Katedra i Zakład Podstawowych Nauk Medycznych, Wydział Zdrowia Publicznego w Bytomiu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach, Bytom, Polska 2

(1)

421 Zaburzenia wydzielania łez jako pierwszy objaw zespołu Allgrove’a u dwojga rodzeństwa

Impaired tear secretion as the first symptom of triple A syndrome in two siblings

1 Katedra i Zakład Podstawowych Nauk Medycznych, Wydział Zdrowia Publicznego w Bytomiu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach, Bytom, Polska

2 Chorzowskie Centrum Pediatrii i Onkologii, Zespół Szpitali Miejskich, Chorzów, Polska

3 Katedra i Oddział Kliniczny Kardiochirurgii, Transplantologii, Chirurgii Naczyniowej i Endowaskularnej, Wydział Lekarski w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach, Zabrze, Polska

4 Klinika Okulistyki Dziecięcej, Katedra Okulistyki, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach, Katowice, Polska

5 Katedra Patofizjologii i Endokrynologii, Wydział Lekarski w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach, Zabrze, Polska

Adres do korespondencji: Dr n. med. Barbara Rybus-Kalinowska, Katedra i Zakład Podstawowych Nauk Medycznych, Wydział Zdrowia Publicznego, Śląski Uniwersytet Medyczny, ul. Piekarska 18, 41-902 Bytom, tel.: +48 32 397 65 45, faks: +48 32 397 65 37, e-mail: markal13@gmail.com

Zespół Allgrove’a jest rzadko występującym, uwarunkowanym genetycznie zespołem chorobowym, dziedziczonym autosomalnie recesywnie. Charakteryzuje się triadą objawów: alakrimią, niewydolnością kory nadnerczy i achalazją przełyku.

U pacjentów z tym schorzeniem opisano również zanik nerwu wzrokowego oraz szereg zaburzeń neurologicznych.

Od pierwszego opisu Allgrove’a w 1978 roku w literaturze przedstawiono około 100 przypadków tego zespołu. W niniejszej pracy omówiono przypadek rodzeństwa, u którego rozpoznano zespół Allgrove’a. U 6-letniej dziewczynki wystąpiły niewydolność kory nadnerczy, polineuropatia aksonalno-demielinizacyjna oraz achalazja przełyku, natomiast u 3-letniego brata wykazano nieprawidłową rezerwę nadnerczową. U obojga dzieci występowało zjawisko braku łez podczas płaczu.

Słowa kluczowe: zespół Allgrove’a, dziecko, suche oko

Triple A syndrome is a rare, autosomal recessive disease. It is characterised by a triad of symptoms: alacrima, adrenocortical insufficiency and oesophageal achalasia. Atrophy of the optic nerve and a number of neurological disorders also occur in patients with this syndrome. Only about one hundred cases have been described in the literature since the first description by Allgrove in 1978. This paper presents a case report of siblings diagnosed with triple A syndrome. A 6-year-old girl developed adrenocortical insufficiency, axonal-demyelinating polyneuropathy and oesophageal achalasia, while her 3-year-old brother showed an abnormal adrenal reserve. Both children presented with the lack of tears during crying.

Keywords: triple A syndrome, child, dry eye

Streszczenie

Abstract

Barbara Rybus-Kalinowska

^1,2

, Mariusz Kalinowski

³

, Beata Łabuz-Roszak

¹

,

Brygida Adamek

¹

, Bogumiła Wójcik-Niklewska

⁴

, Jakub Warakomski

⁵

, Lidia Hyla-Klekot

²

Received: 21.06.2018 Accepted: 28.09.2018 Published: 31.12.2018

(2)

Barbara Rybus-Kalinowska, Mariusz Kalinowski, Beata Łabuz-Roszak, Brygida Adamek, Bogumiła Wójcik-Niklewska, Jakub Warakomski, Lidia Hyla-Klekot

422

PEDIATR MED RODZ Vol. 14 No. 4, p. 421–424 DOI: 10.15557/PiMR.2018.0056

WSTĘP

Z

espół Allgrove’a (alacrimia, achalasia, addisonianism, AAA) charakteryzuje się współwystępowaniem alakrimii (zaburzenie wydzielania lub całkowity brak wytwarzania łez), achalazji przełyku oraz nietypową, pierwotną niewydolnością kory nadnerczy. Rozwój obja- wów spowodowany jest mutacją genu AAAS zlokalizowa- nego na chromosomie 12. (12q13), dziedziczoną autosomalnie recesywnie. Częstość występowania tego zespołu ocenia się na 1 przypadek na milion mieszkańców na rok.

Objawy pojawiają się zazwyczaj we wczesnym dzieciństwie.

U większości osób występują wszystkie wymienione składo- we, chociaż u niektórych tylko dwie – nie zawsze równocza- sowo⁽¹⁾. Pierwszym zauważalnym objawem jest zazwyczaj alakrimia, aczkolwiek w niektórych przypadkach zespół ma przebieg bezobjawowy⁽²⁾.

OPIS PRZYPADKÓW

Sześcioletnia dziewczynka i jej 3-letni brat zgłosili się z ro- dzicami do poradni okulistycznej. Powodem skierowania była informacja, że od urodzenia dzieci nie wydzielają łez podczas płaczu. Zwrócono uwagę na ten objaw podczas hospitalizacji dziewczynki, która trafiła do oddziału pe- diatrycznego z powodu ciężkiej hipoglikemii ketotycznej.

W toku przeprowadzonych badań diagnostycznych rozpoznano u niej pierwotną niewydolność kory nadnerczy oraz polineuropatię aksonalno-demielinizacyjną. U brata dziewczynki wykazano nieprawidłową rezerwę nadnerczo- wą – aktualnie bez manifestacji klinicznej. U obojga dzieci włączono doustne leczenie hydrokortyzonem. Całokształt obrazu klinicznego pozwolił na wysunięcie podejrzenia ze- społu Allgrove’a. Diagnostyka molekularna sekwencji ko- dującej genu AAAS wykazała obecność mutacji p.Ser263Pro potwierdzającą rozpoznanie wstępne. U dzieci mutacja wy- stępuje w układzie homozygotycznym, natomiast u obojga rodziców potwierdzono status bezobjawowego nosicielstwa patogennej mutacji p.Ser263Pro.

W badaniu w poradni okulistycznej dzieci nie skarżyły się na żadne dolegliwości. W badaniu okulistycznym u obojga dzieci stwierdzono prawidłową ostrość wzroku do dali: oka prawego (OP) i lewego (OL) = 1,0. Podczas badania przedniego odcinka wykonano badanie czasu przerwania filmu łzowego, który wynosił poniżej 5 s. Nie wykonano testu Schirmera ze względu na brak współpracy dzieci podczas badania. W badaniu przedniego odcinka nie wykazano nie- prawidłowości, poza meniskiem łzowym, którego wysokość wynosiła poniżej 1 mm i który miał przebieg przerywany.

Dno OP i OL wykazywało prawidłowy obraz. U dziewczynki wykonano badanie OCT (optical coherence tomography – optyczna koherentna tomografia) nerwu wzrokowego, gdzie wykazano niewielkie zaniki włókien nerwowych za- równo w oku prawym, jak i lewym. Na podstawie prze- prowadzonego badania rozpoznano u dzieci cechy suchego oka i włączono leczenie w postaci kropli nawilżających.

Po kilku miesiącach dzieci zgłosiły się do poradni okulistycznej w celu rutynowej kontroli. Przed wizytą kon- trolną miała miejsce kolejna hospitalizacja dziewczynki – tym razem ze względu na zgłaszane objawy zaburzeń połykania. Wyniki wykonanych badań potwierdziły achala- zję przełyku. Tym samym u pacjentki nastąpiła manifesta- cja wszystkich składowych zespołu Allgrove’a. Rodzeństwo objęte jest opieką poradni okulistycznej, neurologicznej, ga- stroenterologicznej i endokrynologicznej.

OMÓWIENIE

Allgrove w 1978 roku po raz pierwszy opisał dwie pary ro- dzeństwa z niewydolnością kory nadnerczy, achalazją prze- łyku i alakrimią. Połączenie tych trzech objawów znane jest jako zespół Allgrove’a lub zespół Triple A⁽¹⁾. Zazwyczaj bywa rozpoznawany przed 10. rokiem życia, opisywano jednak wiele przypadków, które rozpoznano dopiero u osób dorosłych. Konfiguracja i nasilenie poszczególnych objawów występuje z różną częstotliwością, czasami po- jawiają się tylko dwa spośród trzech głównych objawów.

Do tej pory na całym świecie opisano około 100 pacjen- tów z tym zaburzeniem. W 1996 roku Weber i wsp. zlo- kalizowali gen odpowiedzialny za wystąpienie objawów zespołu Allgrove’a na chromosomie 12q13⁽³⁾. Gen koduje białko ALADIN, które odgrywa rolę w homeostazie redox w ludzkich komórkach nadnerczy i hamuje steroidogenezę.

Mutacja skutkuje zamianą seryny na prolinę w pozycji 263 łańcucha aminokwasów w białku, a w konsekwencji utra- tą jego funkcji⁽⁴⁾.

Jednym z kluczowych objawów zespołu Allgrove’a jest zaburzenie produkcji łez. W populacji pediatrycznej objawy związane z zaburzeniem powstawania filmu łzowego poja- wiają się znacznie rzadziej niż u dorosłych. Niewiele jest da- nych na temat częstości występowania zespołu suchego oka (ZSO) w populacji osób poniżej 18. roku życia⁽⁵⁾. Zespół suchego oka może wystąpić u dzieci z zespołem Sjögrena, cho- robą „przeszczep przeciwko gospodarzowi”, młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów, rodzinną dyzautono- mią, cukrzycą, zespołem Stevensa–Johnsona czy właśnie zespołem Allgrove’a. Inne przyczyny suchego oka u dzieci obejmują systemowe stosowanie leków przeciwhistamino- wych czy retinoidów⁽⁶⁾. Jednym z kluczowych objawów ze- społu Allgrove’a jest zaburzenie produkcji łez, dlatego podczas badania okulistycznego ważna jest próba oceny filmu łzowego i aparatu ochronnego gałki ocznej. Diagnostyka ZSO u dzieci jest trudna ze względu na brak pełnej współ- pracy podczas badania. Dzieci często mogą nie być w stanie wyraźnie określić swoich objawów. W badaniu wykorzy- stuje się lampę szczelinową, w której skład wchodzą źródło silnego światła oraz biomikroskop zapewniający badającej osobie powiększenie obrazu (6–40-krotne). Wykonanie testu Schirmera, oceniającego wodną składową filmu łzowe- go, u dzieci rzadko jest możliwe. Polega on na umieszcze- niu lekko zagiętego paska bibuły w worku spojówkowym na 5 minut, a następnie zmierzeniu, na jakiej długości pasek

(3)

423

został zwilżony. Zwilżenie >15 mm paska interpretuje się jako wynik prawidłowy, zwilżenie 10–15 mm oznacza po- czątkowy niedobór łez, 5–10 mm to nasilony deficyt wod- nej składowej łez, natomiast wartość <5 mm oznacza za- awansowany zespół suchego oka. Test nie jest jednak tak dokładny jak test przerwania filmu łzowego, ponieważ ocenia tylko jeden z elementów filmu łzowego (warstwę wod- ną), a nie stopień zwilżenia powierzchni oka. W związ- ku z tym jego wynik u części chorych z ZSO może być prawidłowy. Ocena stanu filmu łzowego możliwa jest rów- nież na postawie oceny menisku łzowego – prawidłowo po- winien być wypukły i mieć wysokość >1 mm. Menisk łzo- wy u pacjentów z zaburzeniem filmu łzowego jest węższy i poprzerywany. Nieinwazyjną metodą oceny filmu łzowe- go jest czas przerwania filmu łzowego. Oceny dokonuje się na podstawie pomiaru czasu upływającego od mrugnięcia do momentu przerwania filmu łzowego. Badanie to pozwala ocenić warstwę lipidową filmu łzowego. Najczęściej wyko- nuje się ten test z użyciem niewielkiej ilości barwnika (flu- oresceiny), który podaje się do worka spojówkowego w postaci kropli lub na delikatnym pasku bibuły. Czas krótszy niż 5 s oznacza zespół zaburzeń nawilżania powierzchni oka z niestabilnością filmu łzowego, spowodowany zaburzeniami warstwy lipidowej filmu łzowego⁽⁷⁾. Alakrimia, która może pojawić się już we wczesnym dzieciństwie, jest uwa- żana za najwcześniejszy objaw zespołu Allgrove’a. To naj- bardziej spójna cecha tego schorzenia. Dzieci dotknięte tą chorobą podczas płaczu nie wytwarzają łez lub tylko w niewielkiej ilości. W opisie przypadków klinicznych zespo- łu Allgrove’a w badaniu histopatologicznym fragmentów gruczołu łzowego opisywano zmniejszoną liczbę komó- rek wydzielniczych⁽²⁾, natomiast w obrazie rezonansu ma- gnetycznego głowy przedstawiano cechy zaniku gruczo- łu łzowego⁽⁸⁾. W leczeniu alakrimii o łagodnym przebiegu stosuje się miejscowo leki nawilżające, natomiast leczenie immunosupresyjne (cyklosporyna) stosowane jest w cięż- kich postaciach ZSO. W przypadkach opornych na leczenie miejscowe można wykonać zamknięcie punktów łzowych⁽⁷⁾. Niewydolność kory nadnerczy daje zazwyczaj objawy w pierwszej dekadzie życia. Jest ona główną przyczyną zgo- nów wśród osób z zespołem Allgrove’a. Objawiać się może epizodycznymi atakami hipoglikemii, niedociśnieniem tęt- niczym i postępującą hiperpigmentacją skóry. Obecnie nie ma opracowanego protokołu postępowania dla pacjen- tów z rozpoznaniem zespołu Allgrove’a, u których nie wy- stąpiła niewydolność kory nadnerczy. Zaleca się jednak u tych pacjentów ścisłe monitorowanie elektrolitów w su- rowicy krwi, zwłaszcza podczas epizodów ostrych chorób, w celu uniknięcia przełomu nadnerczowego. Lekiem z wy- boru u tych chorych jest hydrokortyzon⁽⁹⁾.

Achalazja przełyku w pediatrii pojawia się rzadko, występu- je u mniej niż 5% pacjentów poniżej 15. roku życia. U chorych z zespołem Allgrove’a występuje w około 75% przy- padków, może też być pierwszą manifestacją schorzenia.

Objawia się zazwyczaj wymiotami, dysfagią, utratą masy ciała oraz przewlekłym kaszlem. Może prowadzić do

trudności w karmieniu i objawów hipoglikemii. Często u tych pacjentów mylnie diagnozowany jest refluks żołąd- kowo-przełykowy. Achalazja przełyku wymaga leczenia chirurgicznego. Osoby z tym zaburzeniem powinny być monitorowane ze względu na możliwość wystąpienia po- wikłań ze strony układu oddechowego^(10,11).

U około 60% pacjentów z zespołem Allgrove’a występu- ją również zaburzenia ze strony układu nerwowego w postaci: neuropatii obwodowej, objawów piramidowych, dyz- autonomii, ataksji, otępienia i parkinsonizmu. Zaburzenia neurologiczne pojawiają się później niż inne składowe tego zespołu oraz nasilają się wraz z wiekiem⁽¹²⁾. Ze wzglę- du na możliwość wystąpienia zaniku nerwu wzrokowego u pacjentów z zespołem Allgrove’a należy wykonywać okresowo badanie pola widzenia, optyczną koherentną to- mografię nerwu wzrokowego, a szczególnie u małych dzieci badania elektrofizjologiczne wzrokowych potencjałów wywołanych⁽¹³⁾.

PODSUMOWANIE

Zespół Allgrove’a, którego objawy kliniczne mogą poja- wić się w dowolnym momencie życia i w różnej kolejno- ści, wymaga wielospecjalistycznej diagnostyki i leczenia.

Szacowana częstość występowania – jeden przypadek na milion mieszkańców na rok – może być jednak niższa od rzeczywistej z powodu niewłaściwej lub zbyt późno po- stawionej diagnozy. Ponieważ alakrimia jest objawem rzad- kim, zaburzenie wydzielania łez szczególnie u dzieci w po- wiązaniu z objawami dotyczącymi układu pokarmowego i zaburzeniami endokrynologicznymi powinny budzić nie- pokój i skłonić do poszerzenia diagnostyki o badania mo- lekularne w kierunku zespołu Allgrove’a w celu uniknięcia potencjalnie śmiertelnych konsekwencji. W związku z au- tosomalnym recesywnym sposobem dziedziczenia schorzenia prawdopodobieństwo posiadania chorego dziecka, w sytuacji gdy obydwoje rodzice są nosicielami zmutowa- nego genu, wynosi 25%. Wynik badania genetycznego sta- nowi podstawę do zaproponowania diagnostyki prenatalnej w przypadku dalszych planów prokreacyjnych rodziców⁽¹⁴⁾. Pacjenci z zespołem Allgrove’a wymagają regularnej kontroli w poradni okulistycznej, endokrynologicznej, gastroente- rologicznej oraz neurologicznej.

Konflikt interesów

Autorzy nie zgłaszają żadnych finansowych ani osobistych powiązań z innymi osobami lub organizacjami, które mogłyby negatywnie wpły- nąć na treść publikacji oraz rościć sobie prawa do tej publikacji.

(4)

424

Piśmiennictwo

1. Allgrove J, Clayden GS, Grant DB et al.: Familial glucocorticoid deficiency with achalasia of the cardia and deficient tear production. Lancet 1978; 1: 1284–1286.

2. Ahmad SI (ed.): Diseases of DNA Repair. Springer Science+Business Media, LLC, Landes Bioscience, New York 2010.

3. Weber A, Wienker TF, Jung M et al.: Linkage of the gene for the triple A syndrome to chromosome 12q13 near the type II kera- tin gene cluster. Hum Mol Genet 1996; 5: 2061–2066.

4. Prasad R, Metherell LA, Clark AJ et al.: Deficiency of ALADIN impairs redox homeostasis in human adrenal cells and inhibits steroidogenesis. Endocrinology 2013; 154: 3209–3218.

5. Dietrich T, Renner AB, Helbig H et al.: [Dry eye syndrome and neurotrophic keratitis in childhood. Causes and therapy]. Oph- thalmologe 2010; 107: 911–917.

6. Patel SJ, Lundy DC: Ocular manifestations of autoimmune disease. Am Fam Physician 2002; 66: 991–998.

7. Kański JJ, Bowling B: Okulistyka kliniczna. Edra Urban & Part- ner, Wrocław 2013.

8. Brooks BP, Kleta R, Caruso RC et al.: Triple-A syndrome with prominent ophthalmic features and a novel mutation in the AAAS gene: a case report. BMC Ophthalmol 2004; 4: 7.

9. Dumic M, Barišic N, Kusec V et al.: Long-term clinical follow- up and molecular genetic findings in eight patients with triple A syndrome. Eur J Pediatr 2012; 171: 1453–1459.

10. Hallal C, Kieling CO, Nunes DL et al.: Diagnosis, misdiagnosis, and associated diseases of achalasia in children and adolescents:

a twelve-year single center experience. Pediatr Surg Int 2012; 28:

1211–1217.

11. Thomas J, Subramanyam S, Vijayaraghavan S et al.: Late onset adrenal insufficiency and achalasia in Allgrove syndrome. BMJ Case Rep 2015; 2015. pii: bcr2014208900.

12. Brooks BP, Kleta R, Stuart C et al.: Genotypic heterogeneity and clinical phenotype in triple A syndrome: a review of the NIH experience 2000–2005. Clin Genet 2005; 68: 215–221.

13. Holder GE: Electrophysiological assessment of optic nerve disease. Eye (Lond) 2004; 18: 1133–1143.

14. Brown B, Agdere L, Muntean C et al.: Alacrima as a harbinger of adrenal insufficiency in a child with Allgrove (AAA) syndrome.

Am J Case Rep 2016; 17: 703–706.

(5)

421 Impaired tear secretion as the first symptom of triple A syndrome in two siblings

Zaburzenia wydzielania łez jako pierwszy objaw zespołu Allgrove’a u dwojga rodzeństwa

1 Department of Basic Medical Sciences, School of Public Health in Bytom, Medical University of Silesia in Katowice, Bytom, Poland

2 Paediatrics and Oncology Centre in Chorzów, City Hospitals of Chorzów, Chorzów, Poland

3 Department of Cardiac, Vascular and Endovascular Surgery and Transplantology, School of Medicine in Zabrze, Medical University of Silesia in Katowice, Zabrze, Poland

4 Department of Ophthalmology with Paediatric Unit, Medical University of Silesia in Katowice, Katowice, Poland

5 Department of Pathophysiology and Endocrinology, Faculty of Medicine in Zabrze, Medical University of Silesia, Katowice, Poland

Correspondence: Barbara Rybus-Kalinowska, MD, PhD, Department of Basic Medical Sciences, School of Public Health in Bytom, Medical University of Silesia, Piekarska 18, 41-902 Bytom, Poland, tel.: +48 32 397 65 45, fax: +48 32 397 65 37, e-mail: markal13@gmail.com

Triple A syndrome is a rare, autosomal recessive disease. It is characterised by a triad of symptoms: alacrima, adrenocortical insufficiency and oesophageal achalasia. Atrophy of the optic nerve and a number of neurological disorders also occur in patients with this syndrome. Only about one hundred cases have been described in the literature since the first description by Allgrove in 1978. This paper presents a case report of siblings diagnosed with triple A syndrome. A 6-year-old girl developed adrenocortical insufficiency, axonal-demyelinating polyneuropathy and oesophageal achalasia, while her 3-year-old brother showed an abnormal adrenal reserve. Both children presented with the lack of tears during crying.

Keywords: triple A syndrome, child, dry eye

Zespół Allgrove’a jest rzadko występującym, uwarunkowanym genetycznie zespołem chorobowym, dziedziczonym autosomalnie recesywnie. Charakteryzuje się triadą objawów: alakrimią, niewydolnością kory nadnerczy i achalazją przełyku.

U pacjentów z tym schorzeniem opisano również zanik nerwu wzrokowego oraz szereg zaburzeń neurologicznych.

Od pierwszego opisu Allgrove’a w 1978 roku w literaturze przedstawiono około 100 przypadków tego zespołu. W niniejszej pracy omówiono przypadek rodzeństwa, u którego rozpoznano zespół Allgrove’a. U 6-letniej dziewczynki wystąpiły niewydolność kory nadnerczy, polineuropatia aksonalno-demielinizacyjna oraz achalazja przełyku, natomiast u 3-letniego brata wykazano nieprawidłową rezerwę nadnerczową. U obojga dzieci występowało zjawisko braku łez podczas płaczu.

Słowa kluczowe: zespół Allgrove’a, dziecko, suche oko

Abstract

Streszczenie

Barbara Rybus-Kalinowska

^1,2

, Mariusz Kalinowski

³

, Beata Łabuz-Roszak

¹

,

Brygida Adamek

¹

, Bogumiła Wójcik-Niklewska

⁴

, Jakub Warakomski

⁵

, Lidia Hyla-Klekot

²

Received: 21.06.2018 Accepted: 28.09.2018 Published: 31.12.2018

(6)

422 INTRODUCTION

T

riple A syndrome (or AAA syndrome, also known as achalasia-addisonianism-alacrima syndrome) is a condition characterised by the coexistence of alacrima (abnormal or absent tear production), oesophageal achalasia and an atypical presentation of primary adrenocortical insufficiency. The symptoms develop as a result of an autosomal recessive mutation in the AAAS gene on chromosome 12 (12q13). The estimated prevalence is 1 per 1,000,000 inhabitants per year. Symptoms usually develop in early childhood. Although most patients develop the whole triad, only two of the symptoms may occur (not al- ways at the same time) in some patients⁽¹⁾. Alacrima is usually the first noticeable symptom; however, some patients may be asymptomatic⁽²⁾.

CASE REPORT

A 6-year-old girl and her 3-year-old brother were reported to an ophthalmology clinic due to the lack of tears during crying. This symptom drew attention during the girl’s stay in a paediatric unit due to severe ketotic hypoglycemia.

Diagnostic tests revealed primary adrenocortical insufficiency and axonal-demyelinating polyneuropathy. An abnormal adrenal reserve (currently without clinical manifestation) was found in her brother. Both children were put on oral hydrocortisone. The whole clinical picture raised a suspicion of triple A syndrome. Molecular diagnosis of the AAAS coding sequence revealed p.Ser263Pro mutation, confirming the initial diagnosis. Both children presented with a homozygous mutation, whereas both of their parents were confirmed as asymptomatic carriers of pathogen- ic p.Ser263Pro mutation.

The children reported no complaints during ophthalmo- logical examination, which showed normal distance visual acuity: the right eye and the left eye: 1.0. During the assessment of the anterior segment, tear film break up time (TBUT) was evaluated and was less than 5 seconds.

Schirmer’s test was not performed due to lack of patient cooperation. Evaluation of the anterior segment revealed no abnormalities other than interrupted tear meniscus of less than 1 mm. The fundus of the right and the left eye was normal. Optical coherence tomography (OCT) of the optic nerve was performed in the girl, showing minor atrophy of nerve fibres in both right and left eye. Based on the examination, dry eye was diagnosed in both children, and treatment in the form of moisturising eye drops was initiated.

After a few months, the children reported to the ophthalmology clinic for a routine check-up. Another hospitalisa- tion of the girl took place before the check-up visit – this time due to dysphagia. Diagnostic tests confirmed oesophageal achalasia. Thus, the patient manifested the full triad of triple A syndrome symptoms. The siblings remain under the care of ophthalmology, neurology, gastroenterology and endocrinology clinics.

DISCUSSION

In 1978, Allgrove for the first time described two pairs of siblings with adrenal insufficiency, oesophageal achalasia and alacrima. The triad of these symptoms is known as the triple A syndrome or the AAA syndrome (also known as the Allgrove syndrome)⁽¹⁾. Although the disease is usually diagnosed before the age of 10 years, many cases of triple A syndrome diagnosed in adult individuals have been described. The configuration and severity of the symptoms vary in frequency; only two of the three symptoms develop in some cases. So far, only about 100 cases of triple A syndrome have been reported globally. In 1996, Weber et al. lo- calised the gene responsible for the symptoms of the AAA syndrome on 12q13⁽³⁾. The gene encodes ALADIN protein, which is involved in redox homeostasis in human adrenal cells and inhibits steroidogenesis. The mutation results in the substitution of serine for proline at position 263 of the amino acid chain in the protein and, consequently, the loss of its function⁽⁴⁾.

Impaired tear production is one of the key symptoms of triple A syndrome. The symptoms associated with abnormal tear film formation are much less common in the paediatric population compared to adults. Data on the prevalence of dry eye syndrome in children under 18 years of age are sparse⁽⁵⁾. Dry eye syndrome may develop in children with Sjögren’s syndrome, graft versus host disease, ju- venile rheumatoid arthritis, familial dysarthria, diabetes, Stevens–Johnson syndrome, or triple A syndrome. Other causes of dry eye in children include the use of system- ic antihistamines or retinoids⁽⁶⁾. Since impaired tear production is one of the key symptoms of triple A syndrome, it is important to evaluate the tear film and the protective eye apparatus during an ophthalmic examination. The diagnosis of dry eye syndrome in children poses difficulty due to the lack of full cooperation during the examination.

Children may often be unable to clearly define their symptoms. The test uses a slit lamp consisting of a high- intensity light source and a biomicroscope to ensure mag- nification (6–40×). The use of Schirmer’s test, which allows for the assessment of the aqueous component of the tear film, is rarely possible in children. Schirmer’s test uses a paper strip inserted into the eye for about 5 minutes to measure the amount of moisture absorbed by the paper.

The results are interpreted as follows: >15 mm wet- ting of the paper is considered normal result, 10–15 mm of moisture indicates mild tear deficit, 5–10 mm points to moderate deficit, and <5 mm is considered advanced dry eye syndrome. However, the test is less precise compared to tear film break-up time test as it allows for the evaluation of only one component of tear film (the aqueous layer), without the possibility to assess the moisture of the eye surface. Therefore, the test may be positive in some patients with dry eye syndrome. The tear biofilm may be also assessed based on the evaluation of tear meniscus – the normal meniscus should be >1 mm in height and have

(7)

423

a convex shape. The tear meniscus is reduced and interrupted in patients with abnormal tear film. The tear film break-up time test is a non-invasive method to assess the tear film. It measures the time elapsed between a blink and tear film break-up. The test allows for the evaluation of the lipid layer of the tear film. It is usually performed with the use of a small amount of dye (fluorescein), which is introduced in the form of a drop or placed on a thin paper strip in the conjunctival sac. Break-up time shorter than 5 seconds indicates impaired eye moisturising with tear film instability due to impaired lipid layer of the tear film⁽⁷⁾. Alacrima, which may develop already in early childhood, is considered to represent the earliest symptom of triple A syndrome. This is the most consistent feature of this disease. Affected children produce very little or no tears when crying. In the description of clinical cases of triple A syndrome, histopathological evaluation of lacrimal glands showed a reduced number of secreting cells⁽²⁾, while signs of lacrimal gland atrophy are seen in magnet- ic resonance imaging⁽⁸⁾. Mild alacrima is treated with local moisturising agents, while immunosuppressants (cy- closporine) are used for severe dry eye syndrome. In cases of resistance to local treatment, closure of lacrimal points may be performed⁽⁷⁾.

Adrenocortical insufficiency usually manifests in the first decade of life. It is the main cause of death in patients with triple A syndrome. It may manifest with episodes of hypoglycaemia, hypertension and progressive skin hyperpigmentation. Currently, there is no treatment pro- tocol for patients diagnosed with triple A syndrome who do not present with adrenocortical insufficiency. However, close monitoring of serum electrolytes, especially during episodes of acute diseases, should be introduced to avoid adrenal crisis. Hydrocortisone is the treatment of choice⁽⁹⁾. Oesophageal achalasia is very rare in the paediatric population, with a prevalence of less than 5% among children under the age of 15 years. It affects about 75% of patients with triple A syndrome and may be the first manifestation of the disease. Oesophageal achalasia usually manifests as vomit- ing, dysphagia, weight loss and chronic cough. It may cause difficulty eating and hypoglycaemia. These patients are often misdiagnosed with gastroesophageal reflux disease.

Oesophageal achalasia requires surgical intervention.

Patients presenting with this disorder require monitoring due to the risk of respiratory complications^(10,11).

Furthermore, about 60% of patients with triple A syndrome develop nervous system disorders in the form of peripheral neuropathy, pyramidal symptoms, auto- nomic dysfunction, ataxia, dementia and parkinsonism.

Neurological disorders occur at a later time than the other triad components and increase with age⁽¹²⁾. Due to the risk of optic nerve atrophy, periodic visual field test, optical coherence tomography of the optic nerve, and, especially in small children, electrophysiological examination (visually evoked potentials) should be performed in patients with triple A syndrome⁽¹³⁾.

CONCLUSIONS

Triple A syndrome, which may manifest clinically at any time in life and with various symptom configura- tions, requires multidisciplinary diagnosis and treatment.

The prevalence, which is 1 per 1,000,000 inhabitants per year, may be underestimated due to misdiagnosis or late diagnosis. Since alacrima is a rare symptom, impaired tear secretion combined with gastrointestinal symptoms and endocrine disorders in children should raise con- cerns and lead to extended diagnosis including molecular testing for triple A syndrome to avoid potentially fatal consequences. Due to the autosomal recessive inheritance of the disease, the probability of having a sick child by parents both of whom are carriers of the mutated gene is 25%. Genetic findings are the basis for offering prenatal diagnosis for couples with further reproductive plans⁽¹⁴⁾. Patients with triple A syndrome require regular ophthal- mological, endocrinological, gastroenterological and neurological follow-up.

Conflict of interest

The authors do not report any financial or personal connections with other persons or organisations, which might negatively affect the contents of this publication and/or claim authorship rights to this publication.

(8)

424

References