ROLA MIKROBIOTY W PATOGENEZIE WYBRANYCH CHORÓB PRZEWLEKŁYCH THE ROLE OF MICROBIOTA IN THE SELECTED CHRONIC DISEASES PATHOGENESIS

(1)

POSTĘPY DIETETYKI W GERIATRII I GERONTOLOGII 2017;4(3): 24-27

______________________________________________________________________________________________________________________________________________________

24

PRACA POGLĄDOWA

ROLA MIKROBIOTY W PATOGENEZIE WYBRANYCH CHORÓB PRZEWLEKŁYCH THE ROLE OF MICROBIOTA IN THE SELECTED CHRONIC DISEASES PATHOGENESIS

mgr Joanna Kowalska^a1, mgr Iwona Zieleń Zynek^a1, mgr Karolina Kulik-Kupka¹, prof. dr hab. n. med. Barbara Zubelewicz-Szkodzińska¹

a autorstwo równorzędne

1Zakład Profilaktyki Chorób Żywieniowozależnych, Śląski Uniwersytet Medyczny Wydział Zdrowia Publicznego w Bytomiu

Streszczenie

Mikrobiota to indywidualny zbiór mikroorganizmów kolonizujących człowieka. Największa ilość i różnorodność mikroorganizmów znajduje się w przewodzie pokarmowym. W skład mikroflory jelitowej wchodzą drobnoustroje o korzystnym działaniu oraz drobnoustroje chorobotwórcze. Badania naukowe pozwalają wysunąć wnioski dotyczące stosunku poszczególnych szczepów bakteryjnych a występowania chorób. Zaobserwowano istotne statystycznie obniżenie zawartości tkanki tłuszczowej u osób spożywających napoje mleczne zawierające Lactobacillus gasseri.

Z badań wynika, że suplementacja Lactobacillus acidophilus zwiększyła insulinowrażliwość w grupie osób ze zdiagnozowaną nietolerancją glukozy lub cukrzycą typu 2. Wykazano zwiększoną do ponad 100% aktywność oraz liczebność β-glukuronidazy i β-glukozydazy bakterii Clostridium u osób ze zdiagnozowanym rakiem jelita grubego w porównaniu do osób zdrowych. Dowiedziono istotne statystycznie zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego podczas podawania probiotyku zawierającego bakterie L.acidophilus, L.Casei, B.bifidum, L.fermentum u pacjentów chorujących na chorobę Alzheimera. Wyodrębniono szereg bakterii, które spożywane wraz z codzienną dietą, bądź też odpowiednio suplementowane w postaci probiotyków, mogą przyczynić się do prewencji chorób przewlekłych.

Słowa kluczowe: mikrobiota, bakterie jelitowe, choroby dietozależne, choroba Alzheimera, dieta, probiotyki Abstract

Microbiota is an individual accumulation of human colonizing microorganisms. The largest amount and heterogeneity of microorganisms are found in the digestive tract. Intestinal microflora consists of beneficial and pathogenic effects microorganisms. Scientific researches allow to draw conclusions about the relationship between individual bacterial strains and the occurrence of diseases. Statistically significant reduction of fat content in people consuming Lactobacillus gasseri milk drinks was observed. The researches show that Lactobacillus acidophilus supplementation increased insulin sensitivity in a group of people diagnosed with glucose intolerance or type 2 diabetes. More than 100% increased of Clostridium bacteria β-glucuronidase and β-glucosidase activity and amount in people diagnosed with colorectal carcinoma compared to healthy controls has been demonstrated. Statistically significant reduction of C-reactive protein concentration during L. acidophilus, L. Casei, B. bifidum, L.fermentum bacteria serving was found in patients suffering from Alzheimer's disease. A big number of bacteria consumed with a daily diet or adequate probiotics and contributing to chronic disease prevention has been isolated.

Key words: microbiota, intestinal bacteria, diet-related diseases, Alzheimer's disease, diet, probiotics

Wprowadzenie

Pierwszy kontakt człowieka z drobnoustrojami następuje w momencie porodu. Mikroorganizmy (mikroby) znajdują się na wszystkich powierzchniach organizmu ludzkiego pokrytych błonami śluzowymi.

Indywidualny zbiór mikroorganizmów kolonizujących człowieka określa się terminem mikrobiota [1].

Największą ilość i różnorodność mikrobów możemy znaleźć w przewodzie pokarmowym. Zróżnicowanie środowiska w poszczególnych odcinkach przewodu pokarmowego przekłada się na różnice w składzie drobnoustrojów. W jamie ustnej dominują bakterie z rodzaju Streptococcus, Staphylococcus, Peptococcus,

Bifidobacterium, Lactobacillus i Fusobacterium, łącznie zidentyfikowano około 700 szczepów bakteryjnych [2].

W żołądku, ze względu na kwaśne środowisko, dochodzi do zmniejszenia ilości drobnoustrojów. Bytują tu nieliczne bakterie jak Helicobacter pylori, Lactobacillus i Streptococcus, jak również grzyby Candidia albicans [3].

Przez pierwsze lata życia mikrobiota jelitowa kształtuje się w zależności od wielu czynników (m.in.

sposobu przyjścia na świat, rodzaju karmienia, sposobu poszerzania diety dziecka) [3], żeby ostatecznie ulec stabilizacji około 2-4 roku życia [4]. W jelicie cienkim dominują Gram-ujemne bakterie tlenowe, z kolei w jelicie grubym Gram-dodatnie i Gram-ujemne bakterie

(2)

______________________________________________________________________________________________________________________________________________________

25

PRACA POGLĄDOWA

beztlenowe. W skład mikroflory jelitowej wchodzą drobnoustroje o potencjalnie korzystnym działaniu (Lactobacillus, Bifidobactrium, Eubacterium i Fusobacterium), drobnoustroje chorobotwórcze (Clostridium, Staphylococcus, Proteus, Pseudomonas) oraz bakterie z rodzaju Furmicutes i Bacteroides [3].

Naukowcom nie udało się jeszcze zdefiniować prawidłowej mikroflory jelitowej warunkującej zdrowie każdemu człowiekowi. Badania naukowe pozwalają jednak wysunąć pewne wnioski dotyczące stosunku poszczególnych szczepów bakteryjnych a występowania chorób.

Mikrobiota jelitowa a otyłość

Zgodnie z definicją „otyłość jest chorobą przewlekłą charakteryzującą się zwiększeniem tkanki tłuszczowej u mężczyzn powyżej 25%, a u kobiet powyżej 30% masy ciała” [5]. Wiele czynników, w tym czynniki genetyczne i środowiskowe, wpływa na powstawanie otyłości. Wyniki badań sugerują, że jednym z tych czynników mogą być również zaburzenia składu mikroflory jelitowej [6]. Potwierdza to m.in. podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane grupą placebo badanie z udziałem 87 zdrowych dorosłych osób z nadmiarem tkanki tłuszczowej trzewnej i zwiększonym wskaźnikiem masy ciała. Jedna z losowo wybranych grup przez 12 tygodni spożywała napój mleczny fermentowany zawierający Lactobacillus gasseri (LG2055), z kolei druga grupa (kontrolna) spożywała fermentowany napój mleczny bez dodatku LG2055. W pierwszej grupie istotnie (p<0,05) zmniejszyła się zawartość tłuszczu trzewnego, jak również masa ciała i wskaźnik masy ciała w stosunku do grupy drugiej. Zauważono również istotny statystycznie spadek obwodów talii oraz bioder [7]. Badania przeprowadzone na myszach, jak również z udziałem ludzi udowodniły, że obecność pewnych bakterii w mikrobiocie jelitowej powoduje dostarczenie nawet do 200 kcal więcej z pożywienia. Wynika to z faktu, iż bakterie te zdolne są do rozkładania błonnika pokarmowego do krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych. Wzrost liczby bakterii z rodzaju Firmicutes o 20 % i proporcjonalny spadek Bacteroidetes powoduje zwiększenie poboru energii z pożywienia o 150 kcal [8]. To z kolei może powodować dodatni bilans energetyczny, który prowadzi do powstania otyłości. Dodatkowo mikroflora jelitowa może zwiększać gęstość naczyń włosowatych w nabłonku jelita cienkiego, co zwiększa wchłanianie monosacharydów [9].

Mikrobiota jelitowa a cukrzyca typu 2

Cukrzyca to schorzenie metaboliczne charakteryzujące się przewlekłą hiperglikemią wynikającą z zaburzeń wydzielania i/lub działania insuliny [10].

Zasadniczą rolę w powstawaniu cukrzycy typu 2 odgrywają predyspozycje genetyczne oraz czynniki środowiskowe [5].

Wyniki wielu badań sugerują, że może występować korelacja pomiędzy składem mikroflory jelitowej a występowaniem cukrzycy typu 2. Gram- ujemne bakterie jelitowe zawierają w swojej błonie komórkowej liposacharydy (LPS) oraz peptydoglikany o właściwościach prozapalnych [11]. Badania kliniczne wykazują związek pomiędzy LPS a zjawiskiem insulinooporności oraz cukrzycą [12,13]. Z kolei badanie z udziałem 36 kobiet, z których 18 cierpiało na cukrzycę typu 2 wykazało różnice pomiędzy mikroflorą jelitową kobiet zdrowych oraz kobiet z cukrzycą typu 2. U kobiet cierpiących na cukrzycę typu 2 zauważono spadek liczebności bakterii z rodzaju Firmicutes i Clostridia.

W badaniu wykazano również dodatnią korelację pomiędzy stosunkiem Bacteriocides do Firmicutes, a stężeniem glukozy we krwi [14]. Randomizowane badanie z udziałem 45 mężczyzn, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby zostało opublikowane w The British Journal of Nutrition w 2010 roku. Jego autorzy oceniali skuteczność stosowania doustnej suplementacji probiotykami w leczeniu nietolerancji glukozy i/lub cukrzycy. Po 4 tygodniach badania oceniono rezultaty. W grupie osób otrzymujących suplementację Lactobacillus acidophilus NCFM zauważono zwiększenie insulinowrażliwości w stosunku do grupy otrzymującej placebo [15].

Mikrobiota jelitowa a nowotwór jelita grubego

Zgodnie z definicją „nowotwór to tkanka wywodząca się z prawidłowych tkanek ustroju, lecz w skutek utrwalonych cech patologicznych rozrastająca się w sposób niekontrolowany, niepoddający się czynnikom regulującym wzrost, dojrzewanie i czynność komórek, rosnący mimo wyeliminowania przyczyny, jeżeli jest ona znana [16]. Według raportu opublikowanego przez WHO, u ponad 1 milionów osób na świecie zdiagnozowano nowotwór w 2012 roku, nie wliczając przypadków czerniaka. Ponad 8 milionów chorych zmarło w 2012 roku z powodu choroby nowotworowej. Szacuje się, że nawet do 30% nowotworów złośliwych to nowotwory dietozależne. Zaliczamy do nich m.in.

nowotwory złośliwe przełyku, żołądka, jelita grubego, piersi, prostaty [17].

Rak jelita grubego to drugi, po nowotworze złośliwym płuc, nowotwór złośliwy występujący w Polsce.

Od 1980 roku zaobserwowano niemal 3-krotny wzrost zachorowań u kobiet i prawie 4-krotny u mężczyzn [18].

Z badań naukowych opisanych w Pediatrii i Medycynie Rodzinnej w 2016 roku jednoznacznie wynika, że osobniczy stan mikrobioty bezpośrednio wpływa na częstość występowania nowotworów, ze szczególnym uwzględnieniem raka jelita grubego. Zidentyfikowano dwa rodzaje bakterii: hamujące rozrost oraz indukujące apoptozę komórek nowotworowych poprzez wykorzystanie wyprodukowanego uprzednio kwasu masłowego, a także syntetyzujące związki genotoksyczne, mutagenne i kancerogenne przy użyciu enzymów

(3)

______________________________________________________________________________________________________________________________________________________

26

PRACA POGLĄDOWA

β-glukozydazy oraz β-glukuronidazy. Wśród bakterii, które występujące w nadmiernej ilości w jelicie grubym mogą być odpowiedzialne za indukcję rozwoju komórek nowotworowych, należy wymienić: Clostridium perfringens, Escherichia coli, Bacteroides vulgutus, Bacteroides fragillis, Ruminococcus gnavus, Staphylococcus, Clostridium clostridiforme oraz Enterococcus faecalis [19, 20].

W swojej pracy z 2000 roku Angel Gil i Ricardo Rueda wykazali niższą aktywnośćβ-glukuronidazy bakterii jelitowych u dzieci karmionych piersią niż u niemowląt żywionych sztucznymi mieszankami, których mikrobiota jelitowa składała się niemalże w 80% z Clostridium i Bacteroides, co w przyszłości może stać się czynnikiem predysponującym do występowania raka jelita grubego [20, 21]. W badaniach z 2002 opublikowanych w Microbiology and Immunology ustalono zwiększoną nawet do ponad 100% aktywność oraz liczebność β-glukuronidazy i β-glukozydazy bakterii Clostridium u osób ze zdiagnozowanym rakiem jelita grubego w porównaniu do osób zdrowych [22].

Mikrobiota jelitowa a choroba Alzheimera

Choroba Alzheimera (AD, Alzheimer disease) jest schorzeniem neurodegeneracyjnym o nieznanej etiologii.

W przebiegu choroby Alzheimera dochodzi do stopniowego upośledzenia funkcji poznawczych, niepełnosprawności a nawet śmierci [23]. Czynnikiem ryzyka dla zaburzeń poznawczych jest przede wszystkim wiek. Wydłuża się średnia długość życia społeczeństwa co przekłada się na wzrost liczby zachorowań m.in. na chorobę Alzheimera [24].

Obecnie pojawiają się również doniesienia dotyczące wpływu mikrobioty jelitowej na rozwój AD, jednak są to głównie badania prowadzone na modelu zwierzęcym. W badaniu opublikowanym w 2015 roku w Biological Psychiatry udowodniono, że transplantacja flory jelitowej myszy na diecie wysokotłuszczowej, u których doszło do zmiany mikroflory jelitowej, powodowała istotne statystycznie zmiany funkcji poznawczych u myszy na standardowej diecie z prawidłową masą ciała [25]. U pacjentów z zaburzeniami funkcji poznawczych zauważono pozytywną korelację pomiędzy ilością bakterii z rodzaju Escherichia i Shigella a stężeniem wybranych cytokin prozapalnych w surowicy krwi [26]. W innym badaniu z udziałem 60 pacjentów z AD wykazano, że podawanie probiotyku zawierającego bakterie L.acidophilus, L.Casei, B.bifidum, L.fermentum

przez 12 tygodni istotnie statystycznie obniżyło u tych pacjentów stężenie białka C-reaktywnego [27].

Podsumowanie

Szczegółowe poznanie mikrobiomu ludzkiego stanowi wyzwanie dla świata naukowego. Coraz więcej badań naukowych przeprowadzanych jest w celu oceny związku pomiędzy mikrobiotą a organizmem ludzkim w okresie zdrowia i choroby. Naukowcom udało się zidentyfikować w mikroflorze jelitowej bakterie o korzystnym działaniu oraz te, które w nadmiernej ilości oraz o zwiększonej aktywności mogą powodować liczne choroby.

Wykazano istotny wpływ składu oraz aktywności mikrobioty jelitowej na występowanie chorób dietozależnych, takich jak: otyłość, cukrzyca typu 2, rak jelita grubego, a także choroby Alzheimera.

Zaobserwowano zasadniczą rolę diety w celu budowania jak najbardziej korzystnej dla utrzymania zdrowia mikroflory przewodu pokarmowego. Wyodrębniono szereg bakterii, które spożywane wraz z codzienną dietą, bądź też odpowiednio suplementowane w postaci probiotyków, mogą przyczynić się do prewencji chorób dietozależnych już od najmłodszych lat, tak jak w przypadku profilaktyki raka jelita grubego poprzez naturalne karmienie. Ze względu na złożoność oraz wpływ czynników wewnętrznych i zewnętrznych na mikrobiom jelitowy człowieka, do tej pory nie udało się ustalić wzorcowej flory bakteryjnej, która gwarantowałaby zdrowie i długowieczność. Innowacyjne badania nad mikroflorą w oparciu o stosowanie nowoczesnych metod przedstawiają jednak tematykę mikrobiomu jelitowego człowieka i jego oddziaływań na zdrowie jako coraz lepiej poznaną.

Dane do korespondencji:

mgr Joanna Kowalska, mgr Iwona Zieleń-Zynek Zakład Profilaktyki Chorób Żywieniowozależnych Wydziału Zdrowia Publicznego

Śląskiego Uniwersytetu Medycznego ul. Piekarska 18

41-902 Bytom

email: joanna.kowalska@med.sum.edu.pl, iwona.zielen-zynek@med.sum.edu.pl

Konflikt interesów/ Conflict of interest Brak/None

Piśmiennictwo:

1. Shafquat A, Joice R, Simons SL, Huttenhower C: Functional and phylogenetic assembly of microbial communities in the human microbiome. Trends Microbiol, 2014;22:261-266.

2. Aas JA et al.: Defining the normal bacterial flora of the oral cavity. J Clin Microbiol, 2005;43:5721-5732.

3. Krakowiak O, Nowak R: Mikroflora przewodu pokarmowego człowieka – znaczenie, rozwój, modyfikacje. Post Fitoter, 2015;3:193- 200.

4. D’Argenio V, Salvatore F. The role of the gut mikrobiome in the healthy adult status. Clin Chim Acta, 2015;451:97-102.

(4)

______________________________________________________________________________________________________________________________________________________

27

PRACA POGLĄDOWA

5. Jarosz M: Praktyczny podręcznik dietetyki: IŻŻ: 147-148, 327-328.

6.Pokrzywnicka P, Gumprecht J: Mikrobiota i jej związek z cukrzycą typu 2 i otyłością. Diabetologia praktyczna, 2016(2);5: 190-199.

7.Kadooka Y et al.: Regulation of abdominal adiposity by probiotics (Lactobacillus gasseri SBT2055) in adults with obese tendencies in a randomized controlled trial. European Journal of Clinical Nutrition, 2010(64): 636-643.

8.Jumpertz R, Le D.S., Turnbaugh P.J: Energy-balance studies reveal associations between gut microbes, caloric load, and nutrient absorption in humans. American Journal of Clinical Nutrition, 2011; 94:58-65.

9.Stappenbeck T.S, Hooper L.V, Gordon J.I: Developmental regulation of intestinal angiogenesis by indigenous microbes via Paneth cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2012;99:15451-15455.

10.Ciborowska H, Rudnicka A: Dietetyka. Żywienie zdrowego i chorego człowieka; Wyd. Lek PZWL:2014;425.

11.Marlicz W, Ostrowska L, Łoniewski I: Flora bakteryjna jelit i jej potencjalny związek z otyłością. Endokrynologia, Otyłość i Zaburzenia Przemiany Materii, 2013;9:20-28.

12.Tremaroli V, Backhed F: Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism. Nature, 2012;489:242-249.

13.Leslie M: Genetics and disease. Growth defect block cancer and diabetes. Science, 2011;331.

14.Larsen N. et al.: Gut microbiota in human adults with type 2 diabetes differs from non-diabetic adults. PLoS One, 2010;5:9085.

15.Andersen AS et al.: Effects of Lactobacillus acidophilus NCFM on insulin sensitivity and the systemic inflammatory response in human subjects. Br J Nutr, 2010;104:1831-1838.

16.Słownik języka polskiego PWN, tom II.

17.Steward B, Wild Ch.: World Cancer Report 2014, Informational Agency for Research on Cancer. World Health Organization, 2014;

16-17,21,96.

18.Kubiak A, Kycler W, Trojanowski M: Epidemiologia i profilaktyka raka jelita grubego w Polsce. Probl Hig Epidemiol, 2014;95(3):

636-642.

19.Rakowska M i wsp.: Wpływ mikrobioty na zdrowie człowieka. Pediatria i Medycyna Rodzinna, 2016;12(4):404-412.

20.Mroczyńska M i wsp.: Mikroorganizmy jelitowe człowieka i ich aktywność metaboliczna. Przegląd Gastroenterologiczny, 2011;

6(4): 1-7.

21.Gil A, Rueda R: Modulation of Intestinal Microflora by Specific Dietary Components. Microbial Ecology in Health and Disease, 2000;12(2):31-39.

22.Nakamura J et al.: Comparison of four microbial enzymes in Clostridia and Bacteroides isolated from human feces. Microbiology and Immunology, 2002; 46:487-90.

23.Pistolatto F et al.: Role of gut microbiota and nutrients in amyloid formation and pathogenesis of Alzheimer disease. Nutrition Reviews, 2016;76: 624-634.

24.Beck O i wsp.: Otępienia jako choroby cywilizacyjne i społeczne XXI wieku. Journal of Education, Health and Sport, 2016; 6(6): 677- 694.

25.Annadora J et al.: Obese-type Gut Microbiota Induce Neurobehavioral Changes in the Absence of Obesity. Biological Psychiatry, 2015;77(7):607-615.

26.Cattaneo A et al.: Association of brain amyloidosis with pro-inflammatory gut bacterial taxa and peripheral inflammation markers in cognitively impaired elderly. Neurobiology of Aging, 2017;49-60-68.

27.El Sayyad HIH: Future Impact of Probiotic Therapy of Metabolic Disorder. J Pharma Reports, 2017;2(3):133-140.