Kazuistyka/Case report
Powikłania terapii niedokrwistości Blackfana i Diamonda – studium dwóch przypadków klinicznych
The treatment's of Blackfan –Diamond anemia complications – two clinical cases
Agnieszka Szymczyk *, Katarzyna Radko, Arkadiusz Macheta, Marek Hus, Monika Podhorecka
KlinikaHematoonkologiiiTransplantacjiSzpikuUniwersytetuMedycznegowLublinie,Kierownik:drhab.n.med.
MarekHus,Lublin,Polska
informacje o artykule
Historiaartykułu:
Otrzymano:18.03.2014 Zaakceptowano:02.04.2014 Dostępneonline:13.04.2014
Słowakluczowe:
niedokrwistośćBlackfana iDiamonda
sterydoterapia
przeszczepianiekomórek krwiotwórczych
Keywords:
Diamond–Blackfananemia
Steroidtherapy
Hematopoieticstemcell transplantation
abstract
Diamond–Blackfan anemia (DBA) is a rare congenital hypoplastic anemia, diagnosed most frequently in early childhood. Since 1936, when it was first reported, many methods have beenproposedfor the treatmentofthedisease.Someofthose are still usednowadays, thoughthe resthave gone out ofpracticeinthe historyofmedicine.
Theseapproachesare broadlydiscussed intheliteratureintermsoftheirefficacyand safety.Lowoccurrenceofthediseaseexplainssmallnumberofsystematicreportsfocu- sing of this clinical problem. In this article, we present two case reports of patients diagnosed with Diamond–Blackfan anemia, who were treated in the Department of Hematooncologyand Bone Marrow Transplantation,Medical Universityof Lublin with differenttherapeuticstrategiesdependingonthecourseofthedisease.
©2014PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiii Transfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.
*Adresdokorespondencji:KlinikaHematoonkologiiiTransplantacjiSzpikuUniwersytetuMedycznegowLublinie,ul.Staszica11, 20-081Lublin,Polska.Tel.:+48815345468.
Adresemail:agnieszka.szymczyk.med@wp.pl(A.Szymczyk).
ContentslistsavailableatScienceDirect
Acta Haematologica Polonica
journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem
http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2014.04.013
0001-5814/©2014PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiiiTransfuzjologii.PublishedbyElsevier Urban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.
Wprowadzenie
Niedokrwistość Blackfana i Diamonda (BDA) jest rzadko występującą,wrodzonąchorobą,dlaktórejcharakterystyczna jest hipoplazja układu erytocytarnego z towarzyszącymi zaburzeniamirozwojowymi,atakżewiększaniżwpopulacji ogólnejskłonnośćdopowstawanianowotworów[1].Częstość występowaniaBDAszacujesięna5–10przypadkównamilion żywychurodzeńwEuropie[2–4].Uzdecydowanejwiększości chorych niedokrwistość orazinne objawy choroby rozwijają się w ciągu pierwszego roku życia, a jedynie w 25% przy- padkówanemięobserwuje w chwiliurodzenia [5].W bada- niach laboratoryjnychdominuje obniżony poziomhemoglo- biny ze zwiększoną średnią objętością krwinki (MCV; mean corpuscular volume) oraz retikulocytopenia, a w rozmazie szpikukostnegohipoplazjaliniierytrocytarnejprzyprawidło- wej komórkowości szpiku. Dodatkowo rozpoznanie mogą ułatwićzwiększonestężeniahemoglobiny płodowejierytro- poetynyw surowicy. U starszychdzieciw 40% przypadków ujawniająsięzmianywbudowieciała,takiejak:zahamowa- nie wzrostu, nieprawidłowy rozwój kciuka, twarzoczaszki, sercaiukładumoczowo-płciowego[6].RozpoznanieBDAjest często trudne z uwagi na dużą zmienność w przebiegu klinicznym.Do postawieniaostatecznejdiagnozy niezbędne jestspełnieniekryteriów,któreprzedstawionowtabeliI[5].
Wpatogenezie BDA kluczową rolę odgrywajązaburzenia w obrębie genów kodujących białka rybosomalne, których uszkodzenie prowadzi do zaburzeń syntezy rybosomalnego RNA (rRNA) [7]. Pierwsze zidentyfikowane mutacje dotyczą genuRPS19,zlokalizowanegonachromosomie19q13.Mecha- nizm, który leży u podstawy zaburzeń spowodowanych mutacjamiwobrębietegogenu,niejestdokońcapoznany– prawdopodobniebiałkoRPS19opróczfunkcjirybosomalnych matakżefunkcjepozarybosomalne,któremogąprowadzićdo zaburzeń erytropoezy i embriogenezy [5]. Inne mutacje genów,np.RPS24iRPS17występującychuchorychzBDAsą owielerzadsze [8]. Pomimodużejliczby zidentyfikowanych dotychczaszaburzeńgenetycznychwBDAnadaluokoło40–
45% pacjentów nie udaje się wykryć żadnej mutacji [7].
WszystkiedotychczasopisaneprzypadkiBDAsąheterozygo- tami,nasuwatopodejrzenie,żewprzypadkuhomozygotjest tochorobaletalna[8].
Pierwszą linięleczenia w BDA powinny stanowić gliko- kortykosteroidy (GKS). Szacuje się, że ich zastosowanie
pozwala uzyskać u ok. 80% chorych odpowiedź pierwotną naleczenie.Jednakuczęściznichdochodzidowytworzenia oporności wtórnej, a w efekcie zależności od transfuzji koncentratu krwinek czerwonych (KKCz), z którymi wiąże się ryzyko groźnych powikłań narządowych wynikających zakumulacjiżelazawustroju[9,10].
Do terapiiBDA próbowanotakżewprowadzić erytropoe- tynę,androgeny, metoklopramid,czynnikiwzrostu,a także kwas walproinowy, jednak badania nie potwierdziły ich skuteczności.Najnowszedaneliteraturowedonosząodobrej odpowiedzi na leczenie lenalidomidem, z którym wiązane sąogromnenadzieje[10].
W pracy zaprezentowano dwa przypadki kliniczne cho- rych z ustalonymrozpoznaniem BDA, leczonych w Klinice Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku UM w Lublinie, uktórychstosowanoróżnestrategieterapeutycznewynika- jące z odmiennego przebiegu choroby. Celem pracy jest zwrócenie uwagi na powikłania i trudności w terapii BDA orazprzybliżeniesposobówleczeniatejrzadkiejchoroby.
Opis przypadku
Przypadek1Mężczyznalat29zrozpoznaniem niedokrwistościBlackfana i Diamondapostawionymw 8. rokużycia. Wterapii pierw- szoliniowej zastosowano steroidoterapię, uzyskując bardzo dobrą odpowiedź – chory w pierwszych latach leczenia jedynie sporadycznie wymagał transfuzji koncentratu krwi- nek czerwonych (KKCz). W czwartym roku steroidoterapii obserwowanoobjawydyspeptyczneorazdolegliwościbólowe okolicyprzyczepudolnegościęgnaAchillesa.Wwykonanych wówczas radiogramachbocznychobupiętrozpoznano mar- twicęaseptyczną guza prawej kościpiętowej oraz osteopo- rozę umiarkowanego stopnia. W związku z powikłaniami zadecydowano o odstawieniu sterydów na ok. 5 miesięcy.
Stan chorego uległ wówczas pogorszeniu, obserwowano zmniejszenieliczby erytrocytów oraz stężeniahemoglobiny, a w terapii stosowano częstsze transfuzje KKCz (średnio 2jednostkiKKCz/miesiąc).Wzwiązkuztympodjętodecyzję oponownymzastosowaniu sterydów,copozwoliłonauzys- kaniestabilizacjiparametrówukładu czerwonokrwinkowego.
Zuwaginacechyakumulacjiżelazaworganizmiezadecydo- wanoozastosowaniudeferoksaminywdawce1000mg/dobę codrugidzień.Ponadtopodjętopróbyleczeniaerytropoetyną, jednocześnie kontynuując steroidoterapię. Rozważano także opcję transplantacji allogenicznej rodzinnej (chory byłkon- sultowany w Oddziale Immunoterapii i Przeszczepiania Szpiku Szpitala im. K. Dłuskiego weWrocławiu), jednak ze względu na brak dawcy odstąpiono od zastosowanie tej procedury.W18.rokużyciauchoregopojawiłasięoporność nasterydy– ponownieobserwowanozmniejszenie wartości parametrówukładuczerwonokrwinkowego.
ObecniepacjentwymagaczęstychtransfuzjiKKCz(2–4j.
KKCz wmiesiącu).Zpowoduwysokiego poziomuferrytyny chory przyjmuje deferoksaminę w dziesięciogodzinnych podskórnych wlewach kroplowych, jednak ze względu na aktywny tryb życia pacjenta wlewy nie są wykonywane regularnie.
TabelaI–KryteriadiagnostycznedlaanemiiBlackfanaI DiamondazaakceptowaneprzezgrupęrobocząEuropean SocietyforPaediatricHaematologyandImmunology,ESPHI[5]
TableI–ThediagnosticcriteriaforanemiaBlackfan-Diamond approvedbytheworkinggroupEuropeanSocietyfor PaediatricHaematologyandImmunology,ESPHI[5]
Normochromiczna,zwyklemakrocytarnaanemiarozwijającasię wciągupierwszymrokużycia
Głębokaretikulocytopenia
Prawidłowakomórkowośćszpikuzselektywnymniedoborem prekursorówukładuczerwonokrwinkowego
Prawidłowalubnieznacznieobniżonaliczbaleukocytów Prawidłowalubnieznacznieobniżonaliczbatrombocytów
W badaniu fizykalnym zwraca uwagę niskorosłość (164cm), charakterystycznydla chorychprzyjmujących ste- rydyrozkładtkanki tłuszczowej, nadwaga(80kg) oraz pod- niebienie gotyckie. Cechy dysmorfii twarzy nie są silnie wyrażone.Niestwierdzasięwadwrodzonych.
Przypadek2
PacjentkazrozpoznaniemBDApostawionymw9.rokużycia.
Do 19. rż. leczona w Klinice Hematologii, Onkologii iTrans- plantalogii Dziecięcej Dziecięcego Szpitala Klinicznego wLublinie,następnieodwrześnia2011r.przekazanadoKliniki HematoonkologiiiTransplantacjiSzpikuUMwLublinie.
W badaniu fizykalnym zwracała uwagę niskorosłość, słabo zaznaczone cechy dysmorfii twarzy oraz niska linia włosów.Choraprzeszłatakżeoperacjękorekcjikciuków.
W okresie dziecięcym w terapii stosowano transfuzje KKCz oraz leczenie chelatujące żelazo. Ze względu na niekompletność dokumentacji medycznej brak jest danych natematsteroidoterapiiorazinnychmetodleczniczych.
W trakcie leczenia w Klinice Hematoonkologii i Trans- plantacji Szpiku UM w Lublinie chora wymagała licznych transfuzjiKKCz(Ryc.1).Stężeniehemoglobinywmomencie, gdyzgłaszała siędoKliniki,wahało się5,9–7,1g/dl iczęsto towarzyszyły muobjawy ogólne niedokrwistości, takie jak:
bóle głowy orazobniżenie tolerancji wysiłku fizycznego.Ze względu na podwyższony poziom ferrytyny (wartości 393– 594,6mg/l) w terapii stosowano także deferoksaminę poda- waną w powolnych wlewach podskórnych w warunkach domowych. Pacjentka zgłaszała się systematycznie do
Pobytu JednodniowegoKlinikiw celuotrzymania preparatu doleczeniadomowego(Ryc.2).
W21.rokużyciauchorejprzeprowadzonoprzeszczepie- nie komórek krwiotwórczych oddawcy niespokrewnionego (alloURD-SCT; unrelated donor allogeneic stem cell transplanta- tion) w KliniceHematologii iTransplantacjiSzpiku wKato- wicach. W+31.dobiepoprocedurzeprzeszczepieniaszpiku chora została przyjęta do Kliniki Hematoonkologii i Trans- planatcjiSzpikuwLubliniezpowodutrwającejodok.2dni masywnej biegunki, gorączki i osutki skórnej w przebiegu ostrejchorobyprzeszczep-przeciwko-gospodarzowi(aGvHD).
Przy przyjęciu stan ogólny średni, nasilenie aGvHD: bie- gunka II–III stopnia, niezbyt intensywna wysypka drobno- grudkowa skórna zajmująca 80–90% powierzchni ciała, dobra czynność krwiotwórcza szpiku, w stolcu obecność rotawirusa. Początkowo kontynuowano immunosupresję mykofenolanem mofetilu (MMF), zastosowano lekiprzeciw- infekcyjne i wspomagające. Od +34. doby wobec nasilenia biegunki i intensywności osutki skórnej oraz wykluczeniu infekcji,wimmunosupresjizastosowanododatkowometylo- prednizolon (mPDN)w dawce2mg/kgm.c. Od+36.doby po transplantacji bez objawów skórnych aGvHD, jednak bez znaczącejpoprawystanujelit,wobecczegododatkowozasto- sowanowimmunosupresjicyklosporynę(CsA).Wzwiązkuze stabilizacją liczby i objętości wypróżnień w +41. dobieoraz toksycznością CsA i wynikiem badania PCR sugerującym bezobjawową reaktywację zakażenia cytomegalowirusem (CMV), wstrzymano CsA i zamienionomPDN na budezonid dojelitowy.Od+49.doby,wobecreaktywacjiCMV (zwiększe- nie liczby kopii w badaniu PCR, gorączka, małopłytkowość) rozpoczęto leczenie gancyklowirem. W stolcu stwierdzano obecnośćadenowirusów.Wkolejnychdniachchoraprzestała gorączkować, jednak biegunka nadal się utrzymywała.
Pacjentkazgłaszałapostępująceosłabienie,jednakniewyrażała zgody na żywienie pozajelitowe. W +53. dobie doszło do
Ryc.1–LeczeniewKliniceHematoonkologii iTransplantacjiSzpikuUniwersytetuMedycznego wLublinieprzedtransplantacjąszpikukostnego.
TransfuzjeKKCzwtrakcieleczeniawKlinice
HematoonkologiiiTransplantacjiSzpikuUMwLublinie (nieuwzględnionookresupowikłańpotransplantacyjnych, gdychorawymagałaczęstychtransfuzjiKKCz)
Fig.1–Thetreatmentbeforethebonemarrowtransplantation intheDepartmentofHematooncologyandBoneMarrow Transplantation,MedicalUniversityofLublin.Theredcell transfusionsduringtreatmentintheDepartmentof
HematooncologyandBoneMarrowTransplantation,Medical UniversityofLublin(periodofcomplicationsfollowing transplantation,whenthepatientrequiredfrequent transfusionsofredcellnotincluded)
Ryc.2–LeczeniewKliniceHematoonkologii iTransplantacjiSzpikuUniwersytetuMedycznego wLublinieprzedtransplantacjąszpikukostnego.Ilość deferoksaminy(wgramach)wydanejdoleczenia domowego
Fig.2–Thetreatmentbeforethebonemarrowtransplantation intheDepartmentofHematooncologyandBoneMarrow Transplantation,MedicalUniversityofLublin.Doseof deferoxamine(ingrams)giveninthehometreatment
nasileniaobjawówizaburzeńbiochemicznych, wkalestwier- dzanoobecnośćrotawirusówiadenowirusów.WbadaniuRTG klatki piersiowej widoczne były zmiany zapalne w płucach.
Chora gorączkowała, w związku z powyższym zmieniono antybiotyk, ponadto stosowano intensywną suplementację IVIG, albumin, elektrolitów, koncentratu krwinek płytkowych (KKP).W +54.dobieobserwowano szybkopostępujące pogor- szenie stanu ogólnego, ciężką pancytopenię wymagającą masywnychtransfuzji, progresjęzmianzapalnychwpłucach.
Następnego dnia doszło do dalszego pogorszenia wydolności oddechowej, wobec czego chorą przekazano do leczenia wOddzialeIntensywnejTerapii(OIT).Wotrzymanychpóźniej badaniachmikrobiologicznychstwierdzonoposocznicęEnteroc- cus faecium, a w posiewie z dróg oddechowych Acinetobacter baumanii.WOITrozpoczętowentylacjęnieinwazyjną,anastęp- niepacjentkęzaintubowanoipodłączono dorespiratora,uru- chomiono także terapię nerkozastępczą CVVHD, wdrożono sedacjęfarmakologiczną,antybiotykoterapięszerokospektralną, kontynuowanoleczenieprzeciwwirusowe,wspomagano funk- cje układu krążenia wlewem ciągłym amin katecholowych, uzupełniano niedobory objętości krwi krążącej, uzupełniano niedobory płytek krwi, wdrożono żywienie parenteralne oraz leczenie immunosupresyjne. Pomimo intensywnego leczenia stanchorejszybkosiępogarszał.W+59.dobiepotransplantacji pacjentkazmarła.
Omówienie
Pomimo że dane literaturowe donoszą, iż aż ok. 75,1%
pacjentów dotkniętych BDA dożywa 40. roku, jest to nadal choroba, która nastręcza wielu trudności diagnostycznych iterapeutycznych klinicystomorazbadaczom. Złotym stan- dardemwleczeniuBDAjeststeroidoterapia–szacujesię,że u ok. 80% udaje się uzyskać pierwotną odpowiedź na tego typuleczenie,azwiększeniestężeniahemoglobinyobserwuje sięzwyklejużpookresie2–4tygodnipodawaniakortykoste- roidów. Dawki sterydów u poszczególnych pacjentówmogą być różne–z reguły zaczynasięodmniejszychistopniowo się je zwiększa, aby zminimalizować skutki uboczne, ajednocześnieuniknąćkoniecznościtransfuzji[10].Pomimo stosowania minimalnych dawek koniecznych do uzyskania stabilizacji parametrów układu czerwonokrwinkowego, u wielupacjentów w przebiegu długotrwałej steroidoterapii obserwujesięwystępowanieskutkówubocznych.Najczęściej w przebiegu tego typu leczenia dochodzi do zwiększenia glikemii,którapowodujehiperinsulinomięorazinsulinoopor- ność prowadzącą do nadwagi. Ponadto u części chorych rozwijasięosteoporozawynikającazezmniejszonegowchła- nianiawapniawprzewodziepokarmowym,hamowaniajego resorpcjizwrotnejwcewkachnerkowych,atakżezmniejszo- nejczynnościiproliferacjiosteoblastów.Obserwujesiętakże zaburzenia rozwoju fizycznego, zaćmę posterydową oraz krwawieniazprzewodupokarmowego[11].
U chorego prezentowanego w pracy stosowano GKS w terapii pierwszoliniowej, uzyskując dobrą odpowiedź na zastosowaneleczenie–pacjentprzezok.10latniewymagał częstychtransfuzjiKKCz.Jednakrozpoczęcieterapiisterydami w tak młodym wieku spowodowało zaburzenia wzrastania.
Doszło także do rozwoju osteoporozy. Ze względu na
niekompletnośćdokumentacjimedycznejzwiekudziecięcego pacjentki,brakjestwiarygodnychdanychdotyczącychzasto- sowania glikokortykosteroidów w leczeniu. Możemy jedynie przypuszczać, że tego typu leczenie było stosowane, jednak nieprzyniosłooczekiwanychefektów.
W przypadku pacjentów opornych na steroidoterapię niezbędne okazująsięczęstetransfuzjeKKCz.Uważasię,że docelowo należy utrzymać stężenie hemoglobiny powyżej 8g/dl, aby nie doszło do zaburzeń rozwoju i wzrastania.
Jednak tego typu leczenie nieodłącznie jest związane zryzykieminfekcjiprzenoszonychdrogąkrwiopochodnąoraz nadmiernymobciążeniemustrojużelazem,które,gromadząc się, uszkadza najważniejsze organy wewnętrzne (serce, wątrobę,trzustkę,tarczycęinarządywydzielaniawewnętrz- nego).Dlategowleczeniuwspomagającymstosujesięwlewy preparatówchelatującychżelazo,ategotyputerapiapozwala naopóźnieniepowstawaniauszkodzeńnarządowych[10,12].
Kolejną opcją terapeutyczną, którą należy rozważyć w przypadku chorych zależnych od transfuzji KKCz, jest przeszczepieniekomórekhematopoetycznych(HSCT;hemato- poieticstemcelltransplantation).Daneliteraturowedonoszą,że w przypadku pacjentów, u których allo-HSCT wykonano przed9.rokiemżycia,wynikileczeniasąznacznielepszeniż wprzypadkupacjentów,uktórychszpikprzeszczepionopo9.
rokużycia[12].Co prawda,wynikileczenia poroku2000są znacznie lepsze, jednak procedura ta nadal obarczona jest licznymipowikłaniami[10,12]. Unaszejpacjentkidoszłodo rozwoju ostrej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (aGvHD) oraz powikłań infekcyjnych, które pomimo inten- sywnegoleczeniadoprowadziłydozgonu.
Wkrótkimczasiewypróbowanowielemetodleczniczych, jednak nadal jesteśmy daleko od wynalezienia nowego farmaceutyku mającegozastosowaniewterapiiBDA.Korty- kosteroidy, przewlekłe transfuzje oraz przeszczepianie ko- mórek krwiotwórczych są obecnie metodami powszechnie stosowanymi w terapii. Ze względu jednak na powikłania wyżejwymienionychterapiinależywciążposzukiwaćalter- natywnychformleczenia.
Wkład autorów/Authors' contributions
Wedługkolejności.
Konflikt interesu/Conflict of interest
Niewystępuje.
Finansowanie/Financial support
Niewystępuje.
Etyka/Ethics
Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.
pi smiennictwo/references
[1] BallS.DiamondBlackfananemia.HematologyAmSoc HematolEducProgram2011;2011:487–491.
[2]BallSE,McGuckinCP,JenkinsG,Gordon-SmithC.
Diamond-BlackfananaemiaintheU.K.:analysisof80 casesfroma20yearbirthcohort.BrJHematol1996;4:
645–653.
[3] WilligT-N,NiemeyerCM,LeblancT,etal.Identificationof newprognosisfactorsfromtheclinicalandepidemiologic analysisofaregistryof229Diamond-Blackfananemia patients.PediatrRes1999;46:553–561.
[4] WillingTN,BallS,TcherniaaG.Currentconceptsandissues inDiamnod-Blackfananemia.CurrOpinHematol
1998;5:109–115.
[5] CampagnoliMF,GarelliE,QuarelloP,etal.Molecularbasis ofDiamond-Blackfananemia:newfindingsfromtheItalian registryandarevievoftheliterature.Haematologica 2004;89:480–483.
[6] OlivieriNF,GrunbergerT,BenDavidY,etal.Diamond- Blackfananemia:heterogenousresponsofhematopoetic progenitorcellsinvitrototheproteinproductofthesteel locus.Blood1991;78:2211–2215.
[7] FarrarJE,VlachosA,AtsidaftosE,etal.Ribosomalprotein genedeletionsinDiamnod-Blackfananemia.Blood 2011;118:6943–6944.
[8] CretienA,HurtaudC,MonizH,etal.Studyoftheeffectsof proteasomeinhibitorsonribosomalproteinS19(RPS19) mutants,identifiedinpatientswithDiamond-Blackfan anemia.Haematologica2008;93:1627–1628.
[9] LiptonJM,EllisRE.DiamondBlackfanAnemia:Diagnosis, TreatmentandMolecularPathogenesis.HematolOncolClin NorthAm2009;23:261–282.
[10] VlachosA,MurinE.HowItreatDiamond-Blackfananemia.
Blood2010November11;116:3715–3723.
[11] PapierskaL,RabijewskiM.Osteoporozaposterydowa.Pol ArchMedWewn2007;117:363–369.
[12] VlachosA,BallS,DahlN.DiagnosingandtreatingDiamond Blackfananaemia:resultsofaninternationalclinical consensusconference.BrJHaematol2008;142:859–876.