Stosowanie atypowych leków przeciwpsychotycznych jako postępowanie uzupełniające w terapii dużej depresji opornej na leczenie

Z LEKARZAMI DLA PACJENTÓW s . . A

Tom 6, Nr 2, 2009 • Psychiatria po Dyplomie 55

Stosowanie atypowych leków

przeciwpsychotycznych jako postępowanie uzupełniające w terapii dużej depresji opornej na leczenie

George I. Papakostas, MD

Streszczenie

Biorąc pod uwagę niewystarczające odsetki reakcji i remisji związane z monoterapią dużej depresji (MDD) przy użyciu wszystkich dostępnych leków przeciwdepresyjnych uznanych za leki pierwszego wyboru, zachodzi pilna potrzeba opracowania takich metod terapii, które byłyby zarówno bezpieczniejsze, jak i skuteczniejsze od obecnie stosowanych. Jedną z takich metod jest wzmocnienie (augmentacja) standardowej terapii przeciwdepresyjnej za pomocą atypowych leków przeciwpsychotycznych. Teoretyczne uzasadnienie stosowania atypowych leków przeciwpsychotycznych w terapii uzupełniającej MDD, jest związane z ich powinowactwem do całego szeregu struktur serotoninergicznych, w tym podtypów 1 i 2 receptora serotoninowego. Dlatego przeprowadzono ostatnio wiele badań randomizowanych z wykorzystaniem podwójnie ślepej próby i placebo w celu oceny rzeczywistej skuteczności takiej strategii terapeutycznej. W artykule zamieszczono przegląd tych badań w celu zapoznania z dostępnymi dowodami.

Wprowadzenie

Duża depresja (MDD) jest częstą cho- robą, której leczenie może być trudne.

Przez ponad 50 lat tradycyjną metodą le- czenia depresji była monoterapia lekami przeciwdepresyjnymi. W miarę upływu cza- su lekarze i badacze przekonali się, że ten względnie wygodny i prosty do stosowania sposób leczenia jest w pełni skuteczny jedy- nie w pewnej podgrupie chorych.¹ Dlate- go w ciągu ostatnich 25 lat obserwujemy stałe zwiększanie się liczby badań ocenia- jących skuteczność, bezpieczeństwo i tole- rancję uzupełniających metod terapii (me- tod augmentacji) MDD, które można by stosować zarówno jako metody pierwszego

wyboru, jak i u pacjentów lekoopornych.¹ Chociaż wyniki części badań sugerują, że terapie skojarzone w znacznej większości nie są skuteczniejsze od monoterapii, wy- niki innych wskazują, że stosowanie terapii uzupełniających poprawia wyniki leczenia chorych na dużą depresję. W rezultacie te- rapie te zostały dołączone do standardo- wego arsenału terapeutycznego.¹ Wyniki opublikowanego ostatnio badania sekwen- cyjnych terapii alternatywnych służących leczeniu depresji (STAR*D) wskazują jed- nak, że u wielu chorych z MDD objawy utrzymują się mimo stosowania terapii uzupełniających.²Wyniki badań tego typu co STAR*D uświadamiają lekarzom i bada-

Dr Papakostas, assistant professor of psychiatry, Harvard Medical School, director, Treatment-Resistant Depression Studies, Massachusetts General Hospital Depression Clinical and Research Program, Boston.

Konflikt interesów związany z tym artykułem (1 października 2008 r.): Dr Papakostas był (w minionym roku) lub będzie (w ciągu roku) konsultantem Eli Lilly Co. (producenta olanzapiny). Dr Papakostas otrzymywał (w minionym roku) lub będzie otrzymywał (w ciągu roku) honoraria od Bristol-Myers Squibb Company (producenta aripiprazolu), Eli Lilly Co. (producenta olanzapiny) i Pfizer Inc (producenta ziprasidonu). Dr Papakostas otrzymał (w minionym roku) lub otrzyma (w ciągu roku) wsparcie badawcze od Bristol-Myers Squibb Company (producenta aripiprazolu), National Institute of Mental Health i Pfizer Inc. (producenta ziprasidonu). Dr Papakostas współpracował (w ciągu minionego roku) z biurem prasowym Bristol-Myers Squibb Company (producenta aripiprazolu) i zgodził się kontynuować tę współpracę do końca 2008 r.

W artykule omówiono stosowanie w terapii dużej depresji następujących leków, które nie są zarejestrowane do leczenia tej choroby: olanzapiny, kwetiapiny, risperidonu, ziprasidonu.

Adres do korespondencji: George I. Papakostas, MD, Massachusetts General Hospital, Department of Psychiatry, Depression Clinical and Research Program, 15 Parkman St, WACC 812, Boston, MA, Stany Zjednoczone;

e-mail: gpapakostas@partners.org.

Ocena potrzeb:

Mimo obecnie stosowanych strategii terapeutycznych u wielu pacjentów nie udaje się wyleczyć wszystkich objawów depresji. Zachodzi pilna potrzeba opracowania nowych metod uzupełniającego leczenia depresji.

Jedną z nich może być stosowanie atypowych leków przeciwpsychotycznych, jednak lekarze muszą się zapoznać z aktualnymi dowodami potwierdzającymi

celowość stosowania takiej strategii.

Cele szkoleniowe:

• Zwrócenie uwagi na pilną potrzebę rozszerzenia arsenału

terapeutycznego w terapii dużej depresji opornej na leczenie.

• Zrozumienie zakresu dowodów wskazujących na celowość stosowania atypowych leków przeciwpsychotycznych u osób z depresją lekooporną.

• Zrozumienie ograniczeń w wiedzy dotyczącej stosowania atypowych leków przeciwpsychotycznych u osób z depresją lekooporną.

55_60_Papakostas:Layout 1 2009-04-10 15:09 Page 55

www.podyplomie.pl/psychiatriapodyplomie

Psychiatria po Dyplomie • Tom 6, Nr 2, 2009 56

Aty po we le ki prze ciw p sy cho tycz ne w te ra pii de pre sji le koopor nej

czom pil ną po trze bę dal sze go po szu ki wa - nia no wych me tod le cze nia MDD. Ostat - nio zwró co no uwa gę, że na aty po we le ki prze ciw p sy cho tycz ne mo gły by zo stać uży - te w te ra pii uzu peł nia ją cej MDD. Prze pro - wa dzo no licz ne ba da nia ran do mi zo wa ne z po dwój nie śle pą pró bą i kon tro lą pla ce - bo, któ rych wy ni ki zo sta ły bądź opu bli ko - wa ne bądź przed sta wio ne pod czas waż nych zjaz dów na uko wych. W ar ty ku le za pre zen - to wa no prze gląd tych ba dań w ce lu za zna - jo mie nia czy tel ni ka z do wo da mi wska zu ją - cy mi na za sad ność sto so wa nia oma wia nej me to dy le cze nia.

atypoweleki

przeciwpsychotyczne:

neurofarmakologia

Przed kli nicz ne uza sad nie nie sto so wa nia aty po wych le ków prze ciw p sy cho tycz nych w te ra pii MDD są zwią za ne ze ich zło żo ny - mi neu ro far ma ko lo gicz ny mi dzia ła nia mi na róż ne re cep to ry i prze kaź ni ki mo no ami - ner gicz ne.³ W szcze gól no ści wszyst kie aty - po we le ki prze ciw p sy cho tycz ne są an ta go ni - sta mi re cep to ra se ro to ni no we go 5HT₂.^4,5 Aty po we le ki prze ciw p sy cho tycz ne róż nią się jed nak mię dzy so bą pod wzglę dem dzia - łań neu ro far ma ko lo gicz nych. Zi pra si don i ari pi pra zol cha rak te ry zu je po wi no wac two do re cep to ra 5-HT_1A,^4,5pod czas gdy zi pra - si don i ri spe ri don wy ka zu ją po wi no wac - two do re cep to ra 5-HT_1D.^4,5 Wy ka za no, że zi pra si don ha mu je tak że zwrot ny wy chwyt se ro to ni ny i no ra dre na li ny,⁶ pod czas gdy ari pipra zol wy wie ra mie sza ne dzia ła nie ago - ni stycz no -an ta go ni stycz ne na róż ne re cep - to ry do pa mi no we.⁷Uwa ża się, że ta kie dzia - ła nia mo gą wska zy wać na po ten cjal ną ak tyw ność prze ciw de pre syj ną oma wia nych le ków.³

atypoweleki

przeciwpsychotyczne:

badania kliniczne

Po dob nie jak w przy pad ku wie lu in nych stra te gii po stę po wa nia au gmen ta cyj ne go w de pre sji le ko opor nej, jesz cze do nie daw na licz ba ba dań z po dwój nie śle pą pró bą i kon - tro lą pla ce bo oce nia ją cych rze czy wi stą sku - tecz ność sko ja rze nia stan dar do wych le ków prze ciw de pre syj nych z aty po wy mi le ka mi prze ciw p sy cho tycz ny mi by ła bar dzo ma ła.

Shel ton i wsp.⁸ po dzie li li lo so wo na gru - py 28 pa cjen tów z MDD le czo nych w wa - run kach am bu la to ryj nych, któ rzy nie za re - ago wa li na le cze nie flu ok se ty ną – część ba da nych na dal otrzy my wa ła flu ok se ty nę, część olan za pi nę, a część te ra pię sko ja rzo ną – flu ok se ty nę i olan za pi nę (au gmen ta cja). Le - cze nie trwa ło 8 ty go dni. Od se tek re mi sji w gru pie le czo nej te ra pią sko ja rzo ną był więk - szych niż w gru pie le czo nej za po mo cą sa mej flu ok se ty ny lub sa mej olan za pi ny. Wy ni ki dwóch na stęp nych ba dań nie po twier dzi ły jed nak więk szej sku tecz no ści sko ja rze nia olan - za pi ny i flu ok se ty ny w po rów na niu z mo no - te ra pią flu ok se ty ną w gru pie pa cjen tów z MDD opor nych na le cze nie nor tryp ty li ną lub we nla fak sy ną.^9,10Cho ciaż do tej po ry ba - dań te go ro dza ju by ło, jak już wspo mnia no, nie wie le, w sa mym tyl ko 2006 ro ku opu bli - ko wa no lub przed sta wio no na du żych zjaz - dach wy ni ki sied miu kon tro lo wa nych pla ce bo ba dań z po dwój nie śle pą pró bą, w któ rych oce nia no sku tecz ność uzu peł nia ją ce go le cze - nia olan za pi ną (do nie sie nie do ty czy dwóch ba dań),¹¹, ri spe ri do ne m^12,13lub kwe tia pi ną.^14-16 W sze ściu z tych ba dań stwier dzo no więk szą sku tecz ność te ra pii, w któ rych ja ko lek uzu - peł nia ją cy za sto so wa no aty po wy lek prze ciw - p sy cho tycz ny (Tha se i wsp.¹¹ opu bli ko wa li dwa osob ne, ale do ty czą ce iden tycz nych prób do nie sie nia do ty czą ce uzu peł nia ją ce go po da -

wa nia olan za pi ny, w jed nym z tych ba dań wy - ka za no sku tecz ność au gmen ta cji olan za pi ną, wy ni ki dru gie go ba da nia nie po twier dzi ły sku - tecz no ści ta kie go po stę po wa nia).

Wy ni ki wspo mnia nych ba dań wy da ją się su ge ro wać, że oce nia na stra te gia te ra peu tycz - na jest obie cu ją ca. Me ta ana li za su ma rycz nych wy ni ków pierw szych 10 ba dań wska zu je, że od se tek re mi sji jest więk szy w gru pie pa cjen - tów, u któ rych ja ko lek uzu peł nia ją cy za sto so - wa no aty po wy lek prze ciw p sy cho tycz ny, niż w gru pie cho rych, któ rzy ja ko śro dek uzu peł - nia ją cy, otrzy my wa li pla ce bo (ryc. 1).¹⁷Istot - nym ogra ni cze niem jest jed nak pro blem to le - ran cji – czę stość przed wcze sne go prze ry wa nia te ra pii sko ja rzo nych le kiem prze ciw de pre syj - nym i prze ciw p sy cho tycz nym by ła trzy krot - nie więk sza niż w przy pad ku le cze nia le kiem prze ciw de pre syj nym i pla ce bo (37 vs 12%). Ta czę stość prze ry wa nia te ra pii wy da je się dość du ża, jed nak wy ni ki ba da nia STAR*D wska - zu ją, że ko lej ne nie po wo dze nia w le cze niu de - pre sji zmniej sza ją to le ran cję sto so wa nych le - ków. Na przy kład na trze cim i czwar tym po zio mie le ko opor no ści od se tek prze rwa nia le cze nia wy no si od po wied nio 25,6 i 30,1%.^18-20 Znacz na czę stość przed wcze sne go prze ry wa - nia le cze nia stwier dza na w przy pad kach ba - dań aty po wych le ków prze ciw p sy cho tycz nych sto so wa nych w au gmen ta cji mo że sta no wić od zwier cie dle nie kwa li fi ko wa nia do tych prób pa cjen tów z więk szą opor no ścią na le ki.

Kon kret ne dzia ła nia nie po żą da ne le ków prze ciw p sy cho tycz nych, ta kie jak przy rost ma sy cia ła, dys li pi de mia, hi per cho le ste ro le - mia, za bu rze nia me ta bo li zmu glu ko zy, ze spół me ta bo licz ny, hi per pro lak ty ne mia, zło śli wy ze spół neu ro lep tycz ny i póź ne dys ki ne zy nie by ły w przy pad ku ba dań au gmen ta cyj nych oce nia ne. Co wię cej jest bar dzo nie wie le da - nych ze bra nych w ba da niach ran do mi zo wa - nych z po dwój nie śle pą pró bą i kon tro lą pla - ce bo, któ re mo gły by po zwo lić na oce nę ry zy ka wy stą pie nia wspo mnia nych dzia łań nie po żą da nych w trak cie le cze nia uzu peł nia - ją ce go le ka mi prze ciw p sy cho tycz ny mi w gru - pie cho rych z MDD.

W ba da niach kon tro lo wa nych pla ce bo, w któ rych oce nia no olan za pi nę, stwier dzo no istot ne zwięk sze nie od set ka sen no ści,^8,10wy - dłu że nia cza su snu,¹¹ obrzę ków ob wo do - wych,^10,11su cho ści w ja mie ust ne j¹¹i drże nia⁹ w gru pie pa cjen tów przyj mu ją cych olan za - pi nę i flu ok se ty nę, w po rów na niu z le czo ny - mi wy łącz nie flu ok se ty ną. Po nad to w gru - pie pa cjen tów przyj mu ją cych olan za pi nę i flu ok se ty nę stwier dzo no istot ne zwięk sze - nie ma sy cia ła (śred nia róż ni ca mię dzy gru - pa mi wy no si ła w po szcze gól nych ba da - niach 5,79,⁸4,7,⁹4,3,¹⁰i 4,5 kg¹¹), zwięk sze nie stę że nia cho le ste ro lu (śred nia róż ni ca w za kre - sie zmian mię dzy gru pa mi wy no si ła 0,39 lub 0,4 mmol/l¹⁰), tri gli ce ry dów (śred nia róż - ni ca zmian mię dzy gru pa mi 23,9 mg/dl¹²) Rycina1

Wynikimetaanalizy¹⁷

Pa pa ko stas G. Pri ma ry Psy chia try. Vol 15, No 11. 2008.

Od se tek re mi sji Od se tek re ak cji

Aty po wy lek prze ciw p sy cho tycz ny +

lek prze ciw de pre syj ny Pla ce bo + lek prze ciw de pre syj ny

% pa cjen tów

100 80 60 40 20 0

47

22

57

35 55_60_Papakostas:Layout 1 2009-04-10 15:09 Page 56

Tom 6, Nr 2, 2009 • Psychiatria po Dyplomie 57

G.I. Pa pa ko stas

oraz stę że nia pro lak ty ny (śred nia róż ni ca zmian mię dzy gru pa mi 0,31 mmol/l10), w po rów na niu z cho ry mi le czo ny mi wy łącz - nie flu ok se ty ną. Nie stwier dzo no na to miast istot nych róż nic pod wzglę dem zmia ny od - stę pu QT w za pi sie EKG w mia rę upły wu cza su,^9-11a tak że wy ni ków w ska lach oce nia - ją cych na si le nie aka ty zji lub dys ki nez^9,10oraz śred nie go stę że nia glu ko zy^{9 -11}mię dzy obie ma gru pa mi.

W prze ci wień stwie do ba dań do ty czą cych sto so wa nia olan za pi ny w te ra pii uzu peł nia - ją cej, w do nie sie niach z ba dań do ty czą cych ri spe ri do nu na ogół nie od no to wy wa no da - nych do ty czą cych istot nych czyn ni ków zwią - za nych z bez pie czeń stwem i to le ran cją le cze - nia (np. zmia ny po zio mu cho le ste ro lu, tri gli ce ry dów, pro lak ty ny, glu ko zy czy też od - stę pu QT). W gru pie pa cjen tów przyj mu ją - cych ri spe ri don i lek prze ciw de pre syj ny stwier dzo no istot ne zwięk sze nie ma sy cia ła (śred nia róż ni ca zmia ny mię dzy ba da nia - mi 1,13¹²lub 1,18¹³w po rów na niu z cho ry mi, któ rzy przyj mo wa li wy łącz nie lek prze ciw de - pre syj ny. Na le ży tak że zwró cić uwa gę na to, że w prze ci wień stwie do ba dań oce nia ją cych olan za pi nę i ri spe ri don ja ko le ki sto so wa ne w te ra pii uzu peł nia ją cej, trzy ba da nia, w któ - rych oce nia no kwe tia pi nę,^14-16by ły prze pro wa - dzo ne z udzia łem zbyt ma łej gru py pa cjen tów i nie mia ły wy star cza ją cej mo cy sta ty stycz nej, aby na ich pod sta wie moż na by ło oce nić bez - pie czeń stwo i to le ran cję le cze nia.

Ostat nio opu bli ko wa no rów nież wy ni ki dwóch od dziel nych, choć iden tycz nie prze - pro wa dzo nych ba dań oce nia ją cych sto so - wanie ari pi pra zo lu w te ra pii uzu peł nia ją - cej MDD.^21,22 Do udzia łu w ba da niach kwa li fi ko wa no pa cjen tów, któ rzy w prze szło - ści nie za re ago wa li na 1-3 te ra pie prze ciw de - pre syj ne, po któ rych zo sta li za kwa li fi ko wa ni do otwar tej pró by trwa ją cej 8 ty go dni po le ga - ją cej na po da wa niu któ re goś z se lek tyw nych in hi bi to rów wy chwy tu zwrot ne go se ro to ni ny (SSRI) – flu ok se ty ny, ser tra li ny, pa rok se ty ny lub esci ta lo pra mu, ale nie flu wok sa mi ny lub we nla fak sy ny. Osobom, któ re nie za re ago wa - ły tak że i na tę te ra pię, po da wa no (na pod sta - wie wy bo ru lo so we go) ja ko lek uzu peł nia ją cy ari pi pra zol lub pla ce bo. Ta fa za ba da nia trwa - ła 6 ty go dni. W obu ba da niach stwier dzo no sta ty stycz nie istot ną róż ni cę pod wzglę dem czę sto ści re mi sji (ryc. 2),^21,22co do pro wa dzi ło do re je stra cji przez Fo od and Drug Ad mi ni - stra tion ari pi pra zo lu ja ko le ku, któ ry mo że być sto so wa ny w au gmen ta cji te ra pii de pre sji le ko opor nej. Tym sa mym ari pi pra zol stał się pierw szym w hi sto rii le kiem do pusz czo nym przez FDA do sto so wa nia w te ra pii de pre sji le - ko opor nej. Oso by, któ re przyj mo wa ły lek prze ciw de pre syj ny i ari pi pra zol, istot nie czę - ściej skar ży ły się na aka ty zję,^21,22nie po kój ru - cho wy,²²bez sen ność,²²męcz li wość,²²drże nie -

22i za par cia niż pa cjen ci, któ rzy otrzy my wa li

je dy nie lek prze ciw de pre syj ny. W gru pie przyj mu ją cych le cze nie sko ja rzo ne ob ser wo - wa no tak że istot nie więk szy przy rost ma sy cia - ła (śred nia róż ni ca zmia ny ma sy mię dzy gru - pa mi 1,05²² lub 1,67 kg²¹) oraz więk szy przy rost licz by punk tów w ska lach mie rzą - cych na si le nie po za pi ra mi do wych dzia łań nie po żą da nych (ska la aka ty zja Bar ne sa, ska - la Simp so na -An gu sa ^21,22). Nie stwier dzo no istot nych róż nic zmian stę że nia pro lak ty ny ²² lub dłu go ści od stę pu QT21 mię dzy ba da ny mi gru pa mi.

Choć wy ni ki ba dań prze pro wa dzo nych do tej po ry wspie ra ją ce lo wość sto so wa nia oma wia nej stra te gii te ra peu tycz nej, po zo sta je jed nak kil ka wąt pli wo ści. Po pierw sze nie wia do mo czy wszyst kie aty po we le ki prze - ciw p sy cho tycz ne są sku tecz ne w au gmen ta cji le cze nia MDD, a je śli tak, to czy są rów nie sku tecz ne. Na przy kład do stęp ne do wo dy wska zu ją ce na sku tecz ność au gmen ta cji zi - pra si do nem po cho dzą je dy nie z ba dań otwar tych,²³nie prze pro wa dzo no na to miast żad ne go ba da nia kon tro lo wa ne go pla ce bo. Obec nie trwa ba da nie kon tro lo wa ne pla ce bo oce nia ją ce sku tecz ność do łą cze nia zi pra si do - nu do esci ta lo pra mu w gru pie cho rych opor - nych na mo no te ra pię esci ta lo pra mem (NCT00633399).²⁴

Po nad to bar dzo nie wie le wia do mo na te - mat dłu go ter mi no wej sku tecz no ści tej me to - dy le cze nia. Ra pa port i wsp.²⁵prze pro wa dzi li ba da nie z udzia łem pa cjen tów z MDD, któ - rych stan nie uległ po pra wie w na stęp stwie mo no te ra pii ci ta lo pra mem i któ rzy dla te go otrzy my wa li ja ko lek uzu peł nia ją cy ri spe ri don przez 4-6 ty go dni. Pa cjen tów, któ rzy do brze re ago wa li na le cze nie sko ja rzo ne, po dzie lo no na stęp nie lo so wo na gru py – w jed nej z nich kon ty nu owa no te ra pię ci ta lo pra mem i ri spe - ri do nem, w dru giej ri spe ri don za mie nio no pla ce bo. Ta fa za ba da nia trwa ła 24 ty go dnie. Od se tek na wro tów stwier dzo ny w obu gru - pach nie róż nił się istot nie (53,3% w gru pie osób otrzy mu ją cych te ra pię sko ja rzo ną, 54,6% w gru pie przyj mu ją cych ci ta lo pram

i pla ce bo). Zwra ca uwa gę nie zwy kle du ży od - se tek pa cjen tów, któ rzy nie za re ago wa li na le - cze nie ci ta lo pra mem (89%), a na stęp nie wy so - ki od se tek re mi sji zwią za ny z au gmen ta cją pro wa dzo ną w wa run kach pró by otwar tej (59%), co mo że wska zy wać na znacz ny od se - tek re ak cji ty pu efek tu pla ce bo, któ ry w re zul - ta cie był przy czy ną nie moż no ścią stwier dze - nia istot nej róż ni cy mię dzy gru pa mi w trze ciej fa zie ba da nia, w któ rej od se tek na wro tów w gru pie przyj mu ją cych le cze nie sko ja rzo ne był nie mal ta ki sam jak w gru pie otrzy mu ją cej ci ta lo pram i pla ce bo. Wresz cie do usta le nia po zo sta ją za gad nie nia zwią za ne z krót ko- i dłu go ter mi no wym bez pie czeń stwem i to le - ran cją oma wia nej stra te gii te ra peu tycz nej w po pu la cji cho rych z MDD. Nie wia do mo tak że, ja ka jest po zy cja sko ja rzo nej te ra pii le - kiem prze ciw de pre syj nym i aty po wym le kiem prze ciw p sy cho tycz nym (za rów no pod wzglę - dem sku tecz no ści, jak i to le ran cji) w po rów - na niu z in ny mi stra te gia mi te ra peu tycz ny mi sto so wa ny mi w de pre sji le ko opor nej.

Podsumowanie

Ze wzglę du na po waż ny pro blem, ja ki sta - no wi te ra pia de pre sji opor nej na le cze nie, za - cho dzi pil na po trze ba opra co wa nia no wych stra te gii te ra peu tycz nych. Do stęp ne do wo dy wska zu ją, że au gmen ta cja le ku prze ciw de pre - syj ne go aty po wym le kiem prze ciw p sy cho - tycz nym jest sku tecz na w czę ści przy pad ków TRD, przy naj mniej w ostrej fa zie le cze nia. Dłu go ter mi no wa sku tecz ność, bez pie czeń - stwo i to le ran cja tej me to dy le cze nia nie zo - sta ły jed nak jesz cze usta lo ne. Ba dań wy ma ga - ją w szcze gól no ści ry zy ko me ta bo licz nych (przy rost ma sy cia ła oraz hi per- i dys li pi de - mia), en do kry no lo gicz nych (hi per pro lak ty ne - mia), ser co wych (wy dłu że nie od stę pu QT i wy stę po wa nie za bu rzeń ryt mu) oraz neu ro - lo gicz nych (aka ty zja, par kin so nizm, póź ne dys ki ne zy, zło śli wy ze spół neu ro lep tycz ny) dzia łań nie po żą da nych w po pu la cji osób z MDD. W ce lu oce ny sku tecz no ści, bez pie -

Rycina2

Uzupełniająceleczeniearipiprazolemw MDD^21,22

Pa pa ko stas G. Pri ma ry Psy chia try. Vol 15, No 11. 2008.

Pla ce bo + lek prze ciw de pre syj ny Ari pi pra zol + lek prze ciw de pre syj ny Od se tek re mi sji

p <0,05 40

20

0

15

25 25

15

Ba da nie 1 (n=381) Ba da nie 2 (n=362)

55_60_Papakostas:Layout 1 2009-04-10 15:09 Page 57

podyplomie.pl/psychiatriapodyplomie

Psychiatria po Dyplomie • Tom 6, Nr 2, 2009 56

Aty po we le ki prze ciw p sy cho tycz ne w te ra pii de pre sji le koopor nej

czom pil ną po trze bę dal sze go po szu ki wa - nia no wych me tod le cze nia MDD. Ostat - nio zwró co no uwa gę, że na aty po we le ki prze ciw p sy cho tycz ne mo gły by zo stać uży - te w te ra pii uzu peł nia ją cej MDD. Prze pro - wa dzo no licz ne ba da nia ran do mi zo wa ne z po dwój nie śle pą pró bą i kon tro lą pla ce - bo, któ rych wy ni ki zo sta ły bądź opu bli ko - wa ne bądź przed sta wio ne pod czas waż nych zjaz dów na uko wych. W ar ty ku le za pre zen - to wa no prze gląd tych ba dań w ce lu za zna - jo mie nia czy tel ni ka z do wo da mi wska zu ją - cy mi na za sad ność sto so wa nia oma wia nej me to dy le cze nia.

atypoweleki

przeciwpsychotyczne:

neurofarmakologia

Przed kli nicz ne uza sad nie nie sto so wa nia aty po wych le ków prze ciw p sy cho tycz nych w te ra pii MDD są zwią za ne ze ich zło żo ny - mi neu ro far ma ko lo gicz ny mi dzia ła nia mi na róż ne re cep to ry i prze kaź ni ki mo no ami - ner gicz ne.³W szcze gól no ści wszyst kie aty - po we le ki prze ciw p sy cho tycz ne są an ta go ni - sta mi re cep to ra se ro to ni no we go 5HT₂.^4,5 Aty po we le ki prze ciw p sy cho tycz ne róż nią się jed nak mię dzy so bą pod wzglę dem dzia - łań neu ro far ma ko lo gicz nych. Zi pra si don i ari pi pra zol cha rak te ry zu je po wi no wac two do re cep to ra 5-HT_1A,^4,5pod czas gdy zi pra - si don i ri spe ri don wy ka zu ją po wi no wac - two do re cep to ra 5-HT_1D.^4,5 Wy ka za no, że zi pra si don ha mu je tak że zwrot ny wy chwyt se ro to ni ny i no ra dre na li ny,⁶pod czas gdy ari pipra zol wy wie ra mie sza ne dzia ła nie ago - ni stycz no -an ta go ni stycz ne na róż ne re cep - to ry do pa mi no we.⁷Uwa ża się, że ta kie dzia - ła nia mo gą wska zy wać na po ten cjal ną ak tyw ność prze ciw de pre syj ną oma wia nych le ków.³

atypoweleki

przeciwpsychotyczne:

badania kliniczne

Po dob nie jak w przy pad ku wie lu in nych stra te gii po stę po wa nia au gmen ta cyj ne go w de pre sji le ko opor nej, jesz cze do nie daw na licz ba ba dań z po dwój nie śle pą pró bą i kon - tro lą pla ce bo oce nia ją cych rze czy wi stą sku - tecz ność sko ja rze nia stan dar do wych le ków prze ciw de pre syj nych z aty po wy mi le ka mi prze ciw p sy cho tycz ny mi by ła bar dzo ma ła.

Shel ton i wsp.⁸ po dzie li li lo so wo na gru - py 28 pa cjen tów z MDD le czo nych w wa - run kach am bu la to ryj nych, któ rzy nie za re - ago wa li na le cze nie flu ok se ty ną – część ba da nych na dal otrzy my wa ła flu ok se ty nę, część olan za pi nę, a część te ra pię sko ja rzo ną – flu ok se ty nę i olan za pi nę (au gmen ta cja). Le - cze nie trwa ło 8 ty go dni. Od se tek re mi sji w gru pie le czo nej te ra pią sko ja rzo ną był więk - szych niż w gru pie le czo nej za po mo cą sa mej flu ok se ty ny lub sa mej olan za pi ny. Wy ni ki dwóch na stęp nych ba dań nie po twier dzi ły jed nak więk szej sku tecz no ści sko ja rze nia olan - za pi ny i flu ok se ty ny w po rów na niu z mo no - te ra pią flu ok se ty ną w gru pie pa cjen tów z MDD opor nych na le cze nie nor tryp ty li ną lub we nla fak sy ną.^9,10Cho ciaż do tej po ry ba - dań te go ro dza ju by ło, jak już wspo mnia no, nie wie le, w sa mym tyl ko 2006 ro ku opu bli - ko wa no lub przed sta wio no na du żych zjaz - dach wy ni ki sied miu kon tro lo wa nych pla ce bo ba dań z po dwój nie śle pą pró bą, w któ rych oce nia no sku tecz ność uzu peł nia ją ce go le cze - nia olan za pi ną (do nie sie nie do ty czy dwóch ba dań),¹¹, ri spe ri do ne m^12,13lub kwe tia pi ną.^14-16 W sze ściu z tych ba dań stwier dzo no więk szą sku tecz ność te ra pii, w któ rych ja ko lek uzu - peł nia ją cy za sto so wa no aty po wy lek prze ciw - p sy cho tycz ny (Tha se i wsp.¹¹ opu bli ko wa li dwa osob ne, ale do ty czą ce iden tycz nych prób do nie sie nia do ty czą ce uzu peł nia ją ce go po da -

wa nia olan za pi ny, w jed nym z tych ba dań wy - ka za no sku tecz ność au gmen ta cji olan za pi ną, wy ni ki dru gie go ba da nia nie po twier dzi ły sku - tecz no ści ta kie go po stę po wa nia).

Wy ni ki wspo mnia nych ba dań wy da ją się su ge ro wać, że oce nia na stra te gia te ra peu tycz - na jest obie cu ją ca. Me ta ana li za su ma rycz nych wy ni ków pierw szych 10 ba dań wska zu je, że od se tek re mi sji jest więk szy w gru pie pa cjen - tów, u któ rych ja ko lek uzu peł nia ją cy za sto so - wa no aty po wy lek prze ciw p sy cho tycz ny, niż w gru pie cho rych, któ rzy ja ko śro dek uzu peł - nia ją cy, otrzy my wa li pla ce bo (ryc. 1).¹⁷Istot - nym ogra ni cze niem jest jed nak pro blem to le - ran cji – czę stość przed wcze sne go prze ry wa nia te ra pii sko ja rzo nych le kiem prze ciw de pre syj - nym i prze ciw p sy cho tycz nym by ła trzy krot - nie więk sza niż w przy pad ku le cze nia le kiem prze ciw de pre syj nym i pla ce bo (37 vs 12%). Ta czę stość prze ry wa nia te ra pii wy da je się dość du ża, jed nak wy ni ki ba da nia STAR*D wska - zu ją, że ko lej ne nie po wo dze nia w le cze niu de - pre sji zmniej sza ją to le ran cję sto so wa nych le - ków. Na przy kład na trze cim i czwar tym po zio mie le ko opor no ści od se tek prze rwa nia le cze nia wy no si od po wied nio 25,6 i 30,1%.^18-20 Znacz na czę stość przed wcze sne go prze ry wa - nia le cze nia stwier dza na w przy pad kach ba - dań aty po wych le ków prze ciw p sy cho tycz nych sto so wa nych w au gmen ta cji mo że sta no wić od zwier cie dle nie kwa li fi ko wa nia do tych prób pa cjen tów z więk szą opor no ścią na le ki.

Kon kret ne dzia ła nia nie po żą da ne le ków prze ciw p sy cho tycz nych, ta kie jak przy rost ma sy cia ła, dys li pi de mia, hi per cho le ste ro le - mia, za bu rze nia me ta bo li zmu glu ko zy, ze spół me ta bo licz ny, hi per pro lak ty ne mia, zło śli wy ze spół neu ro lep tycz ny i póź ne dys ki ne zy nie by ły w przy pad ku ba dań au gmen ta cyj nych oce nia ne. Co wię cej jest bar dzo nie wie le da - nych ze bra nych w ba da niach ran do mi zo wa - nych z po dwój nie śle pą pró bą i kon tro lą pla - ce bo, któ re mo gły by po zwo lić na oce nę ry zy ka wy stą pie nia wspo mnia nych dzia łań nie po żą da nych w trak cie le cze nia uzu peł nia - ją ce go le ka mi prze ciw p sy cho tycz ny mi w gru - pie cho rych z MDD.

W ba da niach kon tro lo wa nych pla ce bo, w któ rych oce nia no olan za pi nę, stwier dzo no istot ne zwięk sze nie od set ka sen no ści,^8,10wy - dłu że nia cza su snu,¹¹ obrzę ków ob wo do - wych,^10,11su cho ści w ja mie ust ne j¹¹i drże nia⁹ w gru pie pa cjen tów przyj mu ją cych olan za - pi nę i flu ok se ty nę, w po rów na niu z le czo ny - mi wy łącz nie flu ok se ty ną. Po nad to w gru - pie pa cjen tów przyj mu ją cych olan za pi nę i flu ok se ty nę stwier dzo no istot ne zwięk sze - nie ma sy cia ła (śred nia róż ni ca mię dzy gru - pa mi wy no si ła w po szcze gól nych ba da - niach 5,79,⁸4,7,⁹4,3,¹⁰i 4,5 kg¹¹), zwięk sze nie stę że nia cho le ste ro lu (śred nia róż ni ca w za kre - sie zmian mię dzy gru pa mi wy no si ła 0,39 lub 0,4 mmol/l¹⁰), tri gli ce ry dów (śred nia róż - ni ca zmian mię dzy gru pa mi 23,9 mg/dl¹²) Rycina1

Wynikimetaanalizy¹⁷

Pa pa ko stas G. Pri ma ry Psy chia try. Vol 15, No 11. 2008.

Od se tek re mi sji Od se tek re ak cji

Aty po wy lek prze ciw p sy cho tycz ny +

lek prze ciw de pre syj ny Pla ce bo + lek prze ciw de pre syj ny

% pa cjen tów

100 80 60 40 20 0

47

22

57

35 55_60_Papakostas:Layout 1 2009-04-10 15:09 Page 56

Tom 6, Nr 2, 2009 • Psychiatria po Dyplomie 57

G.I. Pa pa ko stas

oraz stę że nia pro lak ty ny (śred nia róż ni ca zmian mię dzy gru pa mi 0,31 mmol/l10), w po rów na niu z cho ry mi le czo ny mi wy łącz - nie flu ok se ty ną. Nie stwier dzo no na to miast istot nych róż nic pod wzglę dem zmia ny od - stę pu QT w za pi sie EKG w mia rę upły wu cza su,^9-11a tak że wy ni ków w ska lach oce nia - ją cych na si le nie aka ty zji lub dys ki nez^9,10oraz śred nie go stę że nia glu ko zy^{9 -11}mię dzy obie ma gru pa mi.

W prze ci wień stwie do ba dań do ty czą cych sto so wa nia olan za pi ny w te ra pii uzu peł nia - ją cej, w do nie sie niach z ba dań do ty czą cych ri spe ri do nu na ogół nie od no to wy wa no da - nych do ty czą cych istot nych czyn ni ków zwią - za nych z bez pie czeń stwem i to le ran cją le cze - nia (np. zmia ny po zio mu cho le ste ro lu, tri gli ce ry dów, pro lak ty ny, glu ko zy czy też od - stę pu QT). W gru pie pa cjen tów przyj mu ją - cych ri spe ri don i lek prze ciw de pre syj ny stwier dzo no istot ne zwięk sze nie ma sy cia ła (śred nia róż ni ca zmia ny mię dzy ba da nia - mi 1,13¹²lub 1,18¹³w po rów na niu z cho ry mi, któ rzy przyj mo wa li wy łącz nie lek prze ciw de - pre syj ny. Na le ży tak że zwró cić uwa gę na to, że w prze ci wień stwie do ba dań oce nia ją cych olan za pi nę i ri spe ri don ja ko le ki sto so wa ne w te ra pii uzu peł nia ją cej, trzy ba da nia, w któ - rych oce nia no kwe tia pi nę,^14-16by ły prze pro wa - dzo ne z udzia łem zbyt ma łej gru py pa cjen tów i nie mia ły wy star cza ją cej mo cy sta ty stycz nej, aby na ich pod sta wie moż na by ło oce nić bez - pie czeń stwo i to le ran cję le cze nia.

Ostat nio opu bli ko wa no rów nież wy ni ki dwóch od dziel nych, choć iden tycz nie prze - pro wa dzo nych ba dań oce nia ją cych sto so - wanie ari pi pra zo lu w te ra pii uzu peł nia ją - cej MDD.^21,22 Do udzia łu w ba da niach kwa li fi ko wa no pa cjen tów, któ rzy w prze szło - ści nie za re ago wa li na 1-3 te ra pie prze ciw de - pre syj ne, po któ rych zo sta li za kwa li fi ko wa ni do otwar tej pró by trwa ją cej 8 ty go dni po le ga - ją cej na po da wa niu któ re goś z se lek tyw nych in hi bi to rów wy chwy tu zwrot ne go se ro to ni ny (SSRI) – flu ok se ty ny, ser tra li ny, pa rok se ty ny lub esci ta lo pra mu, ale nie flu wok sa mi ny lub we nla fak sy ny. Osobom, któ re nie za re ago wa - ły tak że i na tę te ra pię, po da wa no (na pod sta - wie wy bo ru lo so we go) ja ko lek uzu peł nia ją cy ari pi pra zol lub pla ce bo. Ta fa za ba da nia trwa - ła 6 ty go dni. W obu ba da niach stwier dzo no sta ty stycz nie istot ną róż ni cę pod wzglę dem czę sto ści re mi sji (ryc. 2),^21,22co do pro wa dzi ło do re je stra cji przez Fo od and Drug Ad mi ni - stra tion ari pi pra zo lu ja ko le ku, któ ry mo że być sto so wa ny w au gmen ta cji te ra pii de pre sji le ko opor nej. Tym sa mym ari pi pra zol stał się pierw szym w hi sto rii le kiem do pusz czo nym przez FDA do sto so wa nia w te ra pii de pre sji le - ko opor nej. Oso by, któ re przyj mo wa ły lek prze ciw de pre syj ny i ari pi pra zol, istot nie czę - ściej skar ży ły się na aka ty zję,^21,22nie po kój ru - cho wy,²²bez sen ność,²²męcz li wość,²²drże nie -

22i za par cia niż pa cjen ci, któ rzy otrzy my wa li

je dy nie lek prze ciw de pre syj ny. W gru pie przyj mu ją cych le cze nie sko ja rzo ne ob ser wo - wa no tak że istot nie więk szy przy rost ma sy cia - ła (śred nia róż ni ca zmia ny ma sy mię dzy gru - pa mi 1,05²² lub 1,67 kg²¹) oraz więk szy przy rost licz by punk tów w ska lach mie rzą - cych na si le nie po za pi ra mi do wych dzia łań nie po żą da nych (ska la aka ty zja Bar ne sa, ska - la Simp so na -An gu sa ^21,22). Nie stwier dzo no istot nych róż nic zmian stę że nia pro lak ty ny ²² lub dłu go ści od stę pu QT21 mię dzy ba da ny mi gru pa mi.

Choć wy ni ki ba dań prze pro wa dzo nych do tej po ry wspie ra ją ce lo wość sto so wa nia oma wia nej stra te gii te ra peu tycz nej, po zo sta je jed nak kil ka wąt pli wo ści. Po pierw sze nie wia do mo czy wszyst kie aty po we le ki prze - ciw p sy cho tycz ne są sku tecz ne w au gmen ta cji le cze nia MDD, a je śli tak, to czy są rów nie sku tecz ne. Na przy kład do stęp ne do wo dy wska zu ją ce na sku tecz ność au gmen ta cji zi - pra si do nem po cho dzą je dy nie z ba dań otwar tych,²³nie prze pro wa dzo no na to miast żad ne go ba da nia kon tro lo wa ne go pla ce bo.

Obec nie trwa ba da nie kon tro lo wa ne pla ce bo oce nia ją ce sku tecz ność do łą cze nia zi pra si do - nu do esci ta lo pra mu w gru pie cho rych opor - nych na mo no te ra pię esci ta lo pra mem (NCT00633399).²⁴

Po nad to bar dzo nie wie le wia do mo na te - mat dłu go ter mi no wej sku tecz no ści tej me to - dy le cze nia. Ra pa port i wsp.²⁵prze pro wa dzi li ba da nie z udzia łem pa cjen tów z MDD, któ - rych stan nie uległ po pra wie w na stęp stwie mo no te ra pii ci ta lo pra mem i któ rzy dla te go otrzy my wa li ja ko lek uzu peł nia ją cy ri spe ri don przez 4-6 ty go dni. Pa cjen tów, któ rzy do brze re ago wa li na le cze nie sko ja rzo ne, po dzie lo no na stęp nie lo so wo na gru py – w jed nej z nich kon ty nu owa no te ra pię ci ta lo pra mem i ri spe - ri do nem, w dru giej ri spe ri don za mie nio no pla ce bo. Ta fa za ba da nia trwa ła 24 ty go dnie.

Od se tek na wro tów stwier dzo ny w obu gru - pach nie róż nił się istot nie (53,3% w gru pie osób otrzy mu ją cych te ra pię sko ja rzo ną, 54,6% w gru pie przyj mu ją cych ci ta lo pram

i pla ce bo). Zwra ca uwa gę nie zwy kle du ży od - se tek pa cjen tów, któ rzy nie za re ago wa li na le - cze nie ci ta lo pra mem (89%), a na stęp nie wy so - ki od se tek re mi sji zwią za ny z au gmen ta cją pro wa dzo ną w wa run kach pró by otwar tej (59%), co mo że wska zy wać na znacz ny od se - tek re ak cji ty pu efek tu pla ce bo, któ ry w re zul - ta cie był przy czy ną nie moż no ścią stwier dze - nia istot nej róż ni cy mię dzy gru pa mi w trze ciej fa zie ba da nia, w któ rej od se tek na wro tów w gru pie przyj mu ją cych le cze nie sko ja rzo ne był nie mal ta ki sam jak w gru pie otrzy mu ją cej ci ta lo pram i pla ce bo. Wresz cie do usta le nia po zo sta ją za gad nie nia zwią za ne z krót ko- i dłu go ter mi no wym bez pie czeń stwem i to le - ran cją oma wia nej stra te gii te ra peu tycz nej w po pu la cji cho rych z MDD. Nie wia do mo tak że, ja ka jest po zy cja sko ja rzo nej te ra pii le - kiem prze ciw de pre syj nym i aty po wym le kiem prze ciw p sy cho tycz nym (za rów no pod wzglę - dem sku tecz no ści, jak i to le ran cji) w po rów - na niu z in ny mi stra te gia mi te ra peu tycz ny mi sto so wa ny mi w de pre sji le ko opor nej.

Podsumowanie

Ze wzglę du na po waż ny pro blem, ja ki sta - no wi te ra pia de pre sji opor nej na le cze nie, za - cho dzi pil na po trze ba opra co wa nia no wych stra te gii te ra peu tycz nych. Do stęp ne do wo dy wska zu ją, że au gmen ta cja le ku prze ciw de pre - syj ne go aty po wym le kiem prze ciw p sy cho - tycz nym jest sku tecz na w czę ści przy pad ków TRD, przy naj mniej w ostrej fa zie le cze nia.

Dłu go ter mi no wa sku tecz ność, bez pie czeń - stwo i to le ran cja tej me to dy le cze nia nie zo - sta ły jed nak jesz cze usta lo ne. Ba dań wy ma ga - ją w szcze gól no ści ry zy ko me ta bo licz nych (przy rost ma sy cia ła oraz hi per- i dys li pi de - mia), en do kry no lo gicz nych (hi per pro lak ty ne - mia), ser co wych (wy dłu że nie od stę pu QT i wy stę po wa nie za bu rzeń ryt mu) oraz neu ro - lo gicz nych (aka ty zja, par kin so nizm, póź ne dys ki ne zy, zło śli wy ze spół neu ro lep tycz ny) dzia łań nie po żą da nych w po pu la cji osób z MDD. W ce lu oce ny sku tecz no ści, bez pie -

Rycina2

Uzupełniająceleczeniearipiprazolemw MDD^21,22

Pa pa ko stas G. Pri ma ry Psy chia try. Vol 15, No 11. 2008.

Pla ce bo + lek prze ciw de pre syj ny Ari pi pra zol + lek prze ciw de pre syj ny Od se tek re mi sji

p <0,05 40

20

0

15

25 25

15

Ba da nie 1 (n=381) Ba da nie 2 (n=362)

55_60_Papakostas:Layout 1 2009-04-10 15:09 Page 57

www.podyplomie.pl/psychiatriapodyplomie

Psychiatria po Dyplomie • Tom 6, Nr 2, 2009 58

czeń stwa i to le ran cji au gmen ta cji le ku prze - ciw de pre syj ne go aty po wym le kiem prze ciw - p sy cho tycz nym w te ra pii de pre sji le ko opor - nej ko niecz ne są dal sze ba da nia. Dal szych ba dań wy ma ga tak że po zy cja sko ja rzo nej te - ra pii le kiem prze ciw de pre syj nym i aty po wym le kiem prze ciw p sy cho tycz nym (za rów no pod wzglę dem sku tecz no ści, jak i to le ran cji) w po rów na niu z in ny mi stra te gia mi te ra peu - tycz ny mi sto so wa ny mi w le cze niu de pre sji le - ko opor nej.

Piśmiennictwo

1. Fa va M, Rush AJ. Cur rent sta tus of au gmen ta tion and com bi na tion tre at ments for ma jor de pres si ve di sor der:

a li te ra tu re re view and a pro po sal for a no vel ap pro - ach to im pro ve prac ti ce. Psy cho ther Psy cho som. 2006; 75 (3): 139-153.

2. Rush AJ, Tri ve di MH, Wi sniew ski SR, et al. Acu te and lon ger -term out co mes in de pres sed out pa tients re qu - iring one or se ve ral tre at ment steps: a STAR*D re port.

Am J Psy chia try.2006; 163 (11): 1905-1917.

3. Pa pa ko stas GI. Au gmen ta tion of stan dard an ti de pres - sants with aty pi cal an tip sy cho tic agents for tre at ment - re si stant ma jor de pres si ve di sor der. Es sent Psy cho phar - ma col.2005; 6 (4): 209-220.

4. Ri chel son E, So uder T. Bin ding of an tip sy cho tic drugs to hu man bra in re cep tors, fo cus on ne wer ge ne - ra tion com po unds. Li fe Scien ce. 2000; 24; 68 (1): 29-39.

5. Sha pi ro DA, Re nock S, Ar ring ton E, et al. Ari pi pra zo - le, a no vel aty pi cal an tip sy cho tic drug with a uni que and ro bust phar ma co lo gy. Neu rop sy cho phar ma co lo - gy.2003; 28 (8): 1400-1411.

6. Schmidt AW, Le bel A, Ho ward HR Jr, Zom SH. Zi - pra si do ne: a no vel an tip sy cho tic agent with a uni que hu man re cep tor bin ding pro fi le. Eur J Phar ma - col.2001; 425 (3): 197-201.

7. Bur ris KD, Mol ski TF, Xu C, et al. Ari pi pra zo le, a no - vel an tip sy cho tic, is a high -af fi ni ty par tial ago nist at

hu man do pa mi ne D2 re cep tors. J Phar ma col Exp Ther.2002; 302 (1): 381-389.

8. Shel ton RC, Tol le fson GD, To hen M, et al. A no vel au gmen ta tion stra te gy for tre ating re si stant ma jor de - pres sion. Am J Psy chia try. 2001; 158 (1): 131-134.

9. Shel ton RC, Wil liam son DJ, Co rya SA, et al. Olan za pi - ne/flu oxe ti ne com bi na tion for tre at ment -re si stant de - pres sion: a con trol led stu dy of SSRI and nor trip ty li ne re si stan ce. J Clin Psy chia try. 2005; 66 (10): 1289-1297.

10. Co rya SA, Wil liam son D, San ger TM, et al. A ran do - mi zed, do uble -blind com pa ri son of olan za pi ne/flu - oxe ti ne com bi na tion, olan za pi ne, flu oxe ti ne, and ven - la fa xi ne in tre at ment -re si stant de pres sion. De press Anxie ty.2006; 23 (6): 364-372.

11. Tha se ME, Co rya SA, Osun to kun O, et al. A ran do - mi zed, do uble -blind com pa ri son of olan za pi ne/flu - oxe ti ne com bi na tion, olan za pi ne, and flu oxe ti ne in tre at ment -re si stant ma jor de pres si ve di sor der. J Clin Psy chia try.2007; 68 (2): 224-236.

12. Mah mo ud RA, Pan di na GJ, Tur koz I, Ko sik -Gon za - lez C, Ca nu so CM, Ku ja wa MJ, Gha ra ba wi -Ga ri bal di GM. Ri spe ri do ne for tre at ment -re frac to ry ma jor de - pres si ve di sor der: a ran do mi zed trial. Ann In tern Med.

2007; 147 (9): 593-602.

13. Ke it ner GI, Gar low SJ, Ry an CE, et al. Ri spe ri do ne au gmen ta tion for pa tients with dif fi cult -to -tre at ma jor de pres sion. Pa per pre sen ted at: the 159th An nu al Me - eting of the Ame ri can Psy chia tric As so cia tion; May 20-25, 2006; To ron to, Ca na da.

14. McIn ty re A, Gen dron A, McIn ty re A. Qu etia pi ne ad - junct to se lec ti ve se ro to nin reup ta ke in hi bi tors or ven - la fa xi ne in pa tients with ma jor de pres sion, co mor bid anxie ty, and re si du al de pres si ve symp toms: a ran do mi - zed, pla ce bo -con trol led pi lot stu dy. De press Anxie - ty.2007; 24 (7): 487-494.

15. Khul lar A, Chok ka P, Ful ler ton D, McKen na S, Black - man A. Qu etia pi ne as tre at ment of non -psy cho tic uni - po lar de pres sion with re si du al symp toms: do uble blind, ran do mi zed, pla ce bo con trol led stu dy. Pa per pre sen ted at: the 159th An nu al Me eting of the Ame ri can Psy chia - tric As so cia tion; May 20-25, 2006; To ron to, Ca na da.

16. Mat tin gly GW, Ili vic ky HJ, Ca na le JP, An der son RH.

Qu etia pi ne au gmen ta tion for tre at ment -re si stant de - pres sion. Pa per pre sen ted at: 159th An nu al Me eting

of the Ame ri can Psy chia tric As so cia tion; May 20- 25, 2006; To ron to, Ca na da.

17. Pa pa ko stas GI, Shel ton RC, Smith J, Fa va M. Au gmen - ta tion of an ti de pres sants with aty pi cal an tip sy cho tic me di ca tions for tre at ment -re si stant ma jor de pres si ve di sor der: a me ta -ana ly sis. J Clin Psy chia try. 2007; 68 (6): 826-831.

18. Fa va M, Rush AJ, Wi sniew ski SR, et al. A com pa ri son of mir ta za pi ne and nor trip ty li ne fol lo wing two con se - cu ti ve fa iled me di ca tion tre at ments for de pres sed out - pa tients: a STAR*D re port. Am J Psy chia try. 2006; 163 (7): 1161-1172.

19. Nie ren berg AA, Fa va M, Tri ve di MH, et al. A com pa ri - son of li thium and T (3) au gmen ta tion fol lo wing two fa iled me di ca tion tre at ments for de pres sion: a STAR*D re port. Am J Psy chia try. 2006; 163 (9): 1519-1530.

20. McGrath PJ, Ste wart JW, Fa va M, et al. Tra nyl cy pro mi ne ver sus ven la fa xi ne plus mir ta za pi ne fol lo wing three fa iled an ti de pres sant me di ca tion trials for de pres sion: a STAR*D re port. Am J Psy chia try. 2006; 163 (9): 1531-1541.

21. Ber man RM, Mar cus RN, Swa nink R, et al. The ef fi ca - cy and sa fe ty of ari pi pra zo le as ad junc ti ve the ra py in ma jor de pres si ve di sor der: a mul ti cen ter, ran do mi zed, do uble -blind, pla ce bo -con trol led stu dy. J Clin Psy chia - try.2007; 68 (6): 843-853.

22. Mar cus RN, McQu ade RD, Car son WH, Hen nic ken D, Fa va M, Si mon JS, Tri ve di MH, Tha se ME, Ber man RM. The ef fi ca cy and sa fe ty of ari pi pra zo le as ad junc ti - ve the ra py in ma jor de pres si ve di sor der: a se cond mul - ti cen ter, ran do mi zed, do uble -blind, pla ce bo -con trol led stu dy. J Clin Psy cho phar ma col. 2008; 28 (2): 156-165.

23. Pa pa ko stas GI, Pe ter sen TJ, Nie ren berg AA, et al. Zi - pra si do ne au gmen ta tion of se lec ti ve se ro to nin reup ta - ke in hi bi tors (SSRIs) for SSRI -re si stant ma jor de pres si - ve di sor der. J Clin Psy chia try. 2004b; 65 (2): 217-221.

24. Cli ni cal Trials. gov. Ava ila ble at: www.cli ni cal trials.gov.

Ac ces sed Sep tem ber 15, 2008.

25. Ra pa port MH, Gha ra ba wi GM, Ca nu so CM, et al. Ef - fects of ri spe ri do ne au gmen ta tion in pa tients with tre - at ment -re si stant de pres sion: Re sults of open -la bel tre - at ment fol lo wed by do uble -blind con ti nu ation.

Neu rop sy cho phar ma co lo gy. 2006; 31 (11): 2505-2513.

K

rót ki ar ty kuł Pa pa ko sta sa jest tyl ko nie wiel kim przy czyn kiem do dys - ku sji na te mat opty mal nej te ra pii de pre sji le ko opor nej. Au tor oma wia naj - now sze ba da nia do ty czą ce sto so wa nia te ra - pii sko ja rzo nej le kiem prze ciw de pre syj nym i jed nym z aty po wych le ków prze ciw p sy - cho tycz nych. Do kład niej rzecz bio rąc cho - dzi tu o au gmen ta cję – nie jest to ład ne pol - skie sło wo, ale dość pre cy zyj nie okre śla,

o co cho dzi – nie o zwy kłą te ra pię sko ja - rzo ną, ale o ta ką for mę le cze nia, w któ rej naj pierw sto so wa no je den lek, a po tem do - da no do nie go dru gi. Tro chę brak pol skich po ręcz nych okre śleń ta kiej sy tu acji – cza - sem mó wi się wpraw dzie o te ra pii do da nej lub wzmac nia ją cej, ale choć sło wo tym ra - zem cał kiem pol skie, to w ze sta wie niach okre śle nie ta kie wca le nie jest wy god ne, a czę sto tak że nie jest ja sne.

Pro blem de pre sji le ko opor nych jest po - waż ny i wy da je się, choć brak na ten te mat prze kro jo wych sta ty styk, że sta je się co raz po - waż niej szy. Psy chia trzy zaj mu ją cy się na co dzień od kil ku na stu czy kil ku dzie się ciu lat za - bu rze nia mi afek tyw ny mi ma ją wra że nie, że obec nie de pre sje le czy się trud niej. Na ta ką sy tu ację mo że mieć wpływ bar dzo wie le czyn - ni ków. Roz po zna wal ność de pre sji jest przede wszyst kim obec nie znacz nie więk sza. Z du - żym praw do po do bień stwem moż na przy jąć, że u czę ści cho rych, zwłasz cza tych, u któ - rych prze bieg cho ro by jest trud ny i nie ko -

rzyst ny, jesz cze kil ka na ście lat te mu roz po - zna no by schi zo fre nię lub psy cho zę schi zo - afek tyw ną. Stąd też uzy ski wa ne u nich, czę sto sła be, wy ni ki le cze nia nie mia ły by wpły wu na sta tyst ki le cze nia de pre sji. Przy naj mniej czę ścio wo moż na uznać, że w prze szło ści de - pre sja by ła, nie ja ko z de fi ni cji, uzna wa - na za cho ro bę „lżej szą”, stąd do gru py cho - rych kwa li fi ko wa no oso by mniej cho re.

In nym skut kiem więk szej roz po zna wal - no ści de pre sji jest to, że obec nie cho ro ba ta jest le czo na na róż nych szcze blach sys te mu opie ki zdro wot nej. Znacz na część cho rych na de pre sję nie tra fia do le ka rzy spe cja li - stów. Le ka rze ro dzin ni, naj czę ściej przy tło - cze ni ogro mem pra cy, czę sto nie ma ją wy - star cza ją co du żo cza su i moż li wo ści, aby zaj mo wać się wy ma ga ją cy mi du żo uwa gi oso ba mi le czo ny mi psy chia trycz nie, ja ki mi nie wąt pli wie są cho rzy na de pre sję. Mo że to skut ko wać i z pew no ścią skut ku je du żą licz bą rze ko mych le ko opor no ści. Nie moż - na za po mi nać, że do stwier dze nia rze czy wi -

Komentarz

Drhab.n.med.

ŁukaszŚwięcicki

II Kli ni ka Psy chia trycz na, In sty tut Psy chia trii i Neu ro lo gii w War sza wie

55_60_Papakostas:Layout 1 2009-04-10 15:09 Page 58

C

M

Y

CM

MY

CY

CMY

K

podyplomie.pl/psychiatriapodyplomie

stej lekooporności konieczne jest przepro- wadzenie co najmniej dwóch adekwatnych terapii przeciwdepresyjnych, to znaczy ta- kich, w których odpowiednia dawka leku była stosowana przez właściwy czas.

Jeszcze inna możliwą przyczyną zwięk- szenia częstości występowania lekooporno- ści jest starzenie się społeczeństwa. Obecnie o wiele częściej niż kiedyś mamy do czynie- nia ze znacznie starszymi chorymi. Często oznacza to także przyjmowanie znacznie większej liczby leków, występowanie licz- nych chorób towarzyszących, gorszy ogól- ny stan zdrowia. Czynniki te z jednej strony zmniejszają liczbę możliwych do użycia le- ków przeciwdepresyjnych, a z drugiej mogą pogarszać skuteczność tych leków, które jeszcze nam pozostaną.

Takich czynników można by oczywiście wymienić znacznie więcej, przypuszczam, że czytelnicy zainteresowani tym tematem potrafią to zrobić we własnym zakresie.

Istotne pytanie brzmi jednak – czy mamy do czynienia z rzeczywistym zwiększeniem lekooporności? To znaczy, czy w przebiegu samej choroby (depresji w przebiegu cho-

roby afektywnej lub dużej depresji) nastą- piły zmiany, które sprawiły, że trudniej ją teraz leczyć. Jest to zasadnicze pytanie, na które niestety nie znajdziemy odpowie- dzi w artykule Papakostasa (trzeba uczciwie przyznać, że autor nie miał w ogóle takich ambicji), a co gorsza także w wielu innych artykułach poświęconych temu zagadnie- niu. Odpowiedź na to pytanie jest bardzo trudna, ale przypuszczam, że istotny postęp w leczeniu depresji lekoopornych nie nastą- pi, dopóki nie odpowiemy na pytanie, skąd się ta lekooporność wzięła i czym w istocie jest. Jeśli na przykład to, co można niekie- dy usłyszeć w kuluarach, że długotrwałe po- dawanie leków przeciwdepresyjnych z gru- py selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny może wywoływać sta- ny apatyczno-abuliczne, okazałoby się prawdą, a obecnie twierdzenie takie wydaje się jedynie impresją kliniczną, to z punktu widzenia postępowania w depresji lekoopor- nej miałoby to bardzo istotne znaczenie.

Być może czasem powinniśmy myśleć nie tylko o tym, co dodać, ale także o tym, co odjąć od kuracji?

Ponieważ artykuł Papakostasa nie ma ambicji do zadawania trudnych pytań – nie udziela też na nie odpowiedzi. Krótka analiza przeprowadzona przez autora wskazuje, że w terapii depresji lekoopornej (ale pytanie jakiej?) uzasadnione może być dodanie do leku przeciwdepresyjnego jed- nego z atypowych leków przeciwpsycho- tycznych – w artykule omówione są kon- kretnie trzy – olanzapina, risperidon i aripiprazol. Stosowanie takiej terapii sko- jarzonej jest co prawda istotnie skutecz- niejsze, ale także zdecydowanie bardziej obciążone działaniami niepożądanymi.

Niektóre z tych działań, jak choćby znacz- ny przyrost masy ciała, mogą być poważ- na przyczyną niestosowania się do zaleceń.

Z kolei niestosowanie się do zaleceń to oczywiście jedna z przyczyn rzekomej le- kooporności – i tak po części koło się za- myka. Potrzebujemy oczywiście bieżących informacji dotyczących aktualnych badań, mam jednak wrażenie, że jeszcze bardziej potrzebujemy odpowiedzi na trudne py- tania dotyczące przyczyn i zasięgu leko- oporności.

60 Psychiatria po Dyplomie • Tom 6, Nr 2, 2009

55_60_Papakostas:Layout 1 2009-04-10 15:10 Page 60

6.40 z∏ ^*

80 mg x 56 kaps.

PFIZER Polska Sp. z o.o. 02-697 Warszawa, ul. W. Rzymowskiego 28 tel. +48 (22) 335 61 00, fax +48 (22) 335 61 11; www.pfizer.com.pl

Dla umys∏u i cia∏a

ZEL/04/08/22

Skrócona informacja o leku ZELDOX^® (zyprazydon)

Kapsułki- 20 mg, 40 mg, 60 mg lub 80 mg zyprazydonu. Preparat zawiera także laktozę. Kod ATC: NO 5A E04. Zyprazydon jest atypowym neuroleptykiem. Ma duże powinowactwo do receptorów D2 i wyraźnie większe do receptorów 5HT2A. Zyprazydon działa także na receptory 5HT2C, 5HT1D i 5HT1A. Lek wykazuje także umiarkowane powinowactwo do neuronalnych transporterów serotoniny i norepinefryny oraz do receptorów histaminowych typu H1 i receptorów alfa 1. Zyprazydon nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych typu M1. Wskazania do stosowania- Zyprazydon jest wskazany w leczeniu schizofrenii oraz epizodu manii lub epizodu mieszanego, o umiarkowanym nasileniu, w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Dawkowanie i sposób podawania- Lek przyjmuje się w czasie posiłku. Zalecana dawka to 40 mg dwa razy na dobę. Dawka ta może być zwiększona maksymalnie do 80 mg dwa razy na dobę już od trzeciej doby leczenia. W leczeniu podtrzymującym należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. U osób z niewydolnością wątroby należy rozważyć zmniejszenie dawki leku.

Przeciwwskazania- Stwierdzona nadwrażliwość na zyprazydon lub substancje pomocnicze. Stwierdzone wydłużenie odstępu QT. Wrodzone wydłużenie odstępu QT. Świeży zawał mięśnia sercowego. Niewyrównana niewydolność serca. Zaburzenia rytmu serca leczone lekami przeciwarytmicznymi klasy IA i III. Jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT takich jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, trójtlenek arsenu, halofantryna, octan lewometadylu, mezorydazyna, tiorydazyna, pimozyd, sparfloksacyna, gatyfloksacyna, moksyfloksacyna, metylosulfonian dolasetronu, meflokina, sertindol czy cyzapryd. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania- W celu wyodrębnienia pacjentów, u których stosowanie zyprazydonu jest przeciwwskazane należy przeprowadzić dokładne badanie podmiotowe (w tym wywiad rodzinny) i przedmiotowe. Odstęp QT- Zyprazydon powoduje niewielkie do umiarkowanego, zależne od dawki, wydłużenie odstępu QT w EKG. Z tego powodu zyprazydon nie powinien być stosowany jednocześnie z lekami wydłużającymi odstęp QT. Zalecana jest ostrożność u pacjentów z istotną bradykardią. Zaburzenia elektrolitowe takie jak hipokaliemia i hipomagnezemia należy skorygować przed rozpoczęciem terapii zyprazydonem. U pacjentów ze stabilną chorobą serca przed rozpoczęciem leczenia, należy rozważyć wykonanie badania EKG. W przypadku wystąpienia objawów takich jak: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia czy drgawki, niezbędna jest ocena kardiologiczna, w tym wykonanie badania EKG. Jeśli QTc > 500 ms, zalecane jest zaprzestanie podawania leku. Złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS)- Ryzyka wystąpienia NMS u pacjentów przyjmujących zyprazydon nie można wykluczyć. W razie wystąpienia tego zespołu należy natychmiast zaprzestać stosowania wszystkich leków przeciwpsychotycznych. Późne dyskinezy- Podczas długotrwałego stosowania zyprazydonu, istnieje ryzyko wystąpienia późnych dyskinez i innych późnych zespołów pozapiramidowych. W przypadku wystąpienia powyższych objawów należy rozważyć zmniejszenie dawki zyprazydonu lub zaprzestanie stosowania leku. Drgawki- Zaleca się ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów, u których występowały w przeszłości napady drgawkowe. Niewydolność wątroby- Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania zyprazydonu u tych chorych. Inne ostrzeżenia- Ze względu na zawartość laktozy w kapsułkach preparatu Zeldox, leku nie powinny przyjmować osoby z zaburzeniami nietolerancji laktozy, niedoborem laktazy typu Lapp oraz zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy. W badaniach nad innymi neuroleptykami u pacjentów starszych z otępieniem incydenty ze strony naczyń mózgowych występowały częściej niż w grupie kontrolnej. Nie można wykluczyć podobnego efektu

w przypadku stosowania innych leków z tej grupy. Lek Zeldox należy stosować ostrożnie w tej populacji chorych. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji- Ze względu na brak badań, nie można wykluczyć addytywnego wpływu zyprazydonu i innych leków wydłużających odstęp QT takich jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, trójtlenek arsenu, halofantryna, octan lewometadylu, mezorydazyna, tiorydazyna, pimozyd, sparfloksacyna, gatyfloksacyna, moksyfloksacyna, metanosulfonian dolasetronu, meflokina, sertindol czy cyzapryd. Leki działające na OUN i alkohol- Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leków działających ośrodkowo i alkoholu. Wpływ zyprazydonu na inne leki- Wydaje się mało prawdopodobne, że zyprazydon może w sposób klinicznie istotny wpływać na farmakokinetykę leków metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450. Doustne środki antykoncepcyjne i preparaty litu- Stosowanie zyprazydonu nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę składników preparatów antykoncepcyjnych ani związków litu. Wpływ innych leków na zyprazydon- Jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A4 z zyprazydonem nie wydaje się mieć znaczenia klinicznego. Karbamazepina powodowała zmniejszenie stężenia zyprazydonu w osoczu o ok. 35%. Leki zobojętniające sok żołądkowy nie miały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę zyprazydonu. Ciąża i laktacja- Kobiety w okresie rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Nie zaleca się stosowania zyprazydonu w okresie ciąży, chyba że oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Nie wiadomo, czy zyprazydon jest wydzielany do mleka.

W trakcie terapii zyprazydonem pacjentki nie powinny karmić piersią. Jeśli leczenie jest konieczne, należy przerwać karmienie. Prowadzenie pojazdów mechanicznych i obsługiwanie urządzeń mechanicznych w ruchu- Pacjentów należy pouczyć o możliwym negatywnym wpływie leku na te czynności. Działania niepożądane- Najczęstszym działaniem niepożądanym (>1/10) była senność. Inne częste ( >1/100) dz. niepożądane obejmują: osłabienie, uczucie zmęczenia, niepokój ruchowy, dystonia, akatyzja, zaburzenia pozapiramidowe, parkinsonizm,

drżenie, zawroty głowy, uspokojenie, senność, bóle głowy, niewyraźne widzenie, nudności, wymioty, zaparcia, niestrawność, suchość błon śluzowych jamy ustnej, nadmierne wydzielanie śliny, sztywność mięśniowo-szkieletowa.

Wymienione działania niepożądane mogą być związane

z chorobą podstawową lub jednoczesnym stosowaniem innych leków. PRZED PRZEPISANIEM NALEŻY ZAPOZNAĆ SIĘ Z CHARAKTERYSTYKĄ PRODUKTU LECZNICZEGO. POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU: MZ 9883, 9884, 9885, 10253; Kategoria dostępności- Rp. Cena urzędowa Zeldox 80 mg/ 56 kaps. 387,07 PLN. Maksymalna kwota dopłaty ponoszonej przez pacjenta przy zakupie produktu z refundacją wynosi: Zeldox 80 mg/56 kaps. 6,40 PLN. Skróconą informację o leku sporządzono na podstawie ChPL z dnia 28.02.2008 (P.Sz. 26.03.2008)

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY- Pfizer Polska Sp. z o.o. ; ul. W. Rzymowskiego 28; 02-697 Warszawa; tel. 022-3356100, fax 022-3356111; www.pfizer.com.pl *Wykaz leków refundowanych Nr II/2007, Wyd. JWC

podyplomie.pl/psychiatriapodyplomie