Treatment of patients with multiple myeloma not candidates to autologous stem cell transplantation (autoSCT)

Praca poglądowa/Review

Leczenie chorych na szpiczaka plazmocytowego w starszym wieku nieb ędących kandydatami do autologicznej

transplantacji komórek krwiotwórczych (autoSCT)

Treatment of patients with multiple myeloma not candidates to autologous stem cell transplantation (autoSCT)

Anna Dmoszyńska *

KatedraiKlinkaHematoonkologiiiTransplantacjiSzpikuUMwLublinie,Kierownik:Prof.drhab.med.AnnaDmoszyńska,Poland

Zachorowalność na szpiczaka i wskaźniki przeżycia u starszych chorych

Zachorowalność na szpiczaka plazmocytowego w Europie Zachodniej szacowana jest na 5,6:100 000 populacji, a mediana wieku chorych wynosi 70 lat. Systematycznie zwiększa się liczba chorych na szpiczaka, którzy osiągnęli 65. rok życia, co stanowi wyzwanie dla systemu opieki

zdrowotnej jako problem nie tylko leczniczy, lecz także socjalny i ekonomiczny. Przynajmniej połowa chorych ma powyżej70 lat,a20–30%więcejniż80 lat. Zachorowalność w grupie chorych powyżej 75. roku wynosi 46:100 000 [1].

Zracji wieku chorzycicharakteryzująsięwielochorobowo- ścią, nasileniem niesprawności umysłowej i fizycznej, atakżeproblemamisocjalnymi,cowymagapodejściainter- dyscyplinarnego, nie tylko czysto medycznego, ale także organizacji opieki pozaszpitalnej, której często rodzina nie informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:14.01.2013 Zaakceptowano:25.01.2013 Dostępneonline:16.03.2013

Słowakluczowe:

 szpiczakplazmocytowy

 starsichorzy

 leczenie

Keywords:

 Multiplemyeloma

 Olderpatients

 Treatment

abstract

Multiplemyelomaisstillincurabledisease,despitesignificantadvancesmadeintherapy duringlast10–14years.Theimprovementofsurvivalrateismainlyobservedinyounger patients but not in older. Thus the major problem is to improve survival of older patients.

©2013PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiii Transfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.

*Adresdokorespondencji:KlinikaHematoonkologiiiTransplantacjiSzpikuUM,ul.Staszica11,20-081Lublin.Tel.:+48815345468.

Adresemail:annadmosz@wp.pl.

ContentslistsavailableatSciVerseScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem

0001-5814/$–seefrontmatter©2013PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiiiTransfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2013.02.011

jest w stanie zapewnić. W takiej sytuacji podejmowanie decyzjizarównodiagnostycznych,jakileczniczychwymaga odlekarza wszechstronnego rozpoznania aktualnegostanu rzeczy.Jeśliprzewidywanyokresprzeżyciapacjentawydaje się dość krótki, to najważniejsze jest poprawienie jakości życiabezangażowaniakosztownejdiagnostykiczynajnow- szegoinajdroższegoleczenia. Niejednokrotniedecyzjataka wymaga konsultacji z innymi specjalistami. Niestety brak jest ustalonych zaleceń dotyczących chorych w starszym wiekuze współistniejącymi chorobamiichorobąnowotwo- rową, taką jak szpiczak plazmocytowy. Starsi chorzy są biologicznie zróżnicowaną grupą chorych i tylko część z nich wymaga leczenia paliatywnego. Natomiast większa część chorych możebyć poddana leczeniu podobnemu jak wmłodszejgrupiepacjentów.

Wchwiliobecnejniedysponujemyterapiąumożliwiającą wyleczeniechorychnaszpiczakaplazmocytowego.Niemniej lekiwprowadzonedoleczeniatejchorobywostatniejdeka- dziepozwoliłynaznaczącewydłużenieokresubezobjawów choroby(PFS;progressionfreesurvival),atakżeczasucałkowi- tego przeżycia (OS; overall survival). Ta poprawa PFS i OS odnosi się przede wszystkimdogrupymłodszychchorych, mniej zaznaczona jest w grupie starszych, a w grupie powyżej75.rokunieobserwujesięjejwcale[2–4].

Nadal utrzymuje się dwie strategie leczenia, tj. dla chorych,którzysąkandydatamidochemioterapiiwdużych dawkach wspomaganej autotransplantacją krwiotwórczych komórekszpiku(autoSCT;autologousstemcelltransplantation), idruga,nieobejmującatejprocedury.

Pierwszą strategię stosuje się u chorych młodszych tradycyjnie rozumianych jako pacjentów poniżej 65. rż., adrugądlachorychpowyżej65.rż.Należyjednakpodkreś- lić, że ważniejszy od wieku kalendarzowego jest wiek bio- logiczny i współistniejące choroby, dlatego procedurze autoSCTmogąbyćpoddanirównieżstarsichorzy.Możnasię spodziewać, że dla chorych powyżej 65., a nawet 70. rż.

dostępność nowych leków, a także autoSCT wpłynie korzystnienawydłużeniePFS i,cojestz tymzwiązane,na jakośćżycia,atakżemożewpłynąćnawydłużenieOS[5–7].

AnalizawykonananapodstawiebazySEER(Surveillance, Epidemiology and End Results) wykazała, że dla całej grupy chorychnaszpiczakaplazmocytowegowzględnewskaźniki przeżycia RSRs (relative survival rates) w latach 1998–2002 wynosiłydla5-letnich przeżyć32,8%,adla10-letnich15%.

W latach 2003–2007 wskaźniki RSRs poprawiły się i wynosiły dla 5-letnich przeżyć 40,3%, a dla 10-letnich 20,8%.Największąpoprawęzaobserwowanow grupiecho- rych poniżej 44. roku życia – RSRs odpowiednio 70%

5-letnich i 50% 10-letnich. Jeśli chodzi o grupę chorych powyżej 65. roku życia, to w grupie 65–74 lat odsetek 5-letnichprzeżyćwdwóchanalizowanychokresachzwięk- szyłsięz32,1%do37,4%awgrupiechorychpowyżej75.rż.

z 19,4% do 22,7%. Największy wzrost RSRs obserwowano wgrupieponiżej65.rokużyciaiwyniósłon16,6%.Takwięc mimo poprawy RSR, różnica między tą grupą a grupą starszychchorychbyłaznaczącastatystycznie.Ciekawe,że jeśli chodzi o RSR, dla 10-letnich przeżyć największą poprawę obserwowano w grupie chorych w wieku 50–54 lat [8]. Tabela I ilustruje dużą różnicę we wskaźnikach RSRs między grupami młodszych i starszych chorych, co

wskazuje na konieczność zmiany strategii postępowania terapeutycznego.

Opublikowana wroku2011zaktualizowanaanaliza SEER podaje, że 5-letnie przeżycie u chorych młodszych wynosi więcej niż 70%, ale również w grupie starszej wiekowo obserwujesiętendencjędopoprawy,chociażmniejwyraźną niżwmłodszejgrupie[9].InterpretacjadanychzbazySEER ma pewne ograniczenia, gdyż dane te nie zawierają infor- macji na tematzastosowanej terapii. Zuwagi na ogromny postęp, którydokonałsięwleczeniu szpiczakaplazmocyto- wego w następstwie wprowadzenia nowych leków, można mieć nadzieję, że następna analiza SEER obejmująca lata 2008–2012 będzie korzystniejsza dla starszych chorych w związku z większą dostępnością tej grupy chorych do nowych leków immunomodulujących i inhibitorów protea- somu.Aktualnieuchorychpowyżej75.rokużyciaPFSwynosi 20,5aOS37,6miesiąca[10].Należywięcdołożyćstarań,aby takżestarsichorzymogliskorzystaćzdobrodziejstwanowych terapii. Zastosowanie nowych leków u starszych chorych wymagadokładniezaprogramowanegoleczeniawspomagają- cego orazustaleniawłaściwejdawkinowychleków,atakże dobrania stosownej do wieku kombinacji tych leków i sekwencji ich stosowania. Odpowiednio dobrane leczenie wspomagającepozwalanazminimalizowanieobjawówzwią- zanychz toksycznością nowychleków.Zalecenia EMNopu- blikowane w roku2011 podają algorytm redukcjileków dla starszych chorych z uwzględnieniem czynników ryzyka [1].

Czynnikiryzykabędącewskazaniemdoredukcjidawekleków to: wiek powyżej 75. rż., ograniczenie sprawności fizycznej wymagająceopiekiosóbdrugichorazwspółistniejącechoroby układukrążenia,płuc, wątrobyinerek.WtabeliIIprzedsta- wiono trzy poziomy dawkowania leków w zależności od liczby czynnikówryzyka:grupa Itochorzybezww.czynni- ków ryzyka,uktórychmożnastosować pełnedawki(gogo);

grupa II to pacjenci z jednym czynnikiem ryzyka, którzy wymagają redukcji dawki leków (moderate go); grupa III to chorzy z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka oraz z toksycznością niehematolpogiczną w stopniu3. lub 4.wg WHO,którzywymagajądalszejredukcji(slowgo).

Pozaredukcjądaweklekówzależnychodww.czynników ryzyka praktyczneznaczeniemaumiejętnośćradzeniasobie z objawami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem nowych leków.W przypadku toksyczności 3.lub 4. stopnia

TabelaI–WskaźnikRSRdlawybranychprzedziałów wiekowychchorychmłodszychwporównaniuzgrupą powyżej65.rż

TableI–RSRindicatorforselectedpatientsyoungeragesas comparedwithover65yearsofage

Grupywiekowe 5-letniRSR 10-letniRSR

A B A B

<45 45–49 50–54

53,9 51,6 49,3

70,5 63,3 58,3

38,4 35,2 25,0

49,6 38,8 36,5 65–74

75

32,1 19,4

37,4 22,7

11,9 6,4

15,7 8,4 A–przedziałczasowy1998–2002

B–przedziałczasowy2003–2007.

RSR(relativesurvivalrate)–wskaźnikprzeżycia.

wgWHOzalecasięzaprzestaniestosowanialekuzewentual- nympowrotempoustąpieniutoksycznościwdawcezredu- kowanej.Wskazanystopieńredukcjilekówopisanodokład- niewzaleceniachPolskiejGrupySzpiczakowejdotyczących leczenia szpiczaka plazmocytowego w roku 2012 [11], a także zawarte są w charakterystyce poszczególnych leków(Tab.I).

Generalnie,wgrupiestarszychchorychwystępujezjawi- skoleczeniaponiżejstandardów wypracowanychdlagrupy młodszejwiekowo. Wwielu badaniachwykazano, żeuzys- kanie całkowitej remisji po leczeniu indukcyjnym wpływa naPFSiOS[3,10].

Nowe leki

Od kilku lat standardowym leczeniem starszych chorych jest dodatnie do klasycznego schematu melfalan+predni- zon (MP) talidomidu (T). W sześciu randomizowanych, prospektywnych badaniach wykazano, że schemat MPT wydłużawsposóbznamiennystatystycznieczasdoprogre- sjichoroby(PFS),awtrzechztychbadańwykazanorównież istotne wydłużenie całkowitego czasu przeżycia (OS) [12].

Schemattenstałsięstandardemleczeniastarszychchorych niebędącychkandydatamidoautoSCT[13].

Bortezomib

Drugim sposobem leczenia tej grupy chorych jest schemat MPzdodatkiembortezomibuVMP(Velcade,melfalan,predni- zon) [14]. Największe do tej pory randomizowane badanie VISTA(VelcadeAsInitialStandardTherapyinMultipleMyeloma) objęło 655chorych w starszymwieku, którzy niekwalifiko- wali się dochemioterapiiw dużych dawkachwspomaganej przeszczepianiem krwiotwórczych komórek macierzystych, izostałoostatniozaktualizowanepo5latachobserwacji[15].

Pięcioletnia obserwacja wykazała wydłużenie mediany całkowitego przeżycia o 13,3 miesiąca w grupie leczonej układemVMP(bortezomib,melfalan,prednizon)wporówna- niu z grupą leczoną tylko melfalanem iprednizonem (MP).

OS w grupie VMP wyniosło 55,7 miesiąca, a w grupie MP 46,4 miesiąca. Jeśli chodzi o odsetek drugich pierwotnych nowotworów, to był on w obu obserwowanych grupach podobny i wyniósł poniżej 5%. Analiza czasu całkowitego przeżyciauchorych leczonychnastępnymiterapiami wyka- załaznaczenieuzyskaniaoptymalnejodpowiedzinawstępne leczenie VMPi sugeruje,że bortezomibpowinien byćraczej stosowanywleczeniuwstępnym(indukującym),niżrezerwo- wanydoleczeniaratunkowego.Ciekawaanalizaztegobada- niadotyczyła OSwróżnychsubgrupach.Uchorychpowyżej 75. roku życia mediana OS w grupie VMP wyniosła 50,7 miesiąca vs 32,9 miesiąca w grupie MP. U chorych z zaawansowanym szpiczakiem w 3. stopniu, wg ISS, OS w grupie VMP wynosiło 42,1miesiąca, a w grupie MP30,5 miesiąca.Wpodgrupiezklirensemkreatyninymniejszymniż 60ml/min OS wynosiło odpowiednio dla VMP i MP 56,8 vs 36,7miesiąca,cowskazujenacelowośćstosowaniabortezo- mibuuchorychzniewydolnościąnerek.Wostatnimokresie wykazano, że podając bortezomib podskórnie jeden raz w tygodniu, obserwuje się podobną skuteczność jak przy podaniudożylniedwarazywtygodniu,aleznaczniemniejszą toksyczność, w tym neurotoksyczność, co jest niezwykle ważnedlastarszychchorych[16].

Lenalidomid

Trzeci z nowych leków, który jest analogiem talidomu – lenalidomid,stosowanyjestustarszychchorychwkombina- cjizmelfalanemiprednizonem(MPR)lub deksametazonem (TAL/DEX)[17–19]. Wbadaniachklinicznychwykazanodużą skuteczność lenalidomidu stosowanego zarówno u chorych wpierwszejliniileczenia,jakiwleczeniuopornych/nawroto- wychpostaciszpiczaka,atakżewleczeniupodtrzymującym [17,19].

Touzeauiwsp.[20]wgrupie45chorychwwiekupowyżej 75. roku życia z nawrotowym MM, u których stosowano lenalidomidzdeksametazonem,obserwowali62%odpowiedzi na to leczenie,a okres wolny odprogresji choroby wyniósł 14miesięcy.Odsetekodpowiedzinatoleczeniebyłpodobny jak w grupiemłodszychchorych i jak w randomizowanych badaniachklinicznychMM009iMM010,którebyłypodstawą rejestracji tego leku. Chorzy ci otrzymali pełną dawkę TabelaII–AlgorytmdawkowanialekówwzależnościodczynnikówryzykawgPalumbo

TableII–Medicationdosagealgorithm,dependingontheriskfactorsbyPalumbo

Lek Pełnadawka Redukcja–przynajmniej

1czynnikryzyka

Dalszaredukcjaprzynajmniej 1czynnikaryzyka+3.–4.stopnia toksycznościniehematologicznej

Deksametazon 40mg/d

1.,8.,15.,22./co4tyg.

20mg/d 1.,8.,15.,22.

10mg/d 1.,8.,15.,22.

Prednizon 60mg/m²1.–4./4tyg.

lub50mgcodrugidzień

30mg/m²1–4lub25mg codrugidzień

15mg/m²1–4lub12,5mg codrugidzień

Talidomid 100mg/d

àlalongue

50mg/d àlalongue

50mgcodrugidzień àlalongue

Lenalidomid 25mg/d1–21 15mg/d1–21 10mg/d1–21

Bortezomib 1,3mg/m²

dni1.,4.,8.,11./3tyg.

1,3mg/m² 1.,8.,15.,22./5tyg.

1,0mg/m² 1.,8.,15.,22./5tyg.

Melfalan 0,25mg/kg/4tyg.

1–4dni

0,18mg/kg/4tyg.

1–4dni

0,13mg/4tyg.

1–4dni

lenalidomidu,tj.25mgprzez21dniwcyklu28-dniowymoraz 20mgdeksametazolu1xwtygodniu.29%chorychwymagało redukcjidawkizpowoducytopenii,u7%wystąpiłypowikła- niazakrzepowe.

Micheliwsp.[21]u64chorychzmedianąwieku73,5roku, którzy byli leczeniu schematem MPT (melfalan, prednizon, talidomid), a w drugiej linii otrzymali lenalidomid zdeksametazonem(LEN/DEX)całkowitąodpowiedźnalecze- nie(ORR) obserwowaliu78%chorych, wtym u 31%więcej niżbardzodobrąodpowiedźczęściową(VGPR).Medianaczasu przeżycia od momentu zastosowania LEN/DEX wyniosła 43 miesiące, cowskazuje,żezastosowanienowychleków wtej grupie chorych poprawia wyniki dotychczasowego leczenia.

Podobnewyniki uzyskaliRodon iwsp.[22] w grupiejeszcze trochęstarszychchorych (mediana75,8), którzy poleczeniu MPTlub LEN/DEX otrzymali skojarzoneleczenie w układzie bendamustyna+bortezomib+deksametazon (BVD). Odpo- wiedźconajmniejczęściowąuzyskało67,1%chorych.

Stosując leczenie talidomidem lub lenalidomidem z uwagi na ich teratogenne działanie na płód, należy stosować się do zaleceń zapobiegania ciąży opisanych szczegółowo w charakterystyce produktu. U chorych star- szych dotyczy to z racji wieku wyłącznie mężczyzn, gdyż lekiimmunomodulującetalidomidilenalidomidprzechodzą donasienia.LenalidomidwPolscemożliwyjestdozastoso- wania u chorych opornych na leczenie bądź z nawrotem chorobywramachtzw.terapiiniestandardowej.

Rola autoSCT u starszych chorych

Procedurawysokodawkowejchemioterapiimożebyćstoso- wana u chorychpowyżej 65. rż., aw niektórych przypad- kachpacjentów powyżej70.rż. wdobrym stanieogólnym bez współistniejących chorób[23, 24]. Zwykle utych cho- rychstosujesięmniejsze dawkimieloablacyjnemelfalanu

100–140mg/m². Chorzy ci nie powinni otrzymywać wleczeniuindukcyjnymschematowzawierającychmelfalan.

Schematyindukcyjnepowinnyskładaćsięzjednegonowego lekuzdodatkiemlubbezkortokosterydów,np. LEN/DEX[16, 17]. Jednak w dobie nowych leków pozwalających uzyskać remisjęcałkowitąu20–44%chorych,cojestwynikiemporów- nywalnym zprocedurąautoSCT, niektórzyautorzy kwestio- nujązasadnośćtejproceduryustarszychchorych.Wgrupie chorych będących potencjalnymi kandydatami do autoSCT o kwalifikacji do tego leczenia powinna decydować jakość odpowiedzi na leczenie indukcyjne [24]. Roncon i wsp. [25]

dokonali oceny mobilizacji krwiotwórczych komórekmacie- rzystych w grupie 17 chorych w wieku powyżej 65. rż.

(mediana 66), porównując wyniki z grupą 33 młodszych chorych (mediana 52). Za powodzenia mobilizacji uznano liczbę2,5x10⁶ CD34⁺/kgmasy ciała.Komórkikrwiotwórcze mobilizowano,stosującfilgrastimwdawce16mg/kg/d.Liczba aferez w grupiemłodszej wynosiła 1,a wgrupiestarszej 2.

W grupie starszej uzyskano 4,68x10⁶ CD34⁺/kg, w grupie młodszej 3,30x10⁶CD34⁺/kg.Wynikitepotwierdziływykonal- ność skutecznej mobilizacjii transplantacji komórek krwio- twórczychustarszychchorych.

W tabeli III zestawiono najbardziej skuteczne schematy indukcyjnedlachorychniekwalifikującychsiędoautoSCT.

Podsumowanie

Przeważającą część chorych na szpiczaka plazmocytowego stanowigrupa pacjentóww wiekupowyżej65.rż. Chorzyci zracjiwiekuorazczęstowspółistniejącychchoróbwymagają szczególnejuwagizarównowwyborze stosownejterapii,jak i dawekzaaplikowanychleków, aby leczeniebyłoskuteczne iabyuniknąćnastępstwskumulowanejtoksycznościhemato- logicznej i niehematologicznej. Jednocześnie chorzy ci powinnimiećmożliwośćskorzystaniazdobrodziejstwa,jakie

TabelaIII–NajbardziejskuteczneschematyindukcyjnedlachorychniekwalifikującychsiędoautoSCT TableIII–ThemosteffectiveinductionregimensforpatientsnoteligibleforautoSCT

Schemat (badanie)

Dawkowanie Odpowiedźna

leczenie(ORR) MPT

(Gimema,IFM)

Melfalan4mg/m²1–7dni Prednizon40mg/m²1–7dni Talidomid100mg/dzieńàlalongue Powtarzanyco4–6tygodnido12x

76–85%

wtymCR13–15%

MPV (Vista)

Melfalan9mg/m²1–4dni Prednizon60mg/m²1–4dni

Bortezomib1,3mg/m²wdniach1.,4.,8.,11.,22.,25.,29.i32.

Wcyklach1–4icyklach5–9wdniu1.,8.,22.,29.cyklupowtórzeńco6tyg.do9x

76%

wtymCR30%

MPR-R (MMO15)

Melfalan0,18mg/kg1–4dni Prednizon2mg/kg1–4dni Lenalidomid10mg1–21dni

Cykleco4tyg.do9,apóźniejlenalidomiddo

77%

wtymCR16%

Len/BOR/DCX (MayoClinic)

Lenamidomid25mg,dni1.–14.

Bortezomib1,3mg/m²1.,4.,8.,11.

Deksametazon20mg1.,2.,4.,5.,8.,9.,11.i12.

awcyklu

5–8Deksametazon10mg

Cyklepodtrzymaneco3tygodniex8

ORR100%

wtymCR37%

niesienowoczesnaterapiiskutkującaprzedłużeniemPFSiOS, atakżepoprawąjakościżycia. Większość starszychchorych może być leczona podobnie jak grupa chorych młodszych, czyliponiżej65.rż.Niektórzychorzypowyżej65.rż.mogąbyć poddani także procedurze wysokodawkowej chemioterapii wspomaganejautotransplantacjąkomórekkrwiotwórczych.

Wkład autorów/Authors' contributions

Wedługkolejności.

Konflikt interesu/Conflict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

Badania własne zostały przeprowadzone zgodnie z za- sadami Dobrej Praktyki Klinicznej i zaakceptowane przez lokalnąKomisjęBioetyki,aichuczestnicywyrazilipisemną zgodęnaudział.

pi smiennictwo/references

[1] PalumboA,BringhenS,LudwigH,DimopoulosMA,BladéJ, MateosMV,etal.Personalizedtherapyinmultiplemyeloma accordingtopatientageandvulnerability:areportofthe EuropeanMyelomaNetwork(EMN).Blood2011;118:

4519–4529.

[2] KristinssonSY,LandgrenO,DickmanPW,DerolfAR, BjörkholmM.Patternsofsurvivalinmultiplemyeloma:

apopulation-basedstudyofpatientsdiagnosedin Swedenfrom1973to2003.JClinOncol2007;25:

1993–1999.

[3] HarousseauJL,PalumboA,RichardsonPG,SchlagR, DimopoulosMA,ShpilbergO,etal.Superioroutcomes associatedwithcompleteresponseinnewlydiagnosed multiplemyelomapatientstreatedwithnonintensive therapy:analysisofthephase3VISTAstudyofbortezomib plusmelphalan-prednisoneversusmelphalan-prednisone.

Blood2010;116(19):3743–3750.

[4] HulinC,FaconT,RodonP,PegourieB,BenboubkerL,Doyen C,etal.Efficacyofmelphalanandprednisoneplus thalidomideinpatientsolderthan75yearswithnewly diagnosedmultiplemyeloma:IFM01/01trial.JClinOncol 2009;27(22):3664–3670.

[5] SirohiB,PowlesR,TreleavenJ,MainwaringP,KulkarniS, PandhaH,etal.Theroleofautologoustransplantationin patientswithmultiplemyelomaaged65yearsandover.

BoneMarrowTransplant2000;25(5):533–539.

[6] MehtaJ,SinghalS.High-dosechemotherapyand autologoushematopoieticstemcelltransplantationin myelomapatientsundertheageof65years.BoneMarrow Transplant2007;40(12):1101–1114.

[7] GiraltS.Stemcelltransplantationformultiplemyeloma:

currentandfuturestatus.HematologyASHEducProgram 2011;13:191–196.

[8] HowladerN,NooneAM,KrapchoM.SEERCancerStatistics Review,1975-2008[BasedonNovember2010SEERdata submission,postedtotheSEERwebsite2011.]Bethesda, MD:NationalCancerInstitute.Availablefrom:http://seer.

cancer.gov/csr/1975_2008/.

[9] PulteD,GondosA,BrennerH.Improvementinsurvival ofolderadultswithmultiplemyeloma:resultsofan updatedperiodanalysisofSEERdata.Oncologist 2011;16:1600–1603.

[10] HulinC,RodonPh,CampioniL.ClinicalCharacteristics.

ChromosomalAbnormalitiesandOutcomesinVeryElderly PatientswithMultipleMyelomaTheIFMExperienceBlood 2012;120:204.

[11] DmoszyńskaA,Walter-CroneckA,MańkoJ,Usnarska- -ZubkiewiczL,Stella-HołowieckaB,WalewskiJ,etal.

ZaleceniaPolskiejGrupySzpiczakowejdotyczące rozpoznawaniaileczeniaszpiczakaplazmocytowegona rok2012.ActaHaematolPol2012;43:7–47.

[12] WaageA,PalumboAP,FayersP.MPversusMPTfor previouslyuntreatedelderlypatientswithmultiple myeloma:ameta-analysisof1,682individualpatientsdata fromsixrandomizedclinicaltrials.JClinOncol

2010;28:8130(abst).

[13] PalumboA,BringhenS,LiberatiAM,CaravitaT,FalconeA, CalleaV,etal.Oralmelphalan,prednisone,and

thalidomideinelderlypatientswithmultiplemyeloma:

updatedresultsofarandomizedcontrolledtrial.Blood 2008;112(8):3107–3114.

[14] SanMiguelJF,SchlagR,KhuagevaNK,DimopoulosMA, ShpilbergO,KropffM,etal.Bortezomibplusmelphalanand prednisoneforinitialtreatmentofmultiplemyeloma.N EnglJMed2008;359(9):906–917.

[15] SanMiguelJF,SchlagR,KhuagevaNK,DimopoulosMA, ShpilbergO,KropffM.ContinuedOverallSurvivalBenefit After5YearsFollow-upWithBortezomib-Melphalan- Prednisone(VMP)VersusMelphalan-Prednisone(MP)in PatientsWithPreviouslyUntreatedMultipleMyelomaand NoIncreasedRiskofSecondPrimaryMalignancies:Final ResultsofthePhase3VistaTrial.54^thASHAnnualMeeting andExposition;2012(Abstr).

[16] BringhenS,LaroccaA,RossiD,CavalliM,GenuardiM,RiaR, etal.Efficacyandsafetyofonce-weeklybortezomibin multiplemyelomapatients.Blood2010;116(23):4745–4753.

[17] DimopoulosM,SpencerA,AttalM,PrinceHM,Harousseau JL,DmoszynskaA,etal.Lenalidomideplusdexamethasone forrelapsedorrefractorymultiplemyeloma.NEnglJMed 2007;357(21):2123–2132.

[18] QuachH,FernyhoughL,HendersonR,CorbettG,LynchK, RitchieD,etal.Lower–doselenalidomideand

dexamethasonereducestoxicitywithoutcompromising efficacyinpatientswithrelapsed/refractorymyeloma, WHOareaged65yearsorhaverenalimpairment:

plannedinterimresultsofaprospectivemulticentrephase IItrial.54thASHAnnualMeetingandExposition;2012 (Abstr).

[19] PalumboA,FalcoP,BenevoloG,RossiD,CarellaAM, GuglielmelliT,etal.Amulticenter,openlabelstudyoforal lenalidomideandprednisone(RP)followedbyoral lenalidomidemelphalanandprednisone(MPR)andoral lenalidomidemaintenanceinnewlydiagnosedelderly multiplemyelomapatients.54^thASHAnnualMeetingand Exposition;2012(Abstr).

[20] TouzeauC,BlinN,ClavertA,RolandV,LoiratM,Tessoulin B,etal.Efficacyoflenalidomideplusdexamethasonein patientsolderthan75yearswithrelapsedmultiple myeloma.LeukLymphoma2012;53(7):1318–1320.

[21] MichelJ,RevuzS,TardyS,FouquetG,RousselM,Balasanu O,etal.EfficacyofLenalidomideInPatientswithMultiple MyelomaPreviouslyTreatedbyMelphalan-Prednisoneand Thalidomide.54^thASHAnnualMeetingandExposition;

2012(Abstr).

[22] RodonP,HulinC,PegourieB,Bendamustine,TiabM,Anglaret B,BenboubkerL,etal.BortezomibandDexamethasone(BVD) inElderlyPatientswithMultipleMyelomainFirstRelapsed.

UpdatedResultsofIFM2009-01Trial.54^thASHAnnual MeetingandExposition;2012(Abstr).

[23] QuachH,PrinceHM,MileshkinL.Treatmentstrategiesin elderlypatientswithmultiplemyeloma:currentstatus.

DrugsAging2007;24(10):829–850.

[24] QuachH,PrinceHM,SpencerA.Managingmultiple myelomaintheelderly:arewemakingprogress?Expert RevHematol2011;4(3):301–315.

[25] RonconS,BarbarosaIL,CampilhoF,LopesSM,CamposA, CarvalhaisA,etal.Mobilizationandcollectionofperipheral bloodstemcellsinmultiplemyelomapatientsolderthan 65years.TransplantationProceedings2011;43:244–246.