub >45 dni lub <8 cykli w roku

>1 roku Każdy pojedynczy cykl >90 days

Pierwotny brak miesiączki w wieku 15 lat lub >3 lat od początku rozwoju piersi

Pomimo, że w początkowym okresie mogą występować głównie cykle jednofazowe o różnej długości, ich obserwacja wydaje się celowa, gdyż nieregularne miesiączki utrzymujące się powyżej 2 lat od menarche uważane są za czynnik ryzyka zaburzeń

(7)

miesiączkowania w późniejszych okresach życia (Witchel, Oberfield, Rosenfield, Codner, Bonny i in., 2015). Początkowo u dziewcząt z PCOS mogą także występować obfite krwawienia, poprzedzające wystąpienie oligomenorrhoea i wtórnego braku miesiączki (Urbańska, Hirnle, Olszanecka-Glinianowicz, Skrzypulec-Plinta, Skrzypulec-Frankel, Drosdzol-Cop, 2019). Autorzy polscy (Milewicz i in., 2018) rekomendują wykorzystanie dla oceny owulacji następujących biomarkerów: obserwacji regularności miesiączek, monitorowania ultrasonograficznego, oznaczenia progesteronu w surowicy w fazie lutealnej cyklu oraz pomiarów podstawowej temperatury ciała (PTC).

Z klinicznego punktu widzenia szczególnie ważne jest zalecenie, aby u nastolatek z objawami sugerującymi PCOS, które nie spełniają kryteriów rozpoznania tego zespołu wdrożyć systematyczną obserwację i postępowanie objawowe. U pacjentek w tak zdefiniowanej „grupie ryzyka” PCOS, rekomendowana jest ponowna ocena regularności miesiączek po 3 latach od menarche, a struktury jajników w badaniu USG po 8 latach od menarche (u pacjentek stosujących antykoncepcję hormonalną powinna ona być odstawiona na 3 miesiące przed wykonaniem badań). Istotne jest przy tym zarówno uświadomienie dziewczętom i ich rodzinom zwiększonego ryzyka PCOS, konsekwencji opóźnionego rozpoznania i leczenia tego zespołu, jak i unikanie pochopnego stawiania tego rozpoznania („przediagnozowania”) (Peña i in., 2020).

3. Fenotypy PCOS u kobiet dorosłych – podstawy personalizacji terapii

W zależności od dominujących objawów wyróżnia się 3 podstawowe fenotypy PCOS:

metaboliczny, związany z hiperadrogenizacją i reprodukcyjny (Conway, Dewailly, Diamanti-Kandarakis, Escobar-Morreale, Franks i in., 2014), a związana z tym potrzeba personalizacji terapii została jasno wyrażona we wspólnym Stanowisku PTE, PTGiP i PTGE (Milewicz i in., 2018). Najczęściej występuje fenotyp metaboliczny, związany z obecnością klasycznych objawów PCOS (tj. zaburzeń płodności, hiperandrogenizmu i PCOM) oraz otyłością brzuszną i zaburzeniami gospodarki węglowodanowej: insulinoopornością (40- 70% przypadków), nietolerancją glukozy (30-35% przypadków), cukrzycą typu 2 (8-10%

przypadków) (Milewicz i in., 2018; Pasquali, 2006). U pacjentek tych zwiększona jest ponadto częstość zaburzeń gospodarki lipidowej, niealkoholowego stłuszczenia wątroby, wzrasta także ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. W kolejnym z wymienionych fenotypów dominują kliniczne i biochemiczne objawy hiperandrogenizmu, które mogą być skojarzone z upośledzeniem płodności, PCOM i zaburzeniami metabolicznymi.

Rekomendowana jest ocena profilu androgenów u dziewcząt z opornym na leczenie trądzikiem lub hirsutyzmem, a w przypadku szczególnie wysokich stężeń testosteronu – wykluczenie guza jajnika lub nadnerczy. Szczegółowe zalecenia znajdują się w cytowanym wcześniej Stanowisku polskich towarzystw naukowych, dotyczącym diagnostyki i terapii

(8)

PCOS (Milewicz i in., 2018). W przypadku fenotypu reprodukcyjnego podstawowym problemem są zaburzenia miesiączkowania (oligomenorrhoea) i owulacji z wtórnym brakiem miesiączki i brakiem owulacji, prowadzące do niepłodności. Są one związane z nieprawidłowościami folikulogenezy i PCOM. U tych pacjentek stężenia testosteronu i indeks wolnych androgenów (FAI) mogą być prawidłowe lub tylko w nieznacznie podwyższone, nie występuje hirsutyzm i trądzik, a nadwagę lub otyłość obserwuje się tylko w części przypadków. Istnieją też pacjentki, które nie mogą być jednoznacznie przypisane do jednego z fenotypów.

Biorąc pod uwagę odrębności kliniczne przebiegu PCOS, jak również różny wiek pacjentek, poczynając od okresu pokwitania przez wiek reprodukcyjny aż do menopauzy i okresu pomenopauzalnego, oczywista wydaje się konieczność uwzględnienia tych różnic przy planowaniu terapii. W przypadku fenotypu metabolicznego podstawowe znaczenie ma redukcja masy ciała i poprawa wrażliwości na insulinę, osiągane poprzez modyfikację stylu życia (postępowanie dietetyczne i zwiększenie aktywności fizycznej) prowadzącą do redukcji masy ciała, zazwyczaj w połączeniu z farmakoterapią. Zalecenia dietetyczne dotyczące osób dorosłych z insulinoopornością obejmują stosowanie diety z ujemnym bilansem 500-600 kcal/dzień w stosunku do całkowitego wydatku energetycznego, ograniczenie spożycia cukrów prostych (także w postaci słodkich napojów i nadmiernej ilości soków owocowych), na rzecz spożywania produktów o niskim indeksie glikemicznym i z dużą zawartością błonnika (produkty pełnoziarniste, warzywa nie-skrobiowe, surowe owoce), spożywanie produktów bogatych w wapń (mleko i nabiał), ograniczenie spożycia alkoholu (umiarkowane spożycie w ramach zbilansowanej diety niskokalorycznej wydaje się nie mieć niekorzystnego wpływu na insulinowrażliwość); istotny jest też prawidłowy rozkład posiłków w ciągu dnia, z uwzględnieniem większej podaży kalorii w pierwszej połowie dnia, w tym śniadania bogatego w produkty o niskim indeksie glikemicznym (Gołąbek, Regulska-Ilow, 2019). Oceniając praktyczną skuteczność zalecanych modyfikacji warto przytoczyć wyniki badania przeprowadzonego wśród pacjentek z PCOS i grup wsparcia, które wykazało, że chociaż większość z nich stara się wprowadzać w życie zalecenia dietetyczne, to jednak osiągają one założone cele zdrowotne jedynie w niewielkim odsetku (około 12%) (Arentz, Smith, Abbott, Bensoussan, 2021). Wskazuje to na konieczność ścisłej współpracy wielospecjalistycznej lekarzy, dietetyków, psychologów, fizjoterapeutów czy trenerów personalnych w opiece nad tymi pacjentkami.

W terapii pacjentek z fenotypem metabolicznym PCOS podstawowym lekiem jest metformina, natomiast jako leczenie drugiego rzutu proponowana jest niskodawkowa antykoncepcja hormonalna (Milewicz i in., 2018). Działanie metforminy jest wielokierunkowe i polega na hamowaniu wytwarzania glukozy w wątrobie (poprzez hamowanie glikogenolizy i glukoneogenezy), zwiększaniu wrażliwości tkanek na insulinę (poprzez zwiększenie wychwytu obwodowego i tkankowego zużycia glukozy), hamowaniu

(9)

wchłaniania glukozy (opóźnienie absorpcji w jelicie), stymulacji wewnątrzkomórkowej syntezy glikogenu i zwiększeniu zdolności do transportu przezbłonowego glukozy (poprzez aktywację wszystkich transporterów glukozy), przy jednoczesnym korzystnym wpływie na profil lipidowy i redukcję masy ciała; lek powoduje także zmniejszenie wytwarzania androgenów w nadnerczach i jajnikach. Metformina może także zwiększać wskaźnik owulacji u pacjentek z PCOS (Cwynar-Zając, 2021). Wskazania do stosowania metforminy obejmują w Polsce – obok leczenia cukrzycy i insulinooporności – także terapię PCOS, ale u dzieci i młodzieży są one ograniczone do leczenia cukrzycy po 10 roku życia. Autorzy polskiego Stanowiska (Milewicz i in., 2018) podkreślają, że metformina nie jest lekiem pierwszego rzutu u kobiet z oligoowulacją, hiperandrogenizmem i niepłodnością. Tym niemniej, inni autorzy polscy (Otto-Buczkowska, Grzyb, Jainta, 2018) uważają, metformina powinna być lekiem pierwszego rzutu u młodych dziewcząt z POCS, przy czym może ona być stosowana zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z lekami o działaniu przeciwandrogenowym. W ostatnich latach wzrosło zainteresowanie stosowaniem agonistów receptora GLP-1 i inozytoli u pacjentek z PCOS z insulinoopornością i zaburzeniami gospodarki węglowodanowej. Metaanaliza dotychczas przeprowadzonych badań wskazuje na większą skuteczność analogów GLP-1 w porównaniu z metforminą w odniesieniu do redukcji masy ciała i poprawy wrażliwości na insulinę u pacjentek z PCOS z nadwagą lub otyłością. Korzystne jest też łączne stosowanie tych leków (Ma, Ding, Wang, Deng, Sun, 2021). Kolejna metatanaliza i przegląd systematyczny badań dotyczących porównania skuteczności mio-inozytolu i metforminy nie wykazały istotnej przewagi żadnego z leków w zakresie wpływu na profil hormonalny i funkcję jajników, wskazując jednak, że mio-inozytol może być bardziej skuteczny w odniesieniu do poprawy płodności (Azizi Kutenaei, Hosseini Teshnizi, Ghaemmaghami, Eini, Roozbeh, 2021). W badaniu przeprowadzonym w grupie dziewcząt i kobiet z PCOS w wieku 14-48 lat stwierdzono korzystne działania metaboliczne inozytolu (poprawa wrażliwości na insulinę, obniżenie stężeń glukozy, insuliny i hemoglobiny glikowanej przy braku wpływu na gospodarkę lipidową) w porównaniu z dwuskładnikową tabletką antykoncepcyjną (wzrost stężenia cholesterolu i triglicerydów w surowicy, nasilenie insulinooporności) i nie leczoną grupą kontrolną (De Diego, Gómez-Pardo, Groar, López-Escobar, Martín-Estal i in., 2020). Autorzy tej ostatniej publikacji wskazują, że aktualne zalecenia i praktyka kliniczna w przypadku PCOS nie są dostatecznie ukierunkowane na leczenie i prewencję zaburzeń hormonalnych i metabolicznych. Warto podkreślić, że wszystkie wymienione opcje terapeutyczne były uwzględnione w Stanowisku PTE, PTGiP i PTGE, opublikowanym 3 lata temu (Milewicz i in., 2018).

U kobiet, których podstawowym problemem jest hiperandrogenizm większość rekomendacji (Conway i in., 2014; Fauser, 2004; Milewicz i in., 2018) zaleca stosowanie dwuskładnikowej antykoncepcji ze składową progestagenową o działaniu

(10)

antyandrogennym (drospirenon, octan cyproteronu). Należy jednak mieć na uwadze większe ryzyko zakrzepicy żył głębokich jest w przypadku stosowania preparatów ze składową o działaniu antyandrogenowym (drospirenon, octan cyproterponu), a także zawierających gestoden i dezogestrel, niż w przypadku stosowania większości progestagenów o działaniu androgennym (lewonorgestrel, noretisteron, norgestymat) (Peña i in., 2020). Istotne są także przeciwwskazania do stosowania antykoncepcji hormonalnej związane z działaniem składowej estrogenowej, które mogą być częściowo ograniczone przy zachowaniu skuteczności terapii poprzez zmniejszenie dawki etynyloestradiolu z 30-35 µg do 20 µg (Milewicz i in., 2018). Obok zwiększonego ryzyka zakrzepicy podkreślany jest niekorzystny wpływ preparatów antykoncepcyjnych na gospodarkę lipidową (wzrost stężenia cholesterolu całkowitego i frakcji LDL-cholesterolu) oraz pogorszenie wrażliwości na insulinę, zarówno na czczo (wzrost wskaźnika HOMA), jak i po doustnym obciążeniu glukozą. Prowadzi to w dłuższej perspektywie do zwiększonego ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, co może być szczególnie niekorzystne u pacjentek z nadwagą i otyłością, u których kumulują się powikłania metaboliczne otyłości i stosowanej terapii hormonalnej. W ostatnich latach – już po opublikowaniu tych rekomendacji – pojawiły się dane wskazujące na większą skuteczność u nastolatek terapii ukierunkowanej na wyrównanie zaburzeń metabolicznych w odniesieniu do przywrócenia owulacji i jej porównywalną skuteczność z antykoncepcją hormonalną w redukcji hiperandrogenizmu (Ibáñez, Díaz, García-Beltrán, Malpique, Garde i in., 2020). Zagadnienia dotyczące terapii PCOS u nastolatek zostaną przedstawione szczegółowo w dalszej części opracowania.

Kolejną opcją terapeutyczną jest stosowanie spironolaktonu – diuretyku, którego działania obejmują ponadto hamowanie sekrecji androgenów i ich wiązania z receptorami w mieszkach włosowych oraz aktywności 5α-reduktazy; zalecane jest jednoczasowe dołączenie antykoncepcji (Milewicz i in., 2018). Z uwagi na dość długi czas terapii wymagany dla uzyskania redukcji klinicznych objawów hiperandrogenizmu, w tym zwłaszcza hirsutyzmu, celowe jest wykonanie zabiegów kosmetycznych (epilacja laserowa, eflornityna).

U kobiet z fenotypem reprodukcyjnym podstawowym celem terapii PCOS jest przywrócenie owulacji. U pacjentek otyłych podstawę leczenia stanowi modyfikacja stylu życia, zazwyczaj z dołączeniem farmakoterapii preparatem metforminy. W kolejnym etapie stosuje się leki indukujące sekrecję FSH – cytrynian klomifenu i letrozol; można również przeprowadzić zabieg laparoskopowej kauteryzacji jajników (Milewicz i in., 2018). Autorzy metaanalizy obejmującej 4168 pacjentek i 8310 stymulowanych cykli wykazali większą skuteczność letrozolu w indukcji owulacji w porównaniu z klomifenem, zwracając uwagę, że zarówno w Europie, jak i w USA lek stosowany jest w tym wskazaniu „off-label” (Tsiami, Goulis, Sotiriadis, Kolibianakis, 2021). Podobne obserwacje przedstawił już kilkanaście lat wcześniej Hilgers (2004), który ponadto porównał różne schematy dawkowania leku oraz zwrócił uwagę na możliwe zmniejszenie grubości endometrium u pacjentek stosujących

(11)

klomifen. Najnowsze badania potwierdziły większą receptywność endometrium podczas

„okna implantacyjnego” u kobiet z PCOS po zastosowaniu letrozolu w porównaniu z klomifenem (Wang, Lv, Li, Bai, Yang, 2021). Szczegółowe omówienie tych zagadnień wykracza poza ramy niniejszego opracowania.

Wydaje się, że chociaż ustalenie fenotypu reprodukcyjnego PCOS dotyczyć będzie głównie kobiet w wieku rozrodczym, starających się o uzyskanie ciąży, to jednak w każdym okresie życia przywrócenie owulacji (a w szerszej perspektywie – płodności) może być ważniejszym celem w aspekcie zdrowia prokreacyjnego niż tylko uzyskanie regularnych krwawień i zmniejszenia nasilenia objawów hiperandrogenizacji. Podejście takie znajduje potwierdzenie w najnowszych publikacjach dotyczących postępowania terapeutycznego u dziewcząt z PCOS (Calcaterra, Verduci, Cena, Magenes, Todisco, 2021b; Ibáñez i in., 2020).

Dla poprawy ogólnego stanu zdrowia pacjentek istotne znaczenie ma także samo wyrównanie zaburzeń metabolicznych oraz redukcja ryzyka sercowo-naczyniowego, co nie jest osiągane przy stosowaniu wyłącznie antykoncepcji hormonalnej.

4. Hiperandrogenizm i zaburzenia metaboliczne związane z PCOS u nastolatek – możliwości terapii

Jak wspomniano wcześniej, początkowe objawy PCOS – nieregularne i często jednofazowe cykle, trądzik czy dyskretny hirsutyzm – są do pewnego stopnia zbliżone do zmian obserwowanych w okresie prawidłowo przebiegającego dojrzewania. Niedawno opublikowane badanie autorów polskich (Milczarek, Kucharska, Borowiec, 2019) wykazało jednak, że u dziewcząt z podejrzeniem PCOS łączne występowanie zaburzeń miesiączkowania i hirsutyzmu związane jest ze zwiększonym ryzykiem hiperandrogenizmu potwierdzonego laboratoryjnie. Istotne znaczenie ma przy tym utrzymywanie się bądź progresja tych objawów w dłuższym okresie obserwacji, a także zaburzenia profilu metabolicznego pacjentek (nie są ujęte w kryteriach rozpoznania PCOS). Otyłość i zaburzenia metaboliczne powinny być uwzględnione w procesie diagnostyczno- terapeutycznym u dziewcząt z podejrzeniem PCOS nie tylko jako składowe tego zespołu, ale przede wszystkim jako czynniki ryzyka cukrzycy, chorób układu sercowo-naczyniowego i niepłodności w późniejszych okresach życia (Otto-Buczkowska i in., 2018). Badania autorów polskich (Drosdzol-Cop, Tymińska-Bandoła, Bil, Stojko, Skrzypulec-Plinta, 2017) wykazały, że nadwagę lub otyłość stwierdza się nawet u 80% dziewcząt z PCOS. Z kolei we wcześniejszych badaniach amerykańskich (Hoeger, 2007) upośledzoną tolerancję glukozy obserwowano u około 40% otyłych nastolatek z PCOS.

Podobnie jak w przypadku kobiet dorosłych, w terapii pacjentek z PCOS w wieku rozwojowym podstawowe znaczenie ma modyfikacja stylu życia, osiągana przede wszystkim poprzez wdrożenie odpowiednio zbilansowanej diety (zmianę nawyków

(12)

żywieniowych) oraz zwiększenie aktywności fizycznej. Podkreślana jest przy tym konieczność zwrócenia uwagi na obserwowane u tych dziewcząt zaburzenia emocjonalne (Peña i in., 2020). Szczegółowe zalecenia dietetyczne mają na celu zmniejszenie ładunku glikemicznego w posiłkach (spożywanie węglowodanów złożonych pochodzących z nieprzetworzonej żywności), wydłużenie czasu opróżniania żołądka (spożywanie błonnika, zwłaszcza rozpuszczalnego) oraz zapewnienie optymalnego zaopatrzenia w witaminy, mikroelementy, wielonienasycone kwasy tłuszczowe i inne składniki odżywcze. Coraz więcej uwagi poświęca się suplementom diety o korzystnym działaniu u pacjentek (także nastolatek) z otyłością i PCOS (inozytole, kwasy tłuszczowe omega-3, berberyna, kurkumina), stosowaniu pre-i probiotyków oraz utrzymaniu optymalnego mikrobiomu jelitowego. Stosowanie terapii żywieniowej i suplementów diety u nastolatek z PCOS i insulinoopornością traktowane jest jako działanie profilaktyczne mającej na celu przywrócenie owulacji i ochronę płodności tych dziewcząt (Calcaterra i in., 2021b).

Aktualne rekomendacje uwzględniają stosowanie dwuskładnikowej antykoncepcji ze składową progestagenową o działaniu antyandrogenowym jako farmakoterapii pierwszego rzutu u dziewcząt z PCOS w 4-5 stopniu dojrzewania, zwracając jednocześnie uwagę na potencjalne działania niepożądane tych preparatów i niewielką liczbę randomizowanych badań klinicznych w tej grupie wiekowej (Hecht Baldauff, Arslanian, 2015; Ibáñez i in., 2017;

Milewicz i in., 2018). Pomimo korzystnych efektów stosowania preparatów o działaniu antyandrogenowym, Milewicz i in. (2018) podkreślają, że stosowanie u nastolatek preparatów zawierających etynyloestradiol i lewonorgestrel zmniejsza ryzyko zakrzepicy. Z kolei Ibáñez i in. (2017) wskazują na szczególnie niekorzystne działanie octanu cyproteronu na gospodarkę lipidową, jednocześnie stwierdzając, że stosowanie antykoncepcji hormonalnej prowadzi w rzeczywistości do pseudo-normalizacji wzorca miesiączek oraz niepłodności związanej z brakiem owulacji. Hecht Baldauff i Arslanian (2015) zalecają przeprowadzenie szczegółowego wywiadu rodzinnego w kierunku chorób zakrzepowych i wykluczenie niedoboru czynnika V Leyden. Peña i in. (2020) wskazują na zasadność wyboru preparatów zawierających 30 µg etynyloestradiolu i progestageny „niskiego ryzyka”

(lewonorgestrel, noretisteron, norgestymat). Wszyscy autorzy zwracają uwagę na niewielką ilość badań randomizowanych dotyczących stosowania dwuskładnikowych tabletek antykoncepcyjnych u dziewcząt.

W obecnym opracowaniu, mającym charakter przeglądu aktualnych rekomendacji medycznych, nie są poruszane zagadnienia natury bioetycznej, tym niemniej w przypadku stosowania antykoncepcji hormonalnej kwestie te są na tyle istotne, że powinny być brane pod uwagę przy podejmowaniu decyzji o rodzaju terapii.

U dziewcząt z PCOS w celu uzyskania regularnych, comiesięcznych krwawień można stosować progesteron w drugiej fazie cyklu (Milewicz i in., 2018). Zalecenie to nie wydaje się jednak w pełni możliwe do realizacji, biorąc pod uwagę dużą częstość cykli

(13)

jednofazowych oraz typowe dla PCOS wydłużenie fazy folikularnej w cyklach owulacyjnych, podczas gdy podawanie progesteronu w celu uzyskania regularnych krwawień wymaga, aby był on stosowany w stałym schemacie, zazwyczaj od 16 do 25 dnia cyklu, niezależnie od wystąpienia bądź braku owulacji.

Kolejną potencjalną opcją jest stosowanie preparatów o działaniu antyandrogenowym (flutamid, finasteryd, octan cyproteronu w wysokich dawkach), które nie są obecnie zarejestrowane do leczenia dziewczynek i nastolatek; prowadzone są jednak badania kliniczne dotyczące ich wykorzystania w przypadku szczególnie nasilonych objawów hiperandrogenizacji. W badaniu przeprowadzonym w populacji szwedzkiej wykazano że włączenie terapii z zastosowaniem preparatów o działaniu antyandrogenowym u dziewcząt w wieku poniżej 18 lat zwiększa szanse uzyskania naturalnego (spontanicznego) poczęcia w porównaniu z kobietami, u których leczenie rozpoczęto później (w analizie uwzględniono pacjentki stosujące różne preparaty:

dwuskładnikowe tabletki antykoncepcyjne zawierające etynyloestadiol i dienogest, drospirenon lub dezogestrel, a także, spironolakton, octan cyproteronu, finasteryd i dutasteryd, eflornitynę, flutamid i bikalutamid) (Elenis, Desroziers, Persson, Sundström Poromaa, Campbell, 2021).

Grupa badaczy pod kierunkiem Ibáñez, zajmująca się od wielu lat problematyką PCOS u dziewcząt opublikowała w ostatnich latach wyniki badań porównujących różne sposoby farmakoterapii u dziewcząt z PCOS. W pierwszym badaniu wykazano, że dwuskładnikowe tabletki antykoncepcyjne i metformina miały podobny wpływ na zmniejszenie hirsutyzmu i poprawę wskaźników gospodarki lipidowej, ale metformina powodowała większą redukcję otyłości wyrażoną obniżeniem wartości wskaźnika masy ciała (BMI), podczas gdy stosowanie doustnej antykoncepcji pozwalało na uzyskanie większej regularnością cykli miesiączkowych i większą redukcję nasilenia trądziku (Ibáñez i in., 2017). Szczególnie interesujące wydają się wyniki kolejnego badania, porównującego efekty stosowania u nieotyłych dziewcząt z PCOS dwuskładnikowej tabletki antykoncepcyjnej (zawierającej etynyloestradiol i lewonorgestrel) i terapii złożonej SPIOMET (tj. spironolaktonu w dawce 50 mg/dzień, pioglitazonu w dawce 7,5 mg/dzień i metforminy w dawce 850 mg/dzień) ukierunkowanej przede wszystkim na wyrównanie zaburzeń metabolicznych (Ibáñez i in., 2020). Wykazano podobną skuteczność obu tych sposobów farmakoterapii w odniesieniu do wpływu na masę ciała (tłuszczową i beztłuszczową) oraz obniżenie stężeń androgenów. W przypadku terapii SPIOMET uzyskano jednak lepszą redukcję tkanki tłuszczowej trzewnej i sekrecji insuliny. W ciągu pierwszego roku po zakończeniu leczenia stwierdzano przy tym 3-krotnie większą częstość owulacji w grupie dziewcząt, u których stosowano terapię SPIOMET niż w grupie dziewcząt stosujących tabletki antykoncepcyjne, co więcej – normoowulację uzyskano tylko u pacjentek z grupy SPIOMET, podczas gdy częstość anowulacji była aż 10-krotnie wyższa w grupie

(14)

otrzymującej wcześniej antykoncepcję hormonalną. Warto w tym miejscu raz jeszcze podkreślić, że badanie to nie obejmowało dziewcząt z otyłością, u których należy spodziewać się bardziej nasilonych zaburzeń metabolicznych. W kolejnym badaniu ta sama grupa (Díaz, Bassols, López-Bermejo, De Zegher, Ibáñez, 2020) oceniła profil krążących mikro-RNA u dziewcząt z PCOS i stwierdziła u nich obniżone stężenie miR-451a. Badacze zaproponowali wyliczanie „wskaźnika zdrowia metabolicznego” na podstawie ekspresji miR-451a i stężenia insuliny na czczo. Wartości tego wskaźnika okazały się znacznie wyższe po zakończeniu terapii SPIOMET niż w grupie po antykoncepcji hormonalnej. Jako wnioski z przeprowadzonych badań, autorzy omawianego doniesienia podkreślili przewagę terapii SPIOMET nad stosowaniem antykoncepcji hormonalnej u dziewcząt z PCOS w odniesieniu do zwiększenia wrażliwości na insulinę i większej częstości prawidłowych owulacji, które utrzymują się także po zakończeniu leczenia. Przestrzegają jednocześnie przed rozpoczynaniem terapii PCOS od doustnej antykoncepcji, która prowadzi do obniżonej płodności wskutek braku lub zmniejszonej częstości owulacji, w konsekwencji do stosowania technik wspomaganego rozrodu, co wiąże się ze zwiększonym ryzykiem powikłań oraz potencjalnie z następstwami do końca życia u potomstwa (Ibáñez i in., 2020).

Wnioski te mają istotne znaczenie w aspekcie wdrażania – także u nastolatek – antykoncepcji hormonalnej w celu „wyregulowania miesiączek”, niekiedy bez pełnej diagnostyki i na wiele lat. Biorąc pod uwagę mechanizm ich działania, polegający na zahamowaniu owulacji poprzez zablokowanie cyklicznej czynności przysadki i jajników oraz uzyskaniu regularnych krwawień „z odstawienia”, możliwość szybkiego, samoistnego powrotu prawidłowych cykli owulacyjnych w krótkim czasie po zakończeniu stosowania antykoncepcji u pacjentek z wcześniejszymi zaburzeniami miesiączkowania w przebiegu PCOS może budzić pewne wątpliwości. Planując wdrożenie takiej terapii należy jednak mieć na uwadze ograniczenia dotyczące stosowania zarówno pioglitazonu (w Polsce wskazania rejestracyjne obejmują jedynie leczenie cukrzycy typu 2 u dorosłych, jako leku drugiego lub trzeciego rzutu), jak i spironolaktonu (konieczne unikanie stosowania leku podczas ciąży z uwagi na ryzyko feminizacji płodów męskich oraz potencjalne zmniejszenie perfuzji łożyska).

Zgodnie z aktualnym stanem wiedzy, terapia dziewcząt z PCOS powinna być zatem prowadzona wielokierunkowo, z uwzględnieniem modyfikacji stylu życia i sposobu żywienia oraz farmakoterapii ukierunkowanej na wyrównanie zaburzeń metabolicznych i zmniejszenie nasilenia hiperandrogenizmu, z dążeniem do przywrócenia owulacji i prawidłowego potencjału płodności.

(15)

5. Czynniki ryzyka PCOS u dziewczynek – możliwości prewencji

Wiadomo, że przedwczesne wystąpienie fazy nadnerczowej dojrzewania płciowego (adrenrche), tj. obecność owłosienia łonowego u dziewcząt przed ukończeniem 8 roku życia, może zwiastować wystąpienie PCOS, jednak – z drugiej strony – zespół ten rozwija się tylko u części pacjentek z przedwczesnym adrenarche (Ibáñez i in., 2017; Oberfield, Sopher, Gerken, 2011). Ryzyko PCOS w tej grupie dziewcząt jest szczególnie zwiększone w przypadku utrzymującego się hiperandrogenizmu i otyłości. Dziewczynki takie wymagają wykluczenia nieklasycznego WPN oraz – w uzasadnionych przypadkach – zespołu Cushinga.

Jednocześnie należy mieć na uwadze, że wcześniejszy wiek wystąpienia adrenarche skorelowany jest z wyższymi wartościami BMI (Hoeger, 2007). Stwierdzono również wyższe stężenia testosteronu u dziewcząt otyłych w porównaniu z grupą kontrolną dziewcząt z prawidłową masą ciała w tym samym wieku, przy czym różnice te były istotne już w wieku 8 lat i utrzymywały się przez cały okres dojrzewania (Reinehr, de Sousa, Roth, Andler, 2005).

U dziewcząt z otyłością we wczesnych stadiach dojrzewania stwierdzono niższe stężenia białka wiążącego hormony płciowe (SHBG) i wyższe wartości FAI, a także wielokrotnie większą sekrecję insuliny po dożylnym obciążeniu glukozą niż u dziewcząt z prawidłową masą ciała w tym samym stadium pokwitania (Nokoff, Thurston, Hilkin, Pyle, Zeitler i in., 2019). Wiadomo także, że dzieci z niską masą urodzeniową dla wieku ciążowego (SGA) i/lub wewnątrzmacicznym zahamowaniem wzrastania (IUGR) mają zwiększone ryzyko hiperandrogenizmu, insulinooporności, przedwczesnego pubarche i PCOS. Dla prawidłowego przebiegu okresu dojrzewania istotne jest także prawidłowe odżywianie dzieci we wczesnych okresach życia. Obserwuje się mniejszą częstość przedwczesnego dojrzewania u dziewcząt, które były karmione piersią, a wcześniejszy początek dojrzewania u dzieci przekarmianych w wieku niemowlęcym (Calcaterra, Cena, Regalbuto, Vinci, Porri i in., 2021a).

6. Czynniki ryzyka PCOS w okresie płodowym – możliwości prewencji

Ciąża jest okresem, w którym organizm matki przygotowuje płód do życia w środowisku zewnętrznym. To swoiste programowanie mechanizmów radzenia sobie z działaniem niekorzystnych czynników zachodzi w dużej mierze przy udziale zmian epigenetycznych wpływających trwale na ekspresję genów: metylacji DNA, modyfikacji białek histonowych, aktywacji bądź wyciszania genów z udziałem niekodujących RNA (D.

Goyal, Limesand, R. Goyal, 2019). Zgodnie z historyczną już hipotezą „oszczędnego fenotypu”, insulinooporność ma być mechanizmem adaptacyjnym zapewniającym redystrybucję glukozy do mózgu w przypadku niedożywienia płodu (Barker, 2002). W

(16)

badaniach na zwierzętach wykazano, że hipotrofia płodu wiąże się ze zmienioną ekspresją niektórych mikro-RNA (np. miR-29a), prowadzącą do zmniejszonego komórkowego zużycia glukozy (co z kolei jest jednym z mechanizmów prowadzących do rozwoju insulinooporności), a także z zaburzeniami metylacji genów kluczowych dla metabolizmu, przy czym wzorce te utrzymują się w późniejszych okresach życia (Vaiserman, Lushchak, 2019; Zhou, Gu, Shi, Li, Hao i in., 2016). Podobnie niekorzystne działanie ma otyłość lub nadwaga u matki przed ciążą, a także dieta matki w okresie ciąży bogata w cukry i tłuszcze.

Sytuacje te związane są z dostarczaniem nadmiernych ilości energii w postaci glukozy i tłuszczów do łożyska i płodu, co skutkuje przeprogramowaniem metabolizmu i regulacji łaknienia z istotnym udziałem mechanizmów epigenetycznych (Şanlı, Kabaran, 2019).

Autorzy cytowanej pracy podkreślają konieczność kontroli masy ciała matki przed i podczas ciąży, które – wraz ze zdrowym odżywianiem – mogą poprawić „środowisko metaboliczne”, przyczyniając się do zmniejszenia ryzyka zaburzeń metabolicznych programowanych w życiu płodowym.

Wiadomo, że u córek matek z PCOS stwierdza się podwyższone stężenia AMH po urodzeniu oraz hiperandrogenizm i insulinooporność w późniejszych okresach życia. W badaniach asocjacyjnych całego genomu (GWAS) wytypowano 19 genów zlokalizowanych na szlakach neuroendokrynnych, metabolicznych i reprodukcyjnych, związanych z ryzykiem PCOS (Hiam, Moreno-Asso, Teede, Laven, Stepto i in., 2019), jednak pomimo wysokiej częstości dziedziczenia PCOS (około 70%) jego podłoże genetyczne udokumentowano jedynie w 10% przypadków. Stwierdzono natomiast zaburzenia metylacji genów uznanych za związane z ryzykiem PCOS w badaniach GWAS, a potwierdzone bądź postulowane mechanizmy epigenetyczne obejmują m. in. hipometylację genów receptora LH/hCG (prowadzącą do zwiększonej sekrecji androgenów pod wpływem LH) oraz zmienioną metylację genów AMH, receptora AMH i receptora insuliny. Szczególnie istotne znaczenie przypisuje się także ekspozycji płodu na działanie nadmiaru androgenów (Abbott, Kraynak, Dumesic, Levine, 2019). Doniesienia te wskazują na to, że część czynników prowadzących do PCOS, uznawanych dotąd za dziedziczne, ma charakter modyfikowalny, co implikuje na możliwość prewencji przekazywania PCOS z matki na córkę w kolejnych pokoleniach.

Podsumowanie

Zespół policystycznych jajników jest chorobą o wieloczynnikowej etiologii, której patomechanizm obejmuje działanie czynników genetycznych (głównie epigenetycznych) i środowiskowych, poczynając od okresu okołokoncepcyjnego czy nawet prekoncepcyjnego, zarodkowego i płodowego, poprzez dzieciństwo i okres dojrzewania, z pełną manifestacją u kobiet w wieku reprodukcyjnym. Obraz kliniczny tego zespołu u dziewczynek wykazuje

(17)

odrębności w stosunku do jego przebiegu u kobiet dorosłych, a niektóre objawy stwierdzane fizjologicznie w pierwszych latach po menarche (nieregularne miesiączki, cykle jednofazowe, nasilony trądzik, drobnopęcherzykowa struktura jajników) stanowią podstawę rozpoznania PCOS u kobiet dorosłych. Opracowane zostały kryteria rozpoznania PCOS u nastolatek, tym niemniej konieczne jest także objęcie długofalową obserwacją i odpowiednią terapią dziewcząt z „grupy ryzyka PCOS”, które spełniają te kryteria jedynie częściowo.

Rekomendacje międzynarodowych towarzystw naukowych dotyczące terapii PCOS u nastolatek proponowały dotychczas stosowanie antykoncepcji hormonalnej jako leczenia pierwszego rzutu. W ostatnich latach coraz większą uwagę zwraca się na konieczność uwzględnienia w postępowaniu terapeutycznym zaburzeń metabolicznych – otyłości, insulinooporności czy nietolerancji glukozy. Konieczne jest wdrożenie kompleksowego postępowania, obejmującego modyfikację stylu życia i nawyków żywieniowych oraz – dodatkowo – farmakoterapii ukierunkowanej przede wszystkim na wyrównanie zaburzeń metabolicznych. W najnowszych doniesieniach (Calcaterra i in., 2021b; Ibáñez i in., 2020) podkreślany jest także aspekt ukierunkowania terapii na przywrócenie czy uzyskanie płodności już w przypadku nastolatek, a nie dopiero u kobiet starających się o ciążę (często po wielu latach nieprzerwanego stosowania antykoncepcji hormonalnej, nie zawsze poprzedzonej pełną diagnostyką w kierunku PCOS). Autorzy podkreślają wprost niekorzystny wpływ antykoncepcji hormonalnej na możliwość uzyskania owulacji w okresie co najmniej kilku miesięcy po odstawieniu antykoncepcji (Ibáñez in., 2020). Szczególnego znaczenia w aspekcie ochrony płodności nabiera także terapia żywieniowa (Calcaterra i in., 2021b). Wprowadzenie w życie tych ważnych zaleceń powinno przyczynić się do poprawy stanu zdrowia prokreacyjnego dorosłych kobiet z PCOS i zaburzeniami metabolicznymi związanymi z tą jednostką chorobową oraz dziewcząt z rozpoznanym PCOS lub zwiększonym ryzykiem PCOS. Odpowiednie postępowanie terapeutyczne u pacjentek z PCOS może prowadzić nie tylko do szybszego uzyskania ciąży, ale także do zmniejszenia częstości PCOS u ich córek.

Bibliografia:

Abbott, D.H., Kraynak, M., Dumesic, D.A., Levine, J.E. (2019). In utero Androgen Excess: A Developmental Commonality Preceding Polycystic Ovary Syndrome? Frontiers of Hormone Research, 53, 1–17, https://doi.org/10.1159/000494899.

Arentz, S., Smith, C.A., Abbott, J., Bensoussan, A. (2021). Perceptions and experiences of lifestyle interventions in women with polycystic ovary syndrome (PCOS), as a management strategy for symptoms of PCOS, BMC Womens. Health, 21, 1–8, https://doi.org/10.1186/s12905-021-01252-1.

Azizi Kutenaei, M., Hosseini Teshnizi, S., Ghaemmaghami, P., Eini, F., Roozbeh, N. (2021).

The effects of myo-inositol vs. metformin on the ovarian function in the polycystic

(18)

ovary syndrome: A systematic review and meta-analysis, European Reviev for Medical and Pharmacological Sciences, 25, 3105–3115, https://doi.org/

10.26355/eurrev_202104_25565.

Azziz, R., Carmina, E., Dewailly, D., Diamanti-Kandarakis, E., Escobar-Morreale, H.F., Futterweit, W., Janssen, O.E., Legro, R.S., Norman, R.J., Taylor, A.E., Witchel, S.F.

(2009). The Androgen Excess and PCOS Society criteria for the polycystic ovary syndrome: the complete task force report, Fertility and Sterility, https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2008.06.035.

Barker, D.J.P. (2002). Fetal programming of coronary heart disease, Trends in Endocrinology &

Metabolism, 13, 364–368, https://doi.org/10.1016/s1043-2760(02)00689-6.

Bozdag, G., Mumusoglu, S., Zengin, D., Karabulut, E., Yildiz, B.O. (2016). The prevalence and phenotypic features of polycystic ovary syndrome: A systematic review and meta-analysis, Human Reproduction, 31, 2841–2855, https://doi.org/

10.1093/humrep/dew218.

Calcaterra, V., Cena, H., Regalbuto, C., Vinci, F., Porri, D., Verduci, E., Chiara, M., Zuccotti, G.V. (2021a). The role of fetal, infant, and childhood nutrition in the timing of sexual maturation, Nutrients, 13, 419, https://doi.org/10.3390/nu13020419.

Calcaterra, V., Verduci, E., Cena, H., Magenes, V.C., Todisco, C.F., Tenuta, E., Gregorio, C., De Giuseppe, R., Bosetti, A., Di Profio, E., Zuccotti, G. (2021b). Polycystic ovary syndrome in insulin‐resistant adolescents with obesity: The role of nutrition therapy and food supplements as a strategy to protect fertility, Nutrients, 13, 1848, https://doi.org/10.3390/nu13061848.

Christensen, S.B., Black, M.H., Smith, N., Martinez, M.M., Jacobsen, S.J., Porter, A.H., Koebnick, C. (2013). Prevalence of polycystic ovary syndrome in adolescents, Fertility and Sterility, 100, 470–477, https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.04.001.

Cwynar-Zając, Ł. (2021). Metformin – a new approach. Pediatric Endocrinology Diabetes and Metabolism, 27 (2), 134-140, https://doi.org/10.5114/pedm.2021.107166.

Conway, G., Dewailly, D., Diamanti-Kandarakis, E., Escobar-Morreale, H.F., Franks, S., Gambineri, A., Kelestimur, F., Macut, D., Micic, D., Pasquali, R., Pfeifer, M., Pignatelli, D., Pugeat, M., Yildiz, B.O. (2014). The polycystic ovary syndrome: A position statement from the European Society of Endocrinology, European Journal of Endocrinology, 171, 1–29, https://doi.org/10.1530/EJE-14-0253.

De Diego, M.V., Gómez-Pardo, O., Groar, J.K., López-Escobar, A., Martín-Estal, I., Castilla- Cortázar, I., Rodríguez-Zambrano, M.Á. (2020). Metabolic impact of current therapeutic strategies in Polycystic Ovary Syndrome: a preliminary study, Archives of Gynecology and Obstetrics, 302, 1169–1179, https://doi.org/10.1007/s00404-020-05696- y.

(19)

Díaz, M., Bassols, J., López-Bermejo, A., De Zegher, F., Ibáñez, L. (2020). Low Circulating Levels of miR-451a in Girls with Polycystic Ovary Syndrome: Different Effects of Randomized Treatments, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 105, 273–281, https://doi.org/10.1210/clinem/dgz204.

Drosdzol-Cop, A., Tymińska-Bandoła, A., Bil, A., Stojko, R., Skrzypulec-Plinta, V. (2017).

Zespół policystycznych jajników u nastolatek – diagnostyka i leczenie, Ginekologia po Dyplomie, https://podyplomie.pl/ginekologia/26793,zespol-policystycznych- jajnikow-u-nastolatek-diagnostyka-i-leczenie.

Elenis, E., Desroziers, E., Persson, S., Sundström Poromaa, I., Campbell, R.E. (2021). Early initiation of anti-androgen treatment is associated with increased probability of spontaneous conception leading to childbirth in women with polycystic ovary syndrome: a population-based multiregistry cohort study in Sweden, Human Reproduction, 36, 1427–1435, https://doi.org/10.1093/humrep/deaa357.

Fauser, B.C.J.M. (2004). Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome, Fertility and Sterility, 81, 19–25, https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2003.10.004.

Gołąbek, K.D., Regulska-Ilow, B. (2019). Dietary support in insulin resistance: An overview of current scientific reports, Advances in Clinical and Experimental Medicine, 28, 1577- 1585, https://doi.org/10.17219/ACEM/109976.

Goyal, D., Limesand, S.W., Goyal, R. (2019). Epigenetic responses and the developmental origins of health and disease, Journal of Endocrinology, 242, T105–T119, https://doi.org/10.1530/JOE-19-0009.

Hecht Baldauff, N., Arslanian, S. (2015). Optimal management of polycystic ovary syndrome in adolescence, Archives of Disease in Childhood, 100, 1076–1083, https://doi.org/10.1136/archdischild-2014-306471.

Hiam, D., Moreno-Asso, A., Teede, H.J., Laven, J.S.E., Stepto, N.K., Moran, L.J., Gibson- Helm, M. (2019). The Genetics of Polycystic Ovary Syndrome: An Overview of Candidate Gene Systematic Reviews and Genome-Wide Association Studies, Journal of Clinical Medicine, 8, 1606, https://doi.org/10.3390/jcm8101606.

Hickey, M., Doherty, D.A., Atkinson, H., Sloboda, D.M., Franks, S., Norman, R.J., Hart, R.

(2011). Clinical, ultrasound and biochemical features of polycystic ovary syndrome in adolescents: Implications for diagnosis, Human Reproduction, 26, 1469–1477, https://doi.org/10.1093/humrep/der102.

Hilgers, T. (2004). Medical Treatment of Ovarian and Target Organ Dysfunction (in:) Hilgers T. (ed.) The Medical & Surgical Practice of NaProTECHNOLOGY, 607-633, Pope Paul VI Institute Press, Omaha, Nebraska, USA.

(20)

Hoeger, K.M. (2007). Obesity and lifestyle management in polycystic ovary syndrome, Clinical Obstetrics and Gynecology, 50, 277–294, https://doi.org/

10.1097/GRF.0b013e31802f54c8.

Ibáñez, L., Díaz, M., García-Beltrán, C., Malpique, R., Garde, E., López-Bermejo, A., de Zegher, F. (2020). Toward a Treatment Normalizing Ovulation Rate in Adolescent Girls With Polycystic Ovary Syndrome, Journal of the Endocrine Society, 4, 1-9, https://doi.org/10.1210/jendso/bvaa032.

Ibáñez, L., Oberfield, S.E., Witchel, S., Auchus, R.J., Chang, R.J., Codner, E., Dabadghao, P., Darendeliler, F., Elbarbary, N.S., Gambineri, A., Garcia Rudaz, C., Hoeger, K.M., López-Bermejo, A., Ong, K., Peña, A.S., Reinehr, T., Santoro, N., Tena-Sempere, M., Tao, R., Yildiz, B.O., Alkhayyat, H., Deeb, A., Joel, Di., Horikawa, R., De Zegher, F., Lee, P.A. (2017). An International Consortium Update: Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment of Polycystic Ovarian Syndrome in Adolescence, Hormone Research in Paediatrics, 88, 371–395, https://doi.org/10.1159/000479371.

Khashchenko, E., Uvarova, E., Vysokikh, M., Ivanets, T., Krechetova, L., Tarasova, N., Sukhanova, I., Mamedova, F., Borovikov, P., Balashov, I., Sukhikh, G. (2020). The Relevant Hormonal Levels and Diagnostic Features of Polycystic Ovary Syndrome in Adolescents, Journal of Clinical Medicine, 9, 1831, https://doi.org/10.3390/jcm9061831.

Lewandowski, K.C., Cajdler-Łuba, A., Salata, I., Bieńkiewicz, M., Lewiński, A. (2011). The utility of the gonadotrophin releasing hormone (GnRH) test in the diagnosis of polycystic ovary syndrome (PCOS), Endokrynologia Polska, 62, 120–128.

Ma, R., Ding, X., Wang, Y., Deng, Y., Sun, A. (2021). The therapeutic effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and metformin on polycystic ovary syndrome, Medicine (Baltimore), 100, e26295, https://doi.org/10.1097/md.0000000000026295.

Milczarek, M., Kucharska, A., Borowiec, A. (2019). Difficulties in diagnostics of polycystic ovary syndrome in adolescents – a preliminary study, Pediatric Endocrinology, Diabetes and Metabolism, 25 (3), 122-126, https://doi.org/10.5114/pedm.2019.87177.

Milewicz, A., Kudła, M., Spaczyński, R.Z., Dębski, R., Męczekalski, B., Wielgoś, M., Ruchała, M., Małecka-Tendera, E., Kos-Kudła, B., Jędrzejuk, D., Zachurzok, A. (2018).

Stanowisko Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego, Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników oraz Polskiego Towarzystwa Endokrynologii Ginekologicznej w sprawie diagnostyki i leczenia zespołu policystycznych jajników, Endokrynologia Polska, 69, 328–336, https://doi.org/10.5603/ep.2018.0046.

Nokoff, N., Thurston, J., Hilkin, A., Pyle, L., Zeitler, P.S., Nadeau, K.J., Santoro, N., Kelsey, M.M. (2019). Sex Differences in Effects of Obesity on Reproductive Hormones and Glucose Metabolism in Early Puberty, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 104, 4390–4397, https://doi.org/10.1210/jc.2018-02747.

(21)

Oberfield, S.E., Sopher, A.B., Gerken, A.T. (2011). Approach to the girl with early onset of pubic hair, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 96, 1610–1622, https://doi.org/10.1210/jc.2011-0225.

Otto-Buczkowska, E., Grzyb, K., Jainta, N. (2018). Polycystic ovary syndrome (PCOS) and the accompanying disorders of glucose homeostasis among girls at the time of puberty, Pediatric Endocrinology Diabetes and Metabolism, 24 (1), 38-42,

https://doi.org/10.18544/PEDM-24.01.0101.

Pasquali, R. (2006). Obesity and androgens: facts and perspectives, Fertility and Sterility, 85, 1319–1340, https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2005.10.054.

Peña, A.S., Witchel, S.F., Hoeger, K.M., Oberfield, S.E., Vogiatzi, M.G., Misso, M., Garad, R., Dabadghao, P., Teede, H. (2020). Adolescent polycystic ovary syndrome according to the international evidence-based guideline, BMC Medicine, 18, 72,

https://doi.org/10.1186/s12916-020-01516-x.

Reinehr, T., de Sousa, G., Roth, C.L., Andler, W. (2005). Androgens before and after weight loss in obese children, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 90, 5588–5595, https://doi.org/10.1210/jc.2005-0438.

Şanlı, E., Kabaran, S. (2019). Maternal Obesity, Maternal Overnutrition and Fetal

Programming: Effects of Epigenetic Mechanisms on the Development of Metabolic Disorders, Current Genomics, 20, 419–427, https://doi.org/10.2174/

1389202920666191030092225.

Stein, I.F., Leventhal, M.L. (1935). Amenorrhoea associated with bilateral polycystic ovaries, American Journal of Obstetrics and Gynecology, 29, 181-191.

Tsiami, A.P., Goulis, D.G., Sotiriadis, A.I., Kolibianakis, E.M. (2021). Higher ovulation rate with letrozole as compared with clomiphene citrate in infertile women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis, Hormones, https://doi.org/10.1007/s42000-021-00289-z.

Urbańska, E., Hirnle, L., Olszanecka-Glinianowicz, M., Skrzypulec-Plinta, V., Skrzypulec- Frankel, A., Drosdzol-Cop. A (2019). Is polycystic ovarian syndrome and insulin resistance associated with abnormal uterine bleeding in adolescents? Ginekologia Polska, 90, 262-269, https://doi.org/10.5603/GP.2019.0049.

Vaiserman, A., Lushchak, O. (2019). Prenatal malnutrition-induced epigenetic dysregulation as a risk factor for type 2 diabetes, International Journal of Genomics,

https://doi.org/10.1155/2019/3821409.

Wang, L., Lv, S., Li, F., Bai, E., Yang, X. (2021). Letrozole Versus Clomiphene Citrate and Natural Cycle: Endometrial Receptivity During Implantation Window in Women With Polycystic Ovary Syndrome, Frontiers in Endocrinology (Lausanne), 11, https://doi.org/10.3389/fendo.2020.532692.

(22)

Witchel, S.F., Oberfield, S., Rosenfield, R.L., Codner, E., Bonny, A., Ibáñez, L., Pena, A., Horikawa, R., Gomez-Lobo, V., Joel, D., Tfayli, H., Arslanian, S., Dabadghao, P., Garcia Rudaz, C., Lee, P.A. (2015). The Diagnosis of Polycystic Ovary Syndrome during Adolescence, Hormone Research in Paediatrics, 83, 376–389, https://doi.org/10.1159/000375530.

Zhou, Y., Gu, P., Shi, W., Li, J., Hao, Q., Cao, X., Lu, Q., Zeng, Y. (2016). MicroRNA-29a induces insulin resistance by targeting PPARδ in skeletal muscle cells, International Journal of Molecular Medicine, 37, 931–938, https://doi.org/10.3892/ijmm.2016.2499.