85
Arbowirusy
Arboviruses
1Zak³ad Patologii Molekularnej i Neuropatologii Katedry Onkologii Uniwersytetu Medycznego w £odzi
2Zak³ad Diagnostyki Wirusologicznej Katedry Biologii Molekularnej, Biochemii i Biofarmacji Œl¹skiej Akademii Medycznej Adres do korespondencji: prof. dr hab. n. med. Pawe³ P. Liberski, Zak³ad Patologii Molekularnej i Neuropatologii Katedry Onkologii UM£, ul. Czechos³owacka 8/10, 92-216 £ódŸ
Praca finansowana ze œrodków w³asnych
P
Paaw
wee³³ P
P.. L
Liib
beerrsskkii
11,, B
Beeaattaa S
Siikko
orrsskkaa
11,, JJo
ollaan
nttaa B
Brraatto
ossiieew
wiicczz--W
W¹¹ssiikk
22,,
JJo
oaan
nn
naa S
Sm
mo
olleeñ
ñ
22,, T
To
om
maasszz JJ.. W
W¹¹ssiikk
22,, P
Piio
ottrr K
Krru
usszzyyñ
ñsskkii
22R Reecceeiivveedd:: 18.06.2007 A Acccceepptteedd:: 18.06.2007 P Puubblliisshheedd:: 30.06.2007
SYMPOZJUM – CHOROBY WIRUSOWE
S
Sttrreesszzcczzeen
niiee
W pracy omówiono powik³ania ze strony uk³adu nerwowego po zaka¿eniu arbowirusami. Rodzina Flaviviri-dae dawniej by³a zaklasyfikowana, wraz z rodzinami TogaviriFlaviviri-dae, BunyaviriFlaviviri-dae, ReoviriFlaviviri-dae i ArenaviriFlaviviri-dae, do grupy zwanej Arboviridae. Grupa ta obejmowa³a wirusy przenoszone przez stawonogi (aarrthropod-bboorne). Po-mimo du¿ego zró¿nicowania wirusów nale¿¹cych do grupy Arboviridae okreœlenie „arbowirusy” jest nadal przydatne i czêsto stosowane. Omówiono wirusy przenoszone przez kleszcze: wirusy kleszczowego zapale-nia mózgu, Powassan, rosyjskiego wiosenno-letniego zapalezapale-nia mózgu, choroby lasu Kyasanur, omskiej r¹czki krwotocznej, louping ill („skacz¹cych” owiec) oraz wirusy przenoszone przez komary: grupê ¿ó³tej go-r¹czki, wirus Wesselsbron, Ilheus i Rocio, grupê japoñskiego zapalenia mózgu, wirus zapalenia mózgu doliny Murray, wirus zapalenia mózgu St. Louis, wirus zachodniego Nilu, wirus gor¹czki krwotocznej dengi i gru-pê Modoc. Do omówionych togawirusów nale¿¹: wirusy wschodniego, zachodniego i wenezuelskiego koñ-skiego zapalenia mózgu. Do rodzaju Bunyavirus nale¿¹: grupa Modoc i wirus gor¹czki doliny Rift; do kolti-wirusów: wirus gor¹czki kleszczowej Kolorado.
S
S££OOWWAA KKLLUUCCZZOOWWEE:: aarrbboowwiirruussyy,, nneeuurrooppaattoollooggiiaa,, zzaappaalleenniiaa mmóózzgguu,, kklleesszzcczzoowwee zzaappaalleenniiee mmóózzgguu,, jjaappooñ ñ--sskkiiee zzaappaalleenniiee mmóózzgguu BB,, ddeennggaa
S
Su
um
mm
maarryy
In this review we covered encephalitides and other sequelae of arbovirus infections. A family Flaviviridae along with families Togaviridae, Bunyaviridae, Reoviridae and Arenaviridae had been previously classified as Arboviridae (aarrthropod-bboorne). In spite of a significant diversity of viruses of the Arboviridae group, the term “arboviruses” is still useful and widely used. Here we covered viruses spread by ticks: tick-borne encephalitis virus, Powassan, Russian spring summer encephalitis virus, Kyasanur forest disease virus, Omsk hemorrhag-ic fever virus, louping ill and by mosquitos: yellow fever virus, Wesselsbron virus, Ilheus virus, Japanese B encephalitis virus, Murray Valley encephalitis virus, St. Louis encephalitis virus, West Nile virus and Dengue hemorrhagic fever virus as well as a Modoc group. Togaviruses comprise Eastern, Western and Venezuelan equine encephalitis virus while fleboviruses, Rift Valley virus. Coltiviruses comprise Colorado thick fever virus.
K
KEEYY WWOORRDDSS:: aarrbboovviirruusseess,, nneeuurrooppaatthhoollooggyy,, eenncceepphhaalliittiiddeess,, ttiicckk--bboorrnnee eenncceepphhaalliittiiss,, JJaappaanneessee BB eenncceepph haallii--ttiiss,, ddeenngguuee
86
F
FLLAAWWIIWWIIRRUUSSYY
W
iirruussoollooggiiaa. Rodzina Flaviviridae dawniej za-klasyfikowana by³a, wraz z rodzinami Togavi-ridae, BunyaviTogavi-ridae, Reoviridae i ArenaviTogavi-ridae, do grupy zwanej Arboviridae. Grupa ta obejmowa³a wi-rusy przenoszone przez stawonogi (aarrthropod-bboorne). Pomimo du¿ego zró¿nicowania wirusów nale¿¹cych do grupy Arboviridae okreœlenie „arbowirusy” jest na-dal przydatne i czêsto stosowane. Walter Reed w 1901 roku pierwszy zasugerowa³ zwi¹zek pomiêdzy moski-tem a „czynnikiem przes¹czalnym” (filterable agent) ¿ó³tej gor¹czki (yellow fever).WIRUSY RNA – JEDNONICIOWY RNA O DODATNIEJ POLARNOŒCI [(+)ssRNA] R
Rooddzziinnaa:: FFllaavviivviirriiddaaee Rodzaj: Flavivirus Gatunki: –
– WWiirruussyy pprrzzeennoosszzoonnee pprrzzeezz kklleesszzcczzee,, ggaattuunnkkii:: • Tick-borne encephalitis virus (TBEV) –
zwyczajo-wo wirus kleszczowego zapalenia mózgu • Powassan virus (POWV) – wirus Powassan • Russian spring summer encephalitis virus (RSSEV)
– wirus rosyjskiego wiosenno-letniego zapalenia mózgu
• Kyasanur forest disease virus (KFDV) – wirus cho-roby lasu Kyasanur
• Omsk hemorrhagic fever virus (OHFV) – wirus omskiej gor¹czki krwotocznej
• Louping ill:
° Louping ill virus (LIV) – wirus „skacz¹cych” owiec (3 szczepy)
° Negishi virus (NEGV) – wirus Negishi –
– WWiirruussyy pprrzzeennoosszzoonnee pprrzzeezz kkoommaarryy:: – Grupa ¿ó³tej gor¹czki, gatunki:
• Yellow fever virus (YFV) – zwyczajowo wirus ¿ó³-tej gor¹czki
• Wesselsbron virus (WESSV) – wirus Wesselsbron
– Grupa Ntaya, gatunki:
• Ilheus virus (ILHV) – wirus Ilheus: ° Rocio virus (ROCV) – wirus Rocio – Grupa japoñskiego zapalenia mózgu, gatunki:
• Japanese B encephalitis virus (JBEV) – wirus ja-poñskiego zapalenia mózgu B
• Murray Valley encephalitis virus (MVEV) – wirus zapalenia mózgu doliny Murray
• St. Louis encephalitis virus (SLEV) – wirus zapa-lenia mózgu St. Louis
• West Nile virus (WNV) – zwyczajowo wirus za-chodniego Nilu:
° szczepy 33/G8, 34/F6
° Kunjin virus (KUNV) – wirus Kunjin – Grupa Dengue hemorrhagic fever virus (DHFV) –
zwy-czajowo gor¹czki krwotocznej dengi, serotypy: • Dengue type 1 (DHFV-1) – wirus dengi typ 1. • Dengue type 2 (DHFV-2) – wirus dengi typ 2. • Dengue type 3 (DHFV-3) – wirus dengi typ 3. • Dengue type 4 (DHFV-4) – wirus dengi typ 4. – Grupa Modoc, gatunki:
• Modoc virus (MODV) – wirus Modoc • Rio Bravo virus (RBV) – wirus Rio Bravo P
Paattooggeenneezzaa.. Do grupy tej, obejmuj¹cej ponad 60 wiru-sów, nale¿¹ wirusy japoñskiego zapalenia mózgu, zapa-lenia mózgu doliny Murray, zapazapa-lenia mózgu St. Louis, kleszczowego zapalenia mózgu, dalekowschodniego i ro-syjskiego wiosenno-letniego zapalenia mózgu, louping ill, wirus Powassan i wirus Negishi(1,2). Po wnikniêciu
wirusa do organizmu nastêpuje jego namna¿anie w lo-kalnych wêz³ach ch³onnych, a nastêpnie rozsiew drog¹ krwi i ch³onki. Wirus dostaje siê do OUN drog¹ krwio-pochodn¹, zaka¿aj¹c œródb³onki naczyñ; istnieje tak¿e mo¿liwoœæ bezpoœredniej inwazji wirusa poprzez nerwy wêchowe. Do rodziny Flaviviridae nale¿¹ trzy rodzaje: Flavivirus, Pestivirus i Hepacivirus. Na marginesie, wirus ¿ó³tej gor¹czki (yellow fever virus) by³ pierwszym
„czyn-Rys. 1. Naciek zapalny z silnie zaznaczon¹ destrukcj¹ tkanki. Dziêki uprzejmoœci dr Anny Taraszewskiej, CMDiK PAN, ze zbiorów prof. Ewy Osetowskiej
Rys. 2. Naciek zapalny utworzony z komórek jednoj¹dro-wych wokó³ naczynia. Dziêki uprzejmoœci dr Anny Taraszewskiej, CMDiK PAN, ze zbiorów prof. Ewy Osetowskiej
87
nikiem przes¹czalnym”, odkrytym jako patogenwywo-³uj¹cy chorobê cz³owieka.
W
WIIRRUUSSYY PPRRZZEENNOOSSZZOONNEE PPRRZZEEZZ KKLLEESSZZCCZZEE
Œ
Œrrooddkkoowwooeeuurrooppeejjsskkiiee kklleesszzcczzoowwee zzaappaalleenniiee mmóózzgguu ((cceennttrraall EEuurrooppeeaann ffoorrmm))
E
Eppiiddeemmiioollooggiiaa.. Kleszczowe zapalenie mózgu (tick-borne encephalitis, TBE) obejmuje œrodkowoeuropejskie oraz dalekowschodnie i rosyjskie wiosenno-letnie zapalenie mózgu (Russian spring summer encephalitis, RSSE), a tak-¿e biphasic milk fever oraz kilka innych zapaleñ przeno-szonych przez kleszcze. Objawy wystêpuj¹ po uk¹sze-niu przez kleszcze (Ixodes persulcatus lub Ixodes ricinus w przypadku TBE) b¹dŸ po spo¿yciu skontaminowa-nych produktów mleczskontaminowa-nych (np. koziego mleka). Znane s¹ zaka¿enia laboratoryjne. Wirus TBE jest rozprzestrze-niony praktycznie w ca³ej Europie, poza W³ochami, Hiszpani¹, Grecj¹ i niektórymi obszarami na Ba³ka-nach. W czasie epidemii zapadalnoœæ wynosi 5-20 przy-padków na 100 000.
B
Baaddaanniiaa nneeuurrooppaattoollooggiicczznnee.. Makroskopowo widoczne s¹ cechy obrzêku i przekrwienia mózgu oraz drobne wy-broczyny. Nieswoiste zmiany zapalne przewa¿aj¹ w isto-cie szarej mózgu. Zapaleniem objêta jest kora mózgu, zw³aszcza czo³owa, i rogu Ammona, j¹dra kresomózgo-wia, tak¿e pieñ mózgu i mó¿d¿ek, œródmózgowie oraz rdzeñ krêgowy. W badaniu mikroskopowym w zmienio-nych czêœciach mózgu widoczne s¹ nacieki zapalne z³o¿o-ne z limfocytów i makrofagów, z³o¿o-neuronofagia i wzmo¿o-na aktywnoœæ mikrogleju (rys. 1-4). Rozplem mikrogleju mo¿e byæ rozlany, oko³onaczyniowy i grudkowy, cha-rakterystyczne jest „rozlewanie siê” grudek mikroglejo-wych. W komórkach nerwowych i glejowych spotyka siê œródj¹drowe kwasoch³onne cia³a wtrêtowe. W miejscach najbardziej nasilonego zapalenia, zwykle w j¹drach pod-stawy i korze mózgu, mog¹ powstawaæ ogniska martwi-cy i wylewy krwi. Martwica mo¿e mieæ charakter drobnych
rozrzedzeñ tkanki, ale mog¹ to byæ równie¿ wiêksze ogni-ska martwicy z udzia³em makrofagów, przypominaj¹ce niekiedy te spotykane w japoñskim zapaleniu mózgu ty-pu B. Zmiany mog¹ w ró¿nym stopniu obejmowaæ tak¿e opony mózgowo-rdzeniowe; najczêœciej s¹ to niewiel-kie skupienia limfocytów i plazmocytów wokó³ naczyñ. Zmiany w rdzeniu krêgowym oraz zajêcie zakrêtu przed-œrodkowego kory ³udz¹co przypominaj¹ zmiany spoty-kane w poliomyelitis(3). Zajêcie szyjnego i piersiowego
odcinka rdzenia odzwierciedla pora¿enia miêœni obrê-czy barkowej i koñobrê-czyny górnej. Zmiany zapalne spoty-ka siê tak¿e w zwojach rdzeniowych, w zwoju Gassera i w zwojach wspó³czulnych.
O
Obbjjaawwyy kklliinniicczznnee.. Przebieg TBE jest l¿ejszy ni¿ RSSE. Choroba przebiega zwykle dwufazowo: pocz¹tkowo, po okresie inkubacji 3-7 dni, pojawiaj¹ siê gor¹czka, bóle g³owy i miêœni, œwiat³owstrêt, nudnoœci i wymioty, faza ta trwa mniej wiêcej tydzieñ. Nastêpnie, mniej wiêcej po 1-2 tygodniach u 20-30% chorych do³¹cza siê zajêcie OUN pod postaci¹ zapalenia opon, mózgu i rdzenia lub opon, mózgu i korzeni nerwowych (meningoence-phaloradiculitis). Œpi¹czka i uogólnione drgawki s¹ naj-ciê¿szymi objawami(4,5). Przebieg jest ciê¿szy u dzieci
ni¿ u doros³ych. Œmiertelnoœæ wynosi 1-2%, choroba u dzieci jest mniej nasilona ni¿ u osób doros³ych, ale u 10-20% wyleczonych pacjentów spotyka siê pozosta-³oœci zapalenia mózgu pod postaci¹ zaburzeñ psychicz-nych, g³uchoty, pora¿eñ nerwów czaszkowych i prze-trwa³ych objawów ogniskowych.
B
Baaddaanniiaa llaabboorraattoorryyjjnnee.. P³yn mózgowo-rdzeniowy za-wiera podwy¿szon¹ liczbê komórek, g³ównie limfocytów, oraz podwy¿szony poziom bia³ka. Poziom cukru mo¿e byæ obni¿ony. Istnieje mo¿liwoœæ izolacji wirusa lub wy-krycia jego genomu metod¹ PCR. We krwi znajduj¹ siê przeciwcia³a, tak¿e klasy IgM.
L
Leecczzeenniiee.. Objawowe, mo¿liwoœæ szczepieñ ochronnych za pomoc¹ szczepionki (FSME-IMMUN Inject®)
za-wieraj¹cej antygen wirusa.
Rys. 3. Naciek zapalny wokó³ relatywnie zachowanego neuronu (strza³ka). Dziêki uprzejmoœci dr Anny Taraszewskiej, CMDiK PAN, ze zbiorów prof. Ewy Osetowskiej
Rys. 4. Typowa grudka mikroglejowa. Dziêki uprzejmoœci dr Anny Taraszewskiej, CMDiK PAN, ze zbiorów prof. Ewy Osetowskiej
88
RRoossyyjjsskkiiee wwiioosseennnnoo--lleettnniiee zzaappaalleenniiee mmóózzgguu ((RRuussssiiaann sspprriinngg ssuummmmeerr eenncceepphhaalliittiiss,, RRSSSSEE))
Wirus RSSE jest rozprzestrzeniony od Kamczatki po kraje ba³tyckie; wystêpuje tak¿e w Kazachstanie. Poje-dynczy przypadek opisano w Ohio (USA). Rezerwu-arem wirusa s¹ zwierzêta owado¿erne, wirus ulega am-plifikacji w organizmach gryzoni.
O
Obbjjaawwyy kklliinniicczznnee.. RSSE ma zwykle charakter jednofa-zowy: po okresie prodromalnym (gor¹czka, bóle g³owy, wymioty, nudnoœci, fotofobia) pojawiaj¹ siê objawy neu-rologiczne – sztywnoœæ karku, drgawki, niedow³ady i po-ra¿enia, oraz objawy czuciowe i ogniskowe – niedow³a-dy i pora¿enia, zaburzenia czucia, i drgawki; symptomy mog¹ naœladowaæ te spotykane w poliomyelitis. Cha-rakterystyczne jest zajêcie miêœni obrêczy barkowej i koñ-czyny górnej. Œmiertelnoœæ siêga 20%. Padaczka Ko¿ew-nikowa (epilepsia partialis continua), bêd¹ca objawem przewlek³ego zapalenia mózgu, mo¿e byæ wynikiem przetrwa³ej infekcji wirusem RSSE. Zmiany neuropato-logiczne s¹ najbardziej nasilone w rogach przednich rdzenia krêgowego. W Rosji opracowano inaktywowa-n¹ szczepionkê uzyskainaktywowa-n¹ na zarodkach kurzych. B
Baaddaanniiee nneeuurrooppaattoollooggiicczznnee.. Prawie identyczne jak w œrodkowoeuropejskim zapaleniu mózgu; nieco czê-œciej widoczne s¹ zmiany martwicze i krwotoczne(3).
W
Wiirruuss cchhoorroobbyy llaassuu KKyyaassaannuurr ((KKyyaassaannuurr ffoorreesstt ddiisseeaassee,, KKFFDD))
Wirus KFD nale¿y do grupy TBE. Jest przenoszony przez kleszcze (Haemaphysalis spinigera). Po raz pierw-szy wyizolowany zosta³ od ma³py z lasu Kyasanur, Shi-monga, stan Karnataka, w Indiach w 1957 roku(6,7).
Re-zerwuarem s¹ gryzonie i owado¿erne, prawdopodobnie tak¿e nietoperze i ptaki. Choroba wystêpuje w rejonie Misore w Indiach, gdzie odnotowuje siê 400-500 przy-padków rocznie, i manifestuje siê jako gor¹czka krwo-toczna. Mo¿e przebiegaæ zarówno jedno-, jak i dwufa-zowo. W czêœci przypadków, po okresie prodromalnym trwaj¹cym do 10 dni i bezgor¹czkowym okresie utaje-nia d³ugoœci do 20 dni, rozwijaj¹ siê objawy zapaleutaje-nia mózgu i opon mózgowych; œmiertelnoœæ siêga 3-5%(8).
Szczepionka jest dostêpna. U naczelnych opisywano ogniskow¹ demielinizacjê i chromatolizê neuronów(9).
W
Wiirruuss PPoowwaassssaann
Przypomina wirus RSSE i zosta³ wyizolowany od dziec-ka z zapaleniem mózgu w Ontario, (Kanada)(10). Wirus
jest rozprzestrzeniony w Stanach Zjednoczonych, Ka-nadzie i krajach by³ego Zwi¹zku Radzieckiego. Przeno-szony jest przez kleszcze, rezerwuarem s¹ ma³e gryzonie. Po okresie prodromalnym pojawiaj¹ siê objawy zapalenia opon i/lub zapalenia mózgu; niektóre przypadki naœladu-j¹ RSSE, inne – herpesowe zapalenie mózgu z zajêciem p³ata skroniowego; opisywano zajêcie rogów przednich rdzenia i zespó³ przypominaj¹cy poliomyelitis(11).
Ostat-nio opisano przypadek zapalenia mózgu z
towarzysz¹-cym prawie ca³kowitym obustronnym pora¿eniem miê-œni oka. Po kilku miesi¹cach wiêkszoœæ symptomów ust¹pi³a, ale pozosta³ objaw okulocefaliczny, co mo¿e œwiadczyæ o uszkodzeniu tworu siatkowatego(12).
Œmier-telnoœæ siêga 5%, a u 35% obserwuje siê przetrwa³e ob-jawy neurologiczne.
W
Wiirruuss oommsskkiieejj ggoorr¹¹cczzkkii kkrrwwoottoocczznneejj
Choroba wystêpuje w Rosji na pó³noc od Kazachsta-nu, w okolicach miast Omsk i Nowosybirsk. Przypomi-na wirus TBE(13). Pomiêdzy 1945 a 1958 rokiem
opisa-no oko³o 1500 przypadków; obecnie liczba przypadków jest niewielka, a œmiertelnoœæ niska, rzêdu 0,5%. Omska gor¹czka krwotoczna przypomina chorobê lasu Kyasa-nur; czêstsze s¹ jedynie trwa³e nastêpstwa pod postaci¹ g³uchoty i zaburzeñ neuropsychiatrycznych.
L
Loouuppiinngg iillll ((„„sskkaacczz¹¹ccee”” oowwccee))
Jest to zapalenie mózgu u owiec przenoszone przez kleszcze. U ludzi (oko³o 40 opisanych przypadków, z cze-go 26 to zaka¿enia laboratoryjne) powoduje zapalenie mózgu przypominaj¹ce TBE, ale o ³agodniejszym prze-biegu(14-16). Choroba przebiega zazwyczaj dwufazowo,
okres inkubacji wynosi kilka dni. Faza pierwsza przypo-mina grypê i trwa od 2 do 11 dni, po 5-6-dniowym okre-sie remisji wystêpuje faza zapalenia mózgu i opon, trwa-j¹ca od 4 do 10 dni; opisywano zajêcie rogów przednich rdzenia, zespó³ podobny do poliomyelitis oraz przypa-dek skazy krwotocznej, co przypomina zaka¿enia wiru-sem lasu Kyasanur. Szczepionka jest dostêpna. W
Wiirruuss NNeeggiisshhii
Przypomina wirus louping ill i wystêpuje w Chinach i Japonii. Opisano dwa przypadki zapalenia mózgu za-koñczone zgonem(17). W WIIRRUUSSYY PPRRZZEENNOOSSZZOONNEE P PRRZZEEZZ KKOOMMAARRYY W
Wiirruuss IIllhheeuuss
Po raz pierwszy wyizolowany w Brazylii w 1944 roku, wirus Ilheus wystêpuje w Ameryce Po³udniowej i Œrod-kowej. Opisano kilka przypadków zaka¿enia wirusem Ilheus, w których w ramach eksperymentalnej terapii antynowotworowej rozwinê³o siê zapalenie mózgu(18-20).
W
Wiirruuss RRoocciioo
Wirus Rocio, klasyczny przyk³ad „emerging infection”, zo-sta³ wyizolowany w 1975 roku podczas epidemii w Sao Paulo (Brazylia)(21,22). Zbli¿ony do wirusa Ilheus, jest
en-demiczny w tym rejonie. Rezerwuarem s¹ prawdopodob-nie ptaki. Dotychczas opisano oko³o 1000 przypadków. Przypuszcza siê, ¿e jest to zmutowany wirus Ilheus. Cho-roba przypomina japoñskie zapalenie mózgu typu B. Œmiertelnoœæ siêga 4%, a trwa³e nastêpstwa pod postaci¹ objawów mó¿d¿kowych, ruchowych lub
neuropsychia-89
trycznych wystêpuj¹ u 20% chorych. Opisywanoza-jêcie rogów przednich rdzenia i zespó³ przypominaj¹cy poliomyelitis. Po 1976 roku jedynie pojedynczy przypa-dek u dziecka zosta³ rozpoznany na podstawie serologii. Badanie neuropatologiczne wykaza³o najwiêksze nasile-nie zmian we wzgórzu, j¹drze zêbatym mó¿d¿ku i w isto-cie czarnej(23). Brak jest szczepionki.
JJaappooññsskkiiee zzaappaalleenniiee mmóózzgguu BB ((JJaappaanneessee BB eenncceepphhaalliittiiss,, JJBBEE)) E
Eppiiddeemmiioollooggiiaa.. Japoñskie zapalenie mózgu (Japanese B encephalitis, JBE) wystêpuje w Japonii, Chinach, po³u-dniowo-wschodniej Azji (Korea, Tajlandia, Filipiny, In-die) oraz w dalekowschodniej Rosji. Rocznie odnotowu-je siê oko³o 20 000 nowych przypadków. JBE wystêpuodnotowu-je jako endemiczne lub epidemiczne zapalenie mózgu. W Japonii czêstoœæ wystêpowania JBE spada (program szczepieñ), w niektórych innych krajach (np. Tajlandii) wzrasta. W czasie epidemii (np. w Tajlandii) czêstoœæ nowych przypadków wynosi 10-20/100 000, a œmiertel-noœæ 5-50% (u amerykañskich ¿o³nierzy – 2-11%). JBE pojawia siê zwykle w lipcu i sierpniu. Wirus JBE jest przenoszony przez komary Culex sp.; amplifikuje siê w populacji ptaków i œwiñ.
W
Wiirruussoollooggiiaa.. Prototypowy wirus (Nakayama) zosta³ wy-izolowany w 1935 r.
B
Baaddaanniiaa nneeuurrooppaattoollooggiicczznnee.. W obrazie makroskopowym we wczesnej fazie choroby mog¹ byæ widoczne jedynie cechy obrzêku i przekrwienia mózgu. W póŸniejszych stadiach pojawiaj¹ siê drobne pola odbarwienia tkanki w korze mózgu i j¹drach podstawy. W badaniu mikro-skopowym najwiêksze zmiany stwierdza siê we wzgó-rzu i w istocie czarnej oraz w korze mózgu, zw³aszcza w rogu Ammona. Poza innymi objawami typowymi dla zapaleñ mózgu wywo³anych przez arbowirusy, JBE cha-rakteryzuje siê licznymi ogniskami krwotocznymi oraz zmianami przypominaj¹cymi mikroropnie. We wcze-snych etapach zapalenia obserwuje siê nacieki zapalne utworzone z neurtofilów; potem dominuj¹ ju¿ limfocyty i plazmocyty. Guzki mikroglejowe s¹ czêste i wykazuj¹ tendencjê do zlewania siê, typowe s¹ guzki glejowo-lim-focytarne, czêsto towarzysz¹ im makrofagi, a w póŸ-niejszych fazach spotyka siê wieloj¹drowe komórki ol-brzymie typu Langhansa. W³aœciwe dla tego zapalenia s¹ drobne ogniska rozpadu tkanki w istocie szarej, g³ów-nie w g³êbszych warstwach kory mózgu, wzgórzu, isto-cie czarnej i pr¹¿kowiu. Ogniska te mog¹ mieæ charakter drobnych rozrzedzeñ tkanki, pustych jamek lub ognisk wype³nionych makrofagami i limfocytami. W s¹siedz-twie tych zmian spotyka siê cechy zwyrodnienia i rozpa-du neuronów oraz neuronofagii. Obszary podlegaj¹ce martwicy rozp³ywnej w istocie szarej s¹ liczne i tworz¹ „wysztancowane” ogniska(3). W przypadkach o d³u¿szym
lub przewlek³ym przebiegu ogniska martwicy zlewaj¹ siê, wokó³ nich widoczne s¹ liczne guzki glejowe, a w póŸ-niejszych fazach w ogniskach tych pojawiaj¹ siê cechy
procesów reparacyjnych prowadz¹cych do bliznowace-nia. W kilku przypadkach o d³ugim przebiegu odnoto-wano liczne zwapnienia w korze mózgu, ga³ce bladej, wzgórzu, j¹drze czerwiennym i w istocie czarnej(3).
O
Obbjjaawwyy kklliinniicczznnee.. Wiêkszoœæ zaka¿eñ JBE przebiega bez-objawowo; jedynie u <0,1% zaka¿onych rozwijaj¹ siê cechy zapalenia mózgu(24,25). Okres inkubacji wynosi
6-16 dni. Przebieg jest zazwyczaj dwufazowy: pocz¹tko-wo choroba zaczyna siê jako niespocz¹tko-woista choroba z go-r¹czk¹, nastêpnie gwa³townie przechodzi w aseptyczne zapalenie opon i/lub mózgu; u niektórych chorych, zw³aszcza u dzieci, pojawiaj¹ siê objawy ¿o³¹dkowo-je-litowe pod postaci¹ biegunki i bólów brzucha lub obja-wy dyzuryczne, np. ostre zatrzymanie moczu. Z innych symptomów ze strony OUN wymienia siê maskowat¹ twarz, sztywnoœæ miêœni, ruchy mimowolne – typowe jest grubofaliste dr¿enie koñczyn, pora¿enia nerwów czasz-kowych, pora¿enia lub/i niedow³ady koñczyn (czêœciej górnych ni¿ dolnych), drgawki i objawy z pnia mózgu. Opisywano zespó³ Guillaina-Barrégo oraz zespó³ przy-pominaj¹cy poliomyelitis; wiotkie niedow³ady w tym ostatnim zespole narastaj¹ szybko, towarzysz¹ im silne bóle miêœniowe i s¹ zwykle asymetryczne. Objawy albo ustêpuj¹ samoistnie w ci¹gu kilku dni, albo chory umie-ra. Rokowanie zale¿y od dynamiki narastania miana przeciwcia³. Przy szybkim wzroœcie miana przeciwcia³ rokowanie jest lepsze. Z³e rokowanie wi¹¿e siê z wystê-powaniem objawu Babiñskiego, znacznym nasileniem drgawek, przetrwa³¹ gor¹czk¹, a z badañ laboratoryj-nych – z nasilon¹ replikacj¹ wirusa w p³ynie mózgowo--rdzeniowym (cerebrospinal fluid, CSF), wysokim pozio-mem IFN-α i z niskim poziopozio-mem przeciwcia³ klasy IgM zarówno w CSF, jak i we krwi(26). Od 5 do 50% chorych
umiera, w czasie epidemii – nawet do 70%(1). U 43-70%
chorych wystêpuj¹ przetrwa³e objawy pod postaci¹ os³a-bienia si³y miêœniowej, ataksji, parkinsonizmu, otêpie-nia i zaburzeñ psychiatrycznych. JBE opisywano u osób podró¿uj¹cych do Azji (24 przypadki pomiêdzy 1978 a 1992 rokiem).
B
Baaddaanniiaa llaabboorraattoorryyjjnnee.. Diagnostyka serologiczna. W ob-razie MR obserwuje siê obustronne zajêcie wzgórza oraz pnia mózgu. Badanie p³ynu mózgowo-rdzeniowego wy-kazuje zwiêkszon¹ pleocytozê (10 do 500, rzadziej do 1000 komórek/mm3) – we wczesnej fazie dominuj¹
leu-kocyty, póŸniej limfocyty, oraz podwy¿szony poziom bia³ka, rzêdu 50-100 mg%.
L
Leecczzeenniiee.. Brak. Istnieje kilka szczepionek przeciwko wi-rusowi JE, stosowanych g³ównie w Japonii; w Europie szczepionka jest wytwarzana przez Pasteur-Merieux. Z
Zaappaalleenniiee mmóózzgguu SStt.. LLoouuiiss ((SStt.. LLoouuiiss eenncceepphhaalliittiiss,, SSLLEE))
Jeden z najwa¿niejszych z medycznego punktu widze-nia typów zapaleñ mózgu w obu Amerykach oraz na Karaibach (Jamajka). Wirus po raz pierwszy zosta³ wy-izolowany podczas epidemii w miejscowoœci Paris,
Illi-90
nois, w 1932 roku. Epidemie pojawiaj¹ siê wczesn¹ wio-sn¹ lub latem w odstêpach 10-letnich; ostatnia du¿a epidemia mia³a miejsce w stanie Missisipi w 1975 roku, w czasie której zachorowa³o ponad 2000 osób. Zapa-dalnoœæ w okresie epidemii mo¿e siêgaæ 6%; œmiertel-noœæ wynosi od 2% u m³odych doros³ych do 22% u osób starszych. Choruj¹ najczêœciej osoby powy¿ej 60. ro-ku ¿ycia. W czasie epidemii w Houston, w Teksasie, w 1991 roku, 4 na 41 przypadków SLE wyst¹pi³o u osób bêd¹cych nosicielami wirusa HIV, co mo¿e mieæ zna-czenie patogenetyczne(27).
B
Baaddaanniiee nneeuurrooppaattoollooggiicczznnee.. Proces zapalny ma charak-ter panencephalitis. Najwiêksze nasilenie zmian widocz-ne jest we wzgórzu, pr¹¿kowiu i pniu mózgu. Nacieki zapalne w pocz¹tkowym okresie z³o¿one s¹ z granulo-cytów obojêtnoch³onnych, a nastêpnie g³ównie z limfo-cytów i plazmolimfo-cytów. Rozlane nacieki zapalne obejmuj¹ opony, a w mózgu skupiaj¹ siê one wokó³ naczyñ krwio-noœnych, w których czêsto widoczne s¹ cechy martwicy w³óknikowatej. W korze mózgu obserwuje siê tak¿e ce-chy rozlanego lub grudkowego rozplemu mikrogleju oraz neuronofagii. Zwykle nie spotyka siê ognisk martwicy. Antygeny wirusa mo¿na wykryæ odczynami immunohi-stochemicznymi, a cz¹stki wirusa widoczne s¹ w mi-kroskopii elektronowej.
O
Obbjjaawwyy kklliinniicczznnee.. Choroba manifestuje siê jako bóle g³owy z gor¹czk¹ (febrile headache) lub jako aseptycz-ne zapalenie opon i zapalenie mózgu. U osób po 60. roku ¿ycia przebieg jest ciê¿szy. Po okresie inkubacji (od 4 do 21 dni) pojawiaj¹ siê bóle g³owy i miêœni, nud-noœci i wymioty oraz objawy zapalenia gard³a i kaszel, które albo ustêpuj¹ samoistnie, albo po kilku dniach przechodz¹ w zapalenie mózgu; pojawiaj¹ siê niedo-w³ady i pora¿enia, objawy mó¿d¿kowe, dr¿enie, mioklo-nie oraz symptomy zajêcia pnia mózgu (opskoklomioklo-nie); pora¿enia nerwów czaszkowych, zw³aszcza dolne pora-¿enie n. VII; opisywano zespó³ nieadekwatnego wydzie-lania czynnika antydiuretycznego. Bóle okolicy lêdŸwio-wo-krzy¿owej i parapareza mog¹ œwiadczyæ o zajêciu rdzenia krêgowego; opisywano tak¿e zajêcie rogów przednich rdzenia i zespó³ przypominaj¹cy poliomyelitis. Drgawki wystêpuj¹ u 10% chorych i s¹ objawem pogar-szaj¹cym rokowanie; opisywano cechy stanu padacz-kowego w EEG bez drgawek. Objawy dyzuryczne poja-wiaj¹ siê u 25% chorych. Ponad 50% chorych umiera w ci¹gu pierwszego tygodnia, a 80% w przeci¹gu dwóch tygodni. U 25% pojawiaj¹ siê nastêpstwa pod postaci¹ zaburzeñ chodu, objawów ruchowych i czuciowych, os³abienia pamiêci oraz objawów psychotycznych. W ba-daniu neuropatologicznym najbardziej zajêtymi obszara-mi mózgowia s¹ istota czarna, wzgórze i podwzgórze; w MRI w sekwencji T2 stwierdzono hiperintensywny pó³kolisty sygna³ w istocie czarnej. U 30-50% chorych wystêpuje przed³u¿ony okres rekonwalescencji manife-stuj¹cy siê asteni¹, dra¿liwoœci¹, bólami g³owy, bezsen-noœci¹ i depresj¹ trwaj¹cymi do 3 lat, a nawet d³u¿ej.
Z przetrwa³ych nastêpstw zaka¿enia wystêpuj¹ dr¿enie, zaburzenia chodu i zaburzenia kognitywne(28).
B
Baaddaanniiaa llaabboorraattoorryyjjnnee.. P³yn mózgowo-rdzeniowy wy-kazuje pleocytozê limfocytarn¹ (<500 komórek/mm3)
z podwy¿szonym poziomem bia³ka (45-100 mg%; na-wet do 500 mg%) i prawid³owym poziomem cukru; w su-rowicy wykrywa siê podwy¿szony poziom IgM anty-SLE. L
Leecczzeenniiee.. Brak. Nie istnieje swoista szczepionka. Z
Zaappaalleenniiee mmóózzgguu ddoolliinnyy MMuurrrraayy ((MMuurrrraayy VVaalllleeyy eenncceepphhaalliittiiss)) W
Wiirruussoollooggiiaa.. Wirus zapalenia mózgu doliny Murray (Murray Valley encephalitis virus, MVEV, lub australijskiej choroby X) przypomina wirus JBE.
E
Eppiiddeemmiioollooggiiaa.. Choroba wystêpuje epidemicznie w po-³udniowo-wschodniej Australii (Nowa Po³udniowa Wa-lia i Wiktoria) i Nowej Gwinei. Pierwsze epidemie odno-towano w 1917 i 1918 roku, obecnie powtarzaj¹ siê one co 5-10 lat. Œmiertelnoœæ jest wysoka i wynosi od 20 do 60%. Rezerwuar wirusa to du¿e ptaki wodne, prawdo-podobnie tak¿e niektóre ssaki.
O
Obbjjaawwyy kklliinniicczznnee.. Dwufazowy przebieg przypomina JBE. Chorzy wykazuj¹ objawy zajêcia OUN z zaburzeniami œwiadomoœci lub bez nich. U dzieci choroba przebiega gwa³townie; czêsto s¹ ju¿ w œpi¹czce przy pierwszym kontakcie z lekarzem. W przypadkach œmiertelnych ob-serwuje siê spastyczn¹ tetraplegiê oraz wtórne zaka¿enia bakteryjne; opisywano zajêcie rogów przednich rdzenia i zespó³ przypominaj¹cy poliomyelitis. Przy nieobecnoœci œpi¹czki rokowanie jest dobre. Odnotowuje siê trwa³e nastêpstwa pod postaci¹ zaburzeñ mowy, drgawek, pa-raparezy, zaburzeñ chodu i objawów psychiatrycznych. B
Baaddaanniiee nneeuurrooppaattoollooggiicczznnee.. Wykazuje typowe cechy wi-rusowego zapalenia mózgu o ró¿nym nasileniu. Nacie-ki zapalne we wczesnych stadiach choroby utworzone s¹ z granulocytów, a nastêpnie z limfocytów, obejmuj¹ opony mózgowo-rdzeniowe oraz skupiaj¹ siê wokó³ na-czyñ w ca³ym OUN. Ponadto wystêpuje proliferacja mi-krogleju z tworzeniem grudek, jak równie¿ liczne ogni-ska martwicy. W przypadkach szybko koñcz¹cych siê œmierci¹ pojawiaj¹ siê liczne cechy zwyrodnienia neuro-nów (eozynoch³onne neurony); neuronofagia jest czêsta. Charakterystyczne jest zajêcie istoty szarej rdzenia krê-gowego, zarówno rogów przednich, jak i tylnych. W przy-padkach o d³u¿szym przebiegu obserwuje siê liczne ogniska martwicy rozp³ywnej, zw³aszcza we wzgórzu; nacieki zapalne s¹ mniej nasilone. Podobnie jak w JBE, wystêpuj¹ rozlane zwapnienia(3).
B
Baaddaanniiaa llaabboorraattoorryyjjnnee.. Diagnostyka serologiczna. L
Leecczzeenniiee.. Brak, nie istnieje tak¿e swoista szczepionka. W
Wiirruuss zzaacchhooddnniieeggoo NNiilluu ((WWeesstt NNiillee vviirruuss,, WWNNVV)) Wirus jest rozprzestrzeniony w Afryce, Europie (ostatnio epidemia w Rumunii), krajach by³ego ZSRR oraz na Bliskim Wschodzie, w tym w Izraelu, a¿ po Pakistan; w 1999 wybuch³a epidemia w Nowym Jorku (USA).
91
W roku 2000 obserwowano zaka¿enia u ptaków wWa-szyngtonie i stanie Maryland (USA). W 2002 roku in-fekcje WNE odnotowano w po³owie stanów USA. WNV przypomina wirus JBE i wywo³uje ³agodn¹ go-r¹czkê krwotoczn¹, rzadko powik³an¹ zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych i/lub zapaleniem mózgu (West Nile encephalitis, WNE); opisywano zespó³ przypomi-naj¹cy zapalenie rogów przednich rdzenia lub ence-phalopolyradiculitis(29,30). Okres inkubacji wynosi 1-6 dni.
Choroba mo¿e mieæ przebieg dwufazowy. W po³owie przypadków na skórze pojawia siê rumieñ, wystêpuje uogólniona limfadenopatia oraz objawy ¿o³¹dkowo-je-litowe (biegunka, bóle brzucha). W 1999 r. wybuch³a w Nowym Jorku epidemia WNE wœród wron, egzo-tycznych ptaków w ZOO w Bronksie, a nastêpnie wœród ludzi. Dotychczas nie wiadomo, co by³o rezerwuarem wirusa – podejrzewa siê nielegalnie sprowadzone do USA egzotyczne ptaki. Wirus (szczep Egipt 101) by³ stosowany w eksperymentalnej terapii onkologicznej – u 11% zainokulowanych chorych wyst¹pi³y objawy ze strony OUN(31). Istnieje szybki test oparty o PCR czasu
realnego (real-time PCR), w którym wynik osi¹ga siê w ci¹gu kilkunastu minut. Zmiany neuropatologiczne s¹ s³abo znane, poniewa¿ zapalenie mózgu jest rzadkim powik³aniem. Z badañ eksperymentalnych na zwierzê-tach wiadomo, ¿e zmiany mikroskopowe maj¹ charak-ter ostrego zapalenia mózgu bez cech martwicy(32).
W
Wiirruuss KKuunnjjiinn
Wirus ten, przypominaj¹cy wirus MVE i wirus zachod-niego Nilu, wystêpuje w Australii, Tajlandii i Sarawa-ku, Borneo (stan Malezji). Przenoszony jest przez mo-skity Culex sp. Obraz kliniczny przypomina MVE, ale przebieg jest l¿ejszy(33,34). Opisano dwa przypadki
za-ka¿enia wirusem Kunjin bêd¹ce wynikiem zaka¿eñ laboratoryjnych(35). Wirus ten wyizolowano od konia
z zapaleniem mózgu i rdzenia krêgowego w Nowej Po-³udniowej Walii (USA).
D Deennggaa
Wirus dengi (cztery podstawowe serotypy: DHFV-1, -2, -3, -4) jest endemiczny w wiêkszoœci obszarów tropikal-nych. Rocznie odnotowuje siê oko³o 100 milionów przy-padków gor¹czki dengi oraz 250 000 przyprzy-padków go-r¹czki krwotocznej (dengue haemorrhagic fever, DHF)(1).
Pierwsz¹ epidemiê dengi odnotowano w 1780 roku. Zna-ny jest opis choroby odpowiadaj¹cy opisom dengi w chiñ-skiej encyklopedii opublikowanej za czasów dynastii Chin (265-420 n.e.) Po II wojnie œwiatowej denga sta³a siê jed-n¹ z najczêstszych chorób wirusowych cz³owieka. DHF wystêpuje, gdy cz³owiek zaka¿ony jednym z sero-typów ulega nadka¿eniu innym serotypem. Wektorem s¹ moskity. Po okresie inkubacji trwaj¹cym 2-7 dni pojawia-j¹ siê wysoka gor¹czka, bóle g³owy, bóle pozaga³kowe i krzy¿a oraz zaczerwienienie twarzy, a nastêpnie do³¹-czaj¹ siê uogólnione bóle stawów i miêœni, anoreksja,
nudnoœci i wymioty, objawy zapalenia gard³a i kaszel oraz rumieñ(36-38). Gor¹czka mo¿e wzrastaæ powtórnie.
Rozwija siê wówczas limfadenopatia. Charakterystyczny jest metaliczny smak. Rzadkie powik³ania neurologiczne to zapalenie mózgu lub poprzeczne zapalenie rdzenia, drgawki uogólnione lub ogniskowe, parapareza, mono-lub polineuropatie, zespó³ Guillaina-Barrégo oraz pora-¿enie nerwu VII.
W
Wiirruuss WWeesssseellssbbrroonn
Wyizolowany po raz pierwszy od owcy w Afryce Po³u-dniowej, wirus Wesselsbron wystêpuje w Afryce Subsa-haryjskiej oraz w Tajlandii; zaka¿eniu ulegaj¹ g³ównie owce. Po krótkim okresie inkubacji (2-4 dni) pojawiaj¹ siê gor¹czka, dreszcze, bóle miêœni, nadwra¿liwoœæ skó-ry, powiêkszenie w¹troby i œledziony oraz rumieñ(39).
Powik³ania s¹ bardzo rzadkie. W
Wiirruuss MMooddoocc
Wyizolowany w 1958 roku od dzikich myszy w hrabstwie Modoc, Kalifornia, wirus ten wywo³uje aseptyczne za-palenie opon(40). Opisano jeden przypadek 10-letniego
ch³opca, u którego rozwinê³o siê aseptyczne zapalenie opon. Ch³opiec mia³ zwyczaj bawiæ siê dzikimi myszami. W
Wiirruuss RRiioo BBrraavvoo
Rezerwuarem s¹ nietoperze w Teksasie, Kalifornii i No-wym Meksyku. Wirus wywo³uje ³agodne zapalenie opon.
T
TOOGGAAWWIIRRUUSSYY
Nazwa „togawirusy” pochodzi od ³aciñskiego s³owa „toga” i odzwierciedla istnienie lipidowej os³onki wiru-sa. W sk³ad rodziny Togaviridae wchodz¹ dwa rodzaje: Alphavirus i Rubivirus.
WIRUSY RNA – JEDNONICIOWY RNA O DODATNIEJ POLARNOŒCI [(+)ssRNA] R
Rooddzziinnaa:: TTooggaavviirriiddaaee Rodzaj: Alphavirus
Gatunki: Eastern equine encephalitis virus (EEE) – wirus wschodniego koñskiego zapale-nia mózgu
Western equine encephalitis virus (WEE) – wirus zachodniego koñskiego zapale-nia mózgu
Venezuelan equine encephalitis virus (VEE) – wirus wenezuelskiego koñskiego zapa-lenia mózgu
Chikungunya virus – wirus Chikungunya nyong virus – wirus O’nyong--nyong
Igbo Ora virus – wirus Igbo Ora Mayaro virus – wirus Mayaro
92
A
ALLFFAAWWIIRRUUSSYY
Rodzaj Alphavirus obejmuje ponad 25 wirusów wystê-puj¹cych praktycznie na wszystkich kontynentach, za wyj¹tkiem Antarktyki(41). Alfawirusy dziel¹ siê na
alfawi-rusy, które przewa¿aj¹ w Starym Œwiecie, wywo³uj¹ce rumieñ i zapalenia stawów, oraz te spotykane g³ównie w Nowym Œwiecie, które wywo³uj¹ wschodnie, zachodnie i wenezuelskie koñskie zapalenia mózgu (eastern, west-ern i Venezuelan equine encephalitis; EEE, WEE, VEE). Z
Zaacchhooddnniiee kkooññsskkiiee zzaappaalleenniiee mmóózzgguu ((wweesstteerrnn eeqquuiinnee eenncceepphhaalliittiiss,, WWEEEE)) E
Eppiiddeemmiioollooggiiaa.. WEE po raz pierwszy opisano w Ar-gentynie w 1908 roku. Wirus wystêpuje g³ównie na za-chód od rzeki Missisipi, ale tak¿e w Meksyku i Amery-ce Po³udniowej. Jest przenoszony przez moskity Culex sp. i Anopheles sp.; amplifikacja ma miejsce w populacji ptaków. WEE wystêpuje najczêœciej w czerwcu i lipcu. W okresie epidemii pojawia siê od 23 do ponad 170 no-wych przypadków na 100 000. Wirus jest patogenny dla koni, cz³owieka i strusia emu. Stosunek liczby przypad-ków klinicznych do liczby infekcji kszta³tuje siê na po-ziomie 1:60 u dzieci poni¿ej 5 lat i 1:1150 u doro-s³ych(41). Ogólna œmiertelnoœæ jest rzêdu 5%, osi¹gaj¹c
8% u osób powy¿ej 50. roku ¿ycia. O
Obbjjaawwyy kklliinniicczznnee.. S¹ one praktycznie nie do odró¿nienia od tych spotykanych w EEE. Okres inkubacji wynosi od 3 do 5, a nawet do 10 dni. Najczêœciej choruj¹ dzie-ci. Charakterystyczne jest naprzemienne pojawianie siê spastycznoœci i niedow³adów wiotkich z wygórowanymi lub os³abionymi (zniesionymi) odruchami oraz uogól-nione drgawki, zw³aszcza u dzieci. Równie¿ u dzieci mo-¿e rozwin¹æ siê postêpuj¹ca choroba neurologiczna ma-nifestuj¹ca siê rozwojem zmian torbielowatych i rozlanej glejozy w miesi¹ce do lat po przebyciu epizodu(42-44).
B
Baaddaanniiee nneeuurrooppaattoollooggiicczznnee.. Makroskopowo, podobnie jak w innych zapaleniach powodowanych przez alfawiru-sy, w mózgu widoczne s¹ obrzêk, przekrwienie i wybro-czyny. Najwiêksze nasilenie zmian wystêpuje w striatum i s¹siaduj¹cej istocie bia³ej, we wzgórzu i pniu mózgu. Kora mózgu wykazuje znacznie mniejsze zmiany ni¿ w EEE. Mikroskopowo widoczne s¹ oko³onaczyniowe nacieki zapalne utworzone, w odró¿nieniu od ków EEE, z limfocytów i monocytów. W wielu przypad-kach dominuj¹c¹ cech¹ s¹ bardzo liczne ogniska martwi-cy rozp³ywnej, widoczne w istocie szarej i bia³ej, zwykle pozbawione komponentu zapalnego lub z niewielkim naciekiem z komórek ¿ernych. Cechy rozplemu mikro-gleju s¹ s³abiej wyra¿one ni¿ w EEE. Czasami w istocie bia³ej widoczne s¹ ogniska demielinizacji.
B
Baaddaanniiaa llaabboorraattoorryyjjnnee.. Serologia i reakcja RT PCR. W p³ynie mózgowo-rdzeniowym wystêpuje pleocytoza i zwiêkszony poziom bia³ka.
L
Leecczzeenniiee.. Brak. Szczepionka jest dostêpna zwykle dla osób o zwiêkszonym ryzyku, np. pracowników laboratoriów.
W
Wsscchhooddnniiee kkooññsskkiiee zzaappaalleenniiee mmóózzgguu ((eeaasstteerrnn eeqquuiinnee eenncceepphhaalliittiiss,, EEEEEE)) E
Eppiiddeemmiioollooggiiaa.. Wirus EEE (EEEV) pozostaje ende-miczny w obszarze od po³udniowo-wschodniej Kanady po pó³nocn¹ czêœæ Ameryki Po³udniowej, w³¹czaj¹c Ka-raiby. Przenoszony jest przez komary Culiseta melanu-ra. Wywo³uje tak¿e choroby ptaków, np. ba¿antów. Od 1975 roku choruje rocznie oko³o 10 osób. Po raz pierw-szy EEE rozpoznano w 1875 roku w trzech hrabstwach Massachusetts, USA; wirus wyizolowano w roku 1938. U cz³owieka po raz pierwszy rozpoznano chorobê w 1938 r. – zmar³o wówczas trzydzieœcioro dzieci(41).
O
Obbjjaawwyy kklliinniicczznnee.. EEEV jest najbardziej wirulentnym wirusem z wszystkich alfawirusów wywo³uj¹cych cho-robê u cz³owieka. Zapalenie przebiega najciê¿ej u osób w podesz³ym wieku i u dzieci poni¿ej 10. roku ¿ycia. Œmiertelnoœæ mo¿e obecnie siêgaæ 30-40%, a w prze-sz³oœci umiera³o nawet 70% chorych. EEE manifestuje siê pocz¹tkowo jako nieswoista choroba gor¹czkowa z bólami g³owy, gor¹czk¹ i bólami miêœni. Objawy za-palenia mózgu pojawiaj¹ siê gwa³townie pod posta-ci¹ narastaj¹cych bólów g³owy, niepokoju, drgawek i œpi¹czki z towarzysz¹cym zespo³em oponowym oraz objawami ogniskowymi (pora¿enia nerwów czasz-kowych, niedow³ady po³owicze). Z³ymi czynnikami rokowniczymi s¹ znaczna cytoza i hiponatremia spo-wodowana zespo³em nieprawid³owego wydzielania hor-monu antydiuretycznego.
B
Baaddaanniiee nneeuurrooppaattoollooggiicczznnee.. Makroskopowo mózg wy-kazuje cechy znacznego obrzêku i przekrwienia, ponad-to widoczne s¹ drobne wybroczyny. Badanie mikrosko-powe wykazuje zajêcie istoty szarej charakteryzuj¹ce siê naciekami zapalnymi utworzonymi pocz¹tkowo z gra-nulocytów, a nastêpnie z limfocytów. Nacieki zwykle two-rz¹ siê wokó³ naczyñ krwionoœnych. Charakterystyczne jest zapalenie œciany drobnych naczyñ (vasculitis) z po-wstawaniem zakrzepów(3). Widoczne s¹ cechy rozplemu
mikrogleju o charakterze rozlanym i grudkowym oraz neuronofagii. Ogniska martwicy s¹ czêste. Najwiêksze zmiany obserwuje siê w korze mózgu, j¹drach podsta-wy i w pniu mózgu. Obecnoœæ wirusa w komórkach, a szczególnie w oligodendrocytach, mo¿na stwierdziæ metodami mikroskopii elektronowej, immunofluorescen-cji i hybrydyzaimmunofluorescen-cji in situ.
B
Baaddaanniiaa llaabboorraattoorryyjjnnee.. Diagnostyka serologiczna. Mo¿liwa jest amplifikacja genomu wirusa w reakcji RT PCR. Charakterystyczna jest pocz¹tkowa leukope-nia. P³yn mózgowo-rdzeniowy wykazuje pleocytozê (50-2000 komórek/mm3), pocz¹tkowo dominuj¹
gra-nulocyty obojêtnoch³onne, oraz zwiêkszony poziom bia³ka (100-150 mg/dl). P³yn bywa ksantochromiczny. Istnieje mo¿liwoœæ diagnostyki serologicznej oraz wy-krywania wirusa metod¹ RT-PCR, tak¿e dla monitorin-gu infekcji u moskitów.
L
Leecczzeenniiee.. Brak. Dostêpna jest szczepionka, g³ównie dla pracowników laboratoriów.
93
WWeenneezzuueellsskkiiee kkooññsskkiiee zzaappaalleenniiee mmóózzgguu ((VVeenneezzuueellaann eeqquuiinnee eenncceepphhaalliittiiss,, VVEEEE)) E
Eppiiddeemmiioollooggiiaa.. VEEV zosta³ wyizolowany w podczas epidemii VEE w rejonie Guajira, w Wenezueli. VEE jest chorob¹ Ameryki Po³udniowej. Epidemie w Wenezueli, Ekwadorze, Kolumbii i Peru pojawiaj¹ siê periodycz-nie; VEE wystêpuje tak¿e w USA i Ameryce Œrodkowej. Ptaki nie zaka¿aj¹ siê wirusem VEE, a naturalny rezer-wuar nie jest znany. Próbowano wykorzystaæ wirus VEE jako broñ biologiczn¹.
O
Obbjjaawwyy kklliinniicczznnee.. Zaka¿enie mo¿e odbywaæ siê zarów-no drog¹ kropelkow¹, jak i w wyniku pasa¿u z zaka¿o-nego moskita. Okres inkubacji wynosi od 4 do 10 dni. W wiêkszoœci przypadków VEE manifestuje siê jako nie-swoista, przypominaj¹ca grypê, choroba infekcyjna z wy-sok¹ gor¹czk¹ trwaj¹c¹ oko³o 5 dni i samoistnie ustêpu-j¹ce. Objawy zapalenia mózgu wystêpuj¹ jedynie u 4% dzieci i u 0,5% doros³ych. Na przyk³ad w czasie epide-mii w 1995 roku w Kolumbii zachorowa³o 75 000 osób, z czego u 3000 wyst¹pi³y objawy neurologiczne, a 300 osób zmar³o(45). Z objawów neurologicznych
odnotowu-je siê drgawki, niedow³ady, stupor i œpi¹czkê(45).
Istnieje ddrruuggaa ggrruuppaa aallffaawwiirruussóóww, zaka¿enie którymi ob-jawia siê nie zapaleniem mózgu, a zapaleniem sta-wów i rumieniem. Nale¿¹ do nich wirus Chikungunya, O’nyong-nyong, Igbo Ora, Sinbis i Mayaro. Z objawów neurologicznych opisywano silne bóle g³owy. W zaka-¿eniu Semliki forest virus (zachodnia Uganda), które wyst¹pi³o jedynie u dwóch osób, odnotowano bóle g³o-wy, drgawki i œpi¹czkê(46,47).
B
Baaddaanniiee nneeuurrooppaattoollooggiicczznnee.. Zmiany s¹ rozlane i obej-muj¹ zarówno istotê bia³¹, jak i istotê szar¹, ale ogniska martwicy s¹ rzadkoœci¹. W nacieku zapalnym dominu-j¹ limfocyty i histiocyty. Wystêpudominu-j¹ grudki mikroglejo-we i rozlany rozplem mikrogleju. Najwiêksze nasilenie zmian odnotowuje siê we wzgórzu, w pr¹¿kowiu i œród-mózgowiu; kora mózgu i mó¿d¿ku, pieñ mózgu i rdzeñ krêgowy s¹ zajête w znacznie mniejszym stopniu. B
Baaddaanniiaa llaabboorraattoorryyjjnnee.. Diagnostyka serologiczna. L
Leecczzeenniiee.. Brak.
B
BUUNNIIAAWWIIRRUUSSYY
W
Wssttêêpp.. Rodzina Bunyaviridae obejmuje szeœæ rodzajów: Bunyavirus, Hantavirus, Nairovirus, Phlebovirus, Ortho-bunyavirus i Tospovirus(48).
WIRUSY RNA – JEDNONICIOWY RNA O UJEMNEJ POLARNOŒCI [(-)ssRNA] R
Rooddzziinnaa:: BBuunnyyaavviirriiddaaee Rodzaj: Bunyavirus
Gatunek: La Crosse virus (LACV) – wirus La Crosse Rodzaj: Phlebovirus
Gatunek: Rift Valley fever virus (RVFV) – zwy-czajowo wirus gor¹czki doliny Rift
B
BUUNNIIAAWWIIRRUUSSYY
K
Kaalliiffoorrnniijjsskkaa ggrruuppaa sseerroollooggiicczznnaa ((CCaalliiffoorrnniiaa sseerrooggrroouupp,, CCSSGG)).. Prototypem jest wirus La Crosse wyizolowany od dziecka, które zmar³o na zapalenie mózgu w La Crosse (Wiscon-sin, USA). Znane s¹ tak¿e wirusy kanionu Jamestown i wirus zapalenia mózgu Kalifornia (California encepha-litis virus, CEV). Obecnie uwa¿a siê, ¿e przynajmniej czêœæ zapaleñ mózgu przypisywana CEV by³a w istocie skutkiem zaka¿enia wirusem kanionu Jamestown(49).
E
Eppiiddeemmiioollooggiiaa.. Wirusy CSG s¹ przenoszone przez mo-skity Aedes sp. wystêpuj¹ce w Wisconsin, Ohio, Minne-socie i Illinois (USA); maj¹ bardzo ograniczony zasiêg geograficzny. W USA rejestruje siê <80 przypadków rocznie. Czêstoœæ zaka¿enia na podstawie serologii mo-¿e siêgaæ 20%; œmiertelnoœæ jest bardzo niska, rzêdu 0,3%. Wiêkszoœæ infekcji przebiega bezobjawowo. O
Obbjjaawwyy kklliinniicczznnee.. Wirus La Crosse wywo³uje wiêksze nasilenie objawów u dzieci natomiast wirus kanionu Jamestown – u doros³ych. Po okresie inkubacji, trwaj¹-cym 3-7 dni, rozwija siê zespó³ zapalenia opon z gor¹cz-k¹, bólami brzucha, œwiat³owstrêtem i sennoœci¹(50-52).
U niewielkiego odsetka chorych do³¹czaj¹ siê cechy za-palenia mózgu z zaburzeniami œwiadomoœci, drgawka-mi (50% chorych) i objawadrgawka-mi ogniskowydrgawka-mi; ten okres trwa zwykle kilka dni. U oko³o 30% chorych pojawia siê œpi¹czka. U 65% chorych cechy zapalenia opon wystê-puj¹ ju¿ na pocz¹tku choroby. P³yn mózgowo-rdzenio-wy mózgowo-rdzenio-wykazuje pleocytozê utworzon¹ zarówno z granulo-cytów, jak i limfocytów. Nastêpstwa s¹ rzadkie; u 10% dzieci wystêpuje padaczka, a u 2% parapareza. Mniej ni¿ 1% przypadków infekcji koñczy siê zgonem. W bada-niach autopsyjnych stwierdzano cechy ostrego zapalenia opon i mózgu. Zmiany dotycz¹ g³ównie kory i pnia móz-gu. Mikroskopowo widoczne by³y nacieki z limfocytów zgrupowane wokó³ naczyñ krwionoœnych, grudki mikro-glejowe i rzadko drobne ogniska martwicy.
W
Wiirruuss OOrrooppoouucchhee.. Wystêpuje w basenie Amazonki, od Brazylii po Peru(53,54). Objawy zapalenia opon i/lub mózgu
s¹ rzadkie; zwykle choroba manifestuje siê gor¹czk¹ z dreszczami, bólami g³owy, stawów i miêœni. Wirus Oropouche mo¿e przenosiæ siê poprzez aerozole – zna-ne s¹ zaka¿enia laboratoryjzna-ne.
W
Wiirruuss TTaahhyynnaa.. Przenoszony przez moskity, wywo³uje zapalenie mózgu, wystêpuje na Morawach.
W
Wiirruuss SSnnoowwsshhooee hhaarree.. Jest to wariant wirusa La Crosse; wywo³uje zapalenie mózgu w Kanadzie.
F
FLLEEBBOOWWIIRRUUSSYY
W
Wiirruuss ddoolliinnyy RRiifftt ((RRiifftt VVaalllleeyy vviirruuss,, RRVVVV))
RVV wywo³uje epidemie zapalenia mózgu w Egipcie oraz w krajach Afryki Subsaharyjskiej. Zosta³
wyizolo-94
wany w 1930 roku. Wiêkszoœæ zaka¿eñ przebiega pod postaci¹ gor¹czki z bólami miêœniowymi i dreszczami; w 0,5% przypadków rozwija siê gor¹czka krwotoczna. W 0,4% przypadków do³¹czaj¹ siê cechy zapalenia móz-gu i krwotoki do siatkówki; w p³ynie mózgowo-rdzenio-wym wystêpuje pleocytoza z podwy¿szonym poziomem bia³ka. Niekiedy gor¹czka nawraca (przebieg dwufazo-wy), a nasilenie objawów obejmuj¹cych halucynacje, stupor i œpi¹czkê jest wówczas wiêksze. W mózgu opi-sywano ogniska martwicy krwotocznej.
Podobne wirusy o angielskich nazwach sandfly fever Sici-lian i Naples wyizolowano w czasie II wojny œwiatowej, odpowiednio w 1943 i 1944 roku. Nazwa pochodzi od wektora, pch³y piaskowej Phlebotomus papatasi.
R
REEOOVVIIRRIIDDAAEE
K
KOOLLTTIIWWIIRRUUSSYY
Koltiwirusy stanowi¹ rodzaj w obrêbie rodziny Reoviri-dae. Orbiwirusy traktuje siê jako odrêbny rodzaj(55).
WIRUSY RNA – DWUNICIOWY RNA (dsRNA) R
Rooddzziinnaa:: RReeoovviirriiddaaee Rodzaj: Coltivirus
Gatunek: Colorado thick fever virus (CTFV) – wi-rus gor¹czki kleszczowej Kolorado
W
Wiirruuss ggoorr¹¹cczzkkii kklleesszzcczzoowweejj KKoolloorraaddoo ((CCoolloorraaddoo tthhiicckk ffeevveerr vviirruuss,, CCTTFFVV)) E
Eppiiddeemmiioollooggiiaa.. Wirus CTF nale¿y do rodzaju Coltivirus i wystêpuje w Górach Skalistych (Rocky Mountains, USA) w swoistym habitacie do 4 tysiêcy metrów n.p.m. Przenoszony jest przez kleszcze Dermacentor spp. Wiêk-szoœæ przypadków odnotowuje siê pomiêdzy kwiet-niem a lipcem.
O
Obbjjaawwyy kklliinniicczznnee.. Okres inkubacji wynosi 3-6 dni. Prze-bieg jest dwufazowy; po okresie ostrej choroby z gor¹cz-k¹, dreszczami i bólami miêœniowymi nastêpuje zdrowie-nie lub pojawiaj¹ siê objawy neurologiczne, od zapalenia opon po cechy zapalenia mózgu. Charakterystyczne s¹ leukopenia i trombocytopenia. Z powodu niskiej œmier-telnoœci zmiany neuropatologiczne s¹ s³abo poznane. Z modeli eksperymentalnych wynika, ¿e zmiany pod po-staci¹ martwicy i nacieków œcian naczyñ dotycz¹ g³ównie kory mózgu i mó¿d¿ku. W przeciwieñstwie do innych arbowirusów w CTF zajêty jest szpik kostny i komórki prekursorowe erytrocytów.
PIŒMIENNICTWO: BIBLIOGRAPHY: 1
1.. Burke D.S., Monath T.P.: Flaviviruses. W: Knipe D.M., Howley P.M. (red.): Field’s Virology. Wyd. 4, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2001: 1043-1126.
2
2.. Lindenbach B.D., Rice C.M.: RNAi targeting an animal virus: news from the front. Mol. Cell 2002; 9: 925-927. 3
3.. Nieberg K.C., Blumberg J.M.: Viral encephalitis. W: Minckler J. (red.): Pathology of the Nervous System. New York 1969.
4
4.. Radsel-Medvescek A., Marolt-Gomiscek M., Gajsek-Zi-ma M.: Clinical characteristics of patients with TBE treat-ed at the University mtreat-edical centre hospital for infectious diseases in Ljubljana during the years 1974 and 1977. Zentralbl. Bakteriol. 1980; 9 (supl.): 277-280.
5
5.. Radsel-Medvescek A., Marolt-Gomiscek M., Povse-Tro-jar M. i wsp.: Late sequelae after tickborne meningoence-phalitis in patients treated at the hospital for infectious diseases university medical centre of Ljubljana during the period 1974-1975. Zentralbl. Bakteriol. 1980; 9 (supl.): 281-284.
6
6.. Benerjee K.: Kyasanur forest disease. W: Monanth T.P. (red.): The Arboviruses: Ecology and Epidemiology. Vol. III, CRC Press, Boca Raton, FL, 1988: 93-116. 7
7.. Work T.H., Rodriguez F.R., Bhatt P.N.: Kyasanur forest disease: virological epidemiology of the 1958 epidemic. Am. J. Public Health 1959; 49: 869-874.
8
8.. Wegg H.E., Rao R.L.: Kyasanur forest disease: a general clinical study in which some cases with neurological com-plications were observed. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1961; 55: 284-298.
9
9.. Webb H.E., Chatterjee J.B.: Clinicopathological observa-tions in monkeys infected with Kyasanur forest disease virus, with special reference to the haematopoietic system. Br. J. Haematol. 1962; 8: 401-413.
1
100.. McLean D.M., Donohue W.L.: Powassan virus: isolation of virus from a fatal case of encephalitis. Can. Med. Assoc. J. 1959; 80: 708-712.
1
111.. Conway D., Rossier E., Spence L. i wsp.: Powassan virus encephalitis with shoulder girdle involvement. Can. Dis. Wkly Rep. 1976; 85: 2.
1
122.. Lessell S., Collins T.E.: Ophthalmoplegia in Powassan encephalitis. Neurology 2003; 60: 1726-1727.
1
133.. Gritsun T.S., Lashkevich V.A., Gould E.A.: Nucleotide and deduced amino acid sequence of the envelope glycopro-tein of Omsk haemorrhagic fever virus: comparison with other flaviviruses. J. Gen. Virol. 1993; 74: 287-291. 1
144.. Davidson M.M., Williams H., MacLeod J.A.: Louping ill in man: a forgotten disease. J. Infect. 1991; 23: 241-249.
1
155.. Rivers T.M., Schwentker F.F.: Louping-ill in man. J. Exp. Med. 1934; 59: 669-678.
1
166.. Smith C.E.G., Varma M.G.R.: Louping-ill. W: Beran G.W. (red.): CRC Handbook Series in Zoonoses, Section B: Viral Zoonoses. Vol I, CRC Press, Boca Raton, FL, 1981: 191-200.
1
177.. Clarke D.H.: Further studies on antigenic relationships among the viruses of the group B tick-borne complex. Bull. WHO 1964; 31: 45-56.
1
188.. Cruz A.C., da Rosa A.P., Ferreira I.I. i wsp.: Ilheus virus (Flaviviridae, Flavivirus) is closely related to Japanese encephalitis virus complex. Intervirology 1997; 40: 220. 1
199.. Figueiredo L.T.: The Brazilian flaviviruses. Microbes Infect. 2000; 2: 1643.
2
200.. Nassar E.S., Coimbra T.L., Rocco I.M. i wsp.: Human dis-ease caused by an arbovirus closely related to Ilheus virus: report of five cases. Intervirology 1997; 40: 247-252. 2
211.. de Souza Lopes O., Coimbra T.L., de Abreu Sacchetta L. i wsp.: Emergence of a new arbovirus disease in Brazil. I. Isolation and characterization of the etiologic agent, Rocio virus. Am. J. Epidemiol. 1978; 107: 444-449. 2
222.. de Souza Lopes O., de Abreu Sacchetta L., Coimbra T.L. i wsp.: Emergence of a new arbovirus disease in Brazil. II.
95
Epidemiologic studies on 1975 epidemic. Am. J. Epidemiol.1978; 108: 394-401. 2
233.. Rosenberg S.: Neuropathology of Sao Paulo south coast epidemic encephalitis (Rocio encephalitis). J. Neurol. Sci. 1980; 45: 1-12.
2
244.. Dickerson R.B., Newton J.R., Hansen J.E.: Diagnosis and immediate prognosis of Japanese B encephalitis. Am. J. Med. 1952; 12: 277-290.
2
255.. Gatus B.J., Rose M.R.: Japanese B encephalitis: epidemi-ology, clinical and pathological aspects. J. Infect. 1983; 6: 213-218.
2
266.. Burke D.S., Lorsomrudee W., Leake C.J. i wsp.: Fatal out-come in Japanese encephalitis. Am. J. Trop. Med. Hyg. 1985; 34: 1203-1210.
2
277.. Okhuysen P.C., Crane J.K., Pappas J.: St Louis encephali-tis in patients with human immunodeficiency virus infec-tion. Clin. Infect. Dis. 1993; 17: 140-141.
2
288.. Finley K., Riggs N.: Convalescence and sequelae. W: Monath T.P. (red.): St. Louis Encephalitis. APHA, Wash-ington, DC 1980: 535-550.
2
299.. Buletsa B.A., Turak I.A., Korol M. i wsp.: Neurologic man-ifestations of West Nile fever in the Transcarpathian region. Zh. Nevropatol. Psikhiatr. 1989; 89: 29-30.
3
300.. Gradoth N., Weitzman S., Lehmann E.E.: Acute anterior myelitis complicating West Nile fever. Arch. Neurol. 1979; 36: 172-173.
3
311.. Southam C.M., Moore A.E.: Induced virus infections in man by the Egypt isolates of West Nile virus. Am. J. Trop. Med. Hyg. 1954; 3: 19-50.
3
322.. Pogodina V.V., Fidova M.P., Malenko G.V. i wsp.: Study on West Nile virus persistence in monkeys. Arch. Virol. 1983; 75: 71-86.
3
333.. Mackenzie J.S., Smith D.W., Broom A.K. i wsp.: Austra-lian encephalitis in Western Australia, 1978-1991. Med. J. Aust. 1993; 158: 591-595.
3
344.. Muller D., McDonald M., Stallman N. i wsp.: Kunjin virus encephalomyelitis. Med. J. Aust. 1986; 144: 41-49. 3
355.. Allan B.C., Doherty R.C., Whitehead R.H.: Laboratory infections with arboviruses including reports of two infec-tions with Kunjin virus. Med. J. Aust. 1966; 2: 844-850. 3
366.. Sabin A.B.: Research on dengue during World War II. Am. J. Trop. Med. Hyg. 1952; 1: 30-50.
3
377.. Siler J.F., Hall M.W., Kitchens A.P.: Dengue: its history, epidemiology, mechanisms of transmission, etiology, clin-ical manifestations, immunity and prevention. Philippine J. Sci. 1926; 29: 1-304.
3
388.. Simmons J.S., St John J.H., Reynolds F.H.K.: Experimen-tal studies of dengue. Philippine J. Sci. 1931; 44: 1-251. 3
399.. McIntosh B.M., Gear J.H.S.: Wesselsbron fever. W: Beran G.W. (red.): CRC Handbook Series in Zoonozes, Section B: Viral Zoonoses. Vol 1, CRC Press, Boca Raton, FL, 1981.
4
400.. Reeves W.C.: Epidemiology and control of mosquito-borne arboviruses in California, 1943-1987. Sacramento: Cali-fornia Mosquito Vector Control Association 1990. 4
411.. Griffin D.E.: Alphaviruses. W: Knipe D.M., Howley P.M. i wsp. (red.): Fields Virology. Wyd. 4, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2001.
4
422.. Herzon H., Shelton J.T., Bruyn H.B.: Sequelae of western equine and other arthropod-borne encephalitides. Neurol-ogy 1957; 7: 535-548.
4
433.. Noran H.H., Baker A.B.: Sequels of equine encephalo-myelitis. Arch. Neurol. Psychol. 1943; 49: 398-413. 4
444.. Noran H.H., Baker A.B.: Western equine encephalitis: the pathogenesis of the pathological lesions. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1945; 4: 269-276.
4
455.. Rivas F., Diaz L.A., Cardenas V.M. i wsp.: Epidemic Venezuelan equine encephalitis in La Guajira, Colombia, 1995. J. Infect. Dis. 1997; 175: 828-832.
4
466.. Mathiot C.C., Grimaud G., Garry P. i wsp.: An outbreak of human Semliki Forest virus infections in central Afri-can Republic. Am. J. Trop. Med. Hyg. 1990; 42: 386-393. 4
477.. Willems W.R., Kaluza G., Boschek C.B. i wsp.: Semliki forest virus: cause of a fatal case of human encephalitis. Science 1979; 203: 1127-1129.
4
488.. Schmaljohn C.S., Hooper J.V.: Bunyaviridae: the viruses and their replication. W: Knipe D.M., Howley P.M. i wsp. (red.): Fields Virology. Wyd. 4, Lippincott Williams & Wil-kins, Philadelphia 2001.
4
499.. Deibel R., Srihongse S., Grayson M.A. i wsp.: Jamestown Canyon virus: the etiologic agent of an emerging human disease? Prog. Clin. Biol. Res. 1983; 123: 313-325. 5
500.. Chun R.W., Thompson W.H., Grabow J.D., Matthews C.G.: California arbovirus encephalitis in children. Neu-rology 1968; 18: 369-375.
5
511.. Grabow J.D., Matthews C.G., Chun R.W., Thompson W.H.: The electroencephalogram and clinical sequelae of California arbovirus encephalitis. Neurology 1969; 19: 394-404.
5
522.. Gundersen C.B., Brown K.L.: Clinical aspects of La Crosse encephalitis: preliminary report. Prog. Clin. Biol. Res. 1983; 123: 169-177.
5
533.. Pinheiro F.P., Rocha A.G., Freitas R.B. i wsp.: Meningitis associated with Oropouche virus infections [Portuguese]. Rev. Inst. Med. Trop. Sao Paulo 1982; 24: 246-251. 5
544.. Pinheiro F.P., Travassos da Rosa A.P., Travassos da Rosa J.F. i wsp.: Oropouche virus. I. A review of clinical, epidemi-ological and ecepidemi-ological findings. Am. J. Trop. Med. Hyg. 1981; 30: 149-160.
5
555.. Roy P.: Orbiviruses. W: Knipe D.M., Howley P.M. i wsp. (red.): Fields Virology. Wyd. 4, Lippincott Williams & Wil-kins, Philadelphia 2001.
