10
Narkolepsja – nowe mo¿liwoœci rozpoznawania i leczenia
Narcolepsy – new possibilities of diagnosis and treatment
Klinika Neurologii i Epileptologii II Katedry Chorób Uk³adu Nerwowego Uniwersytetu Medycznego w £odzi
Correspondence to: Klinika Neurologii i Epileptologii II Katedry Chorób Uk³adu Nerwowego Uniwersytetu Medycznego w £odzi, USK nr 2 im. WAM, ul. ¯eromskiego 113, 90-549 £ódŸ, tel./faks: 042 639 35 91
Praca finansowana ze œrodków w³asnych
A
An
nd
drrzzeejj K
Klliim
meekk
S
Sttrreesszzcczzeen
niiee
Narkolepsja jest chorob¹ znan¹ od dawna. Czêstotliwoœæ jej wystêpowania szacowana jest przez niektórych ja-poñskich autorów na 5-10 przypadków na 10 000 osób. W Polsce jest rozpoznawana znacznie rzadziej. Na ob-raz kliniczny sk³adaj¹ siê: wzmo¿ona i powtarzaj¹ca siê sennoœæ, katapleksja, napady czuwania (czyli pora¿e-nia przysenne) oraz halucynacje przysenne (czyli omamy hipnagogiczne). Mimo ¿e zapis snu nie nale¿y do obrazu klinicznego, stwierdza siê u tych chorych brak fazy snu NREM, a sen zaczyna siê u nich od razu od fazy REM. Niedawno wykryto w podwzgórzu neuropeptyd zwany hipokretyn¹ (oreksyn¹). W narkolepsji iloœæ produkowanej hipokretyny jest zmniejszona. Neurony hipokretynowe posiadaj¹ po³¹czenia neuronalne z oœrodkami zaanga¿owanymi w stan czuwania, a zatem z uk³adem adrenergicznym, serotoninergicznym, do-paminergicznym, histaminergicznym, cholinergicznym i glutaminergicznym. Stwierdzono w procesie zasypia-nia tak¿e udzia³ prostaglandyny, zw³aszcza D2, która powstaje w mózgu dziêki syntazie prostaglandynowej.
Uprzednio w leczeniu narkolepsji stosowano leki pobudzaj¹ce, np. efedrynê czy amfetaminê. Wprowadzenie przez Broughtona i wsp. modafinilu do leczenia narkolepsji okaza³o siê nad wyraz skuteczne. Obecnie s¹ po-dejmowane próby leczenia przy pomocy pochodnych kwasu GABA; ich skutecznoœæ jest wysoko oceniana, nie-mniej autorzy zwracaj¹ uwagê na mo¿liwie wysoce niepo¿¹dane objawy uboczne – jako tzw. pigu³ka gwa³tu. W zwalczaniu objawów katapleksji niezmiennie dobr¹ skutecznoœæ wci¹¿ wykazuj¹ tzw. trójcykliczne leki prze-ciwdepresyjne – imipramina, klomipramina czy amitryptylina. Mo¿na te¿ zalecaæ leki z grupy SSRI.
S
S££OOWWAA KKLLUUCCZZOOWWEE:: nnaarrkkoolleeppssjjaa,, kkaattaapplleekkssjjaa,, sseenn RREEMM,, hhiippookkrreettyynnaa,, lleecczzeenniiee
S
Su
um
mm
maarryy
Narcolepsy is well known disease from many years. Its diagnosis in Poland is rarely in the contrary to west-ern countries or United States where its frequency is estimated from 5 to 10 cases per 10 000 people. Nar-colepsy is characterised by excessive and repetitive daytime sleepiness, catalepsy, sleep paralysis and hypna-gogic hallucinations. In healthy people the sleep is beginning from non-REM phases, but in the narcoleptic patients is immediately beginning from the REM phase of sleep. The association of narcolepsy with HLA DR2 and recently with HLA DQB1*0602 has been found. In humans, the hypocretin deficiency in the cere-brospinal fluid and a loss of the hypocretin neurons in the brain hypothalamus post mortem has been found. The prostaglandin D2takes part in the process of sleep, which are synthetised in the human brain by the
syn-thetase of prostaglandins. Many years ago in the treatment of narcolepsy were used amphetamine or ephedrine. Broughton et al. in 1988 year start with modafinil in the treatment of narcolepsy with very good results. Recently were trials of narcolepsy with GABA derivates, for example Xyrem, unfortunately this drug
R Reecceeiivveedd:: 15.09.2008 A Acccceepptteedd:: 15.09.2008 P Puubblliisshheedd:: 30.09.2008
ARTYKU£ REDAKCYJNY
11
N
arkolepsja – termin ten pochodzi z jêzyka grec-kiego, w którym narco znaczy drêtwienie, a lepsy – napad. Nazwa ta zosta³a zaproponowana przez francuskiego lekarza Gelineau. W 1880 roku opi-sa³ on przypadek 38-letniego paryskiego handlarza becz-kami, u którego 2 lata po urazie czaszki zaczê³a wystê-powaæ napadowa sennoœæ. Pocz¹tkowo pojawia³a siê ona podczas gry w karty, póŸniej czêstoœæ napadów sen-noœci znacznie siê zwiêkszy³a, dochodz¹c do 200 dzien-nie. Gelineau odró¿nia³ je od napadów padaczkowych, zwracaj¹c uwagê, ¿e w tych drugich najpierw s¹ drgaw-ki, a potem sen. Nale¿y wspomnieæ, i¿ nie jest to pierw-szy przypadek narkolepsji, który zosta³ opisany w li-teraturze medycznej. Wczeœniej podobne przypadki opisywali Graves czy Westphal, ale pod innymi nazwa-mi. Iloœæ rozpoznanych przypadków narkolepsji znacz-nie wzros³a po epidemii encefalitów w 1924 roku oraz po I wojnie œwiatowej (spowodowana urazami wojen-nymi), co w konsekwencji przyczyni³o siê do lepszego poznania tej jednostki.W narkolepsji wyró¿nia siê postaæ samoistn¹ i objawo-w¹. Wed³ug Miêdzynarodowej Klasyfikacji Zaburzeñ Snu (International Classification of Sleep Disorders) jest chorob¹ o nieznanej etiologii, charakteryzuje siê nadmiern¹ sennoœci¹ i katapleksj¹ oraz innymi objawa-mi zwi¹zanyobjawa-mi ze snem REM, tj. pora¿eniaobjawa-mi przysen-nymi i omamami hipnagogiczprzysen-nymi(1).
Narkolepsja najczêœciej dotyczy ludzi m³odych, zazwy-czaj pojawia siê miêdzy 15. a 25. r.¿., choæ opisywano tak¿e przypadki idiopatyczne wystêpuj¹ce zarówno u dzieci, jak i u osób powy¿ej 50. r.¿. Czêstotliwoœæ jej wystêpowania ocenia siê na 5-10 przypadków na 10 000 osób. Czêœciej wystêpuje u mê¿czyzn, zwykle rozpoznawana jest po kilku latach, a zdarza siê, ¿e pra-wid³ow¹ diagnozê stawia siê dopiero po 20 latach. Zwy-kle ma przebieg stacjonarny, choæ u niektórych osób bywaj¹ okresy remisji b¹dŸ nasilenia choroby(2-4). U 1/5
pacjentów narkolepsja ma charakter rodzinny i wi¹¿e siê z wystêpowaniem antygenu HLA DQB1*0602. Klinicznie narkolepsja cechuje siê nastêpuj¹cymi ob-jawami:
• wzmo¿on¹ i powtarzaj¹c¹ siê sennoœci¹; • katapleksj¹;
• pora¿eniami przysennymi, czyli napadami czuwania; • halucynacjami przysennymi.
Oprócz tego wystêpuj¹ równie¿ zaburzenia snu nocne-go, które dotycz¹ g³ównie fazy REM. Tylko u niektórych pacjentów wystêpuje postaæ pe³noobjawowa. U wiêk-szoœci chorych powy¿sze objawy pojawiaj¹ siê w ró¿nych
konfiguracjach, a wed³ug Rotha, znanego badacza nar-kolepsji, 30% chorych prezentuje tylko jeden kardynal-ny objaw – napadow¹ sennoœæ(3).
Napady snu pojawiaj¹ siê u chorych od kilku do kilku-nastu razy w ci¹gu dnia. Jest to sen przymusowy, trwa-j¹cy krótko, zaskakutrwa-j¹cy chorego np. w czasie rozmo-wy, jedzenia czy stania. Chory nie upada, lecz osuwa siê. Tylko w niektórych przypadkach mo¿na pacjen-ta wybudziæ. Jeœli pacjen-taki napad zospacjen-tanie zrelacjonowany niedok³adnie, mo¿e zostaæ wziêty za napad padaczko-wy. Sen trwa mniej wiêcej 1-30 min. Powstrzymanie snu jest niemo¿liwe. Czêœæ chorych s¹dzi, ¿e „stosowa-nie” drzemki w ci¹gu dnia uwolni ich od napadów sen-noœci, ale nie uwalnia.
Drugim rodzajem napadów jest katapleksja. Wystêpuje ona u 60% chorych z postaci¹ samoistn¹. Napad pole-ga na nag³ym zniesieniu napiêcia miêœniowego, uczuciu zapadania siê cia³a i upadku na ziemiê. Czasami napad mo¿e dotyczyæ tylko pewnych grup miêœniowych i wów-czas obserwuje siê np. opadanie g³owy. Katapleksja jest prowokowana przez emocje – œmiech (gelopleksja), gniew lub inne. Napady wystêpuj¹ od kilku do kilku-dziesiêciu razy w ci¹gu dnia, trwaj¹ 20-30 s, nie prze-kraczaj¹ 2 min. Mo¿e zdarzyæ siê, ¿e napady katapleksji trwaj¹ d³u¿ej – do kilkudziesiêciu minut, ³¹cz¹ siê wów-czas z halucynacjami. Zwykle chorzy s¹ przytomni, ale nie mog¹ siê poruszaæ. Nie mo¿na u nich wywo³aæ ba-daniem neurologicznym odruchów g³êbokich. Odruchy Ÿreniczne tak¿e mog¹ byæ zniesione. Zawsze zaoszczê-dzony jest miêsieñ przepony. W³aœnie ten rodzaj napa-dów jest najczêœciej mylony z napadami padaczkowymi. Warto podkreœliæ, ¿e katapleksja wystêpuje czasem jako jedyny, izolowany objaw narkolepsji. Zdaniem wielu autorów po d³u¿szym lub krótszym czasie pojawiaj¹ siê u chorych napady snu. Przy izolowanej katapleksji tego rodzaju napady nale¿y ró¿nicowaæ nie tylko z padacz-k¹, ale te¿ z napadami typu drop attacks, hipotensj¹ oraz pora¿eniem okresowym.
Niektórzy autorzy uwa¿aj¹, ¿e narkolepsja ³¹czy siê z ka-tapleksj¹ – jest wówczas homogenn¹ jednostk¹ choro-bow¹ i winno siê j¹ oddzielaæ od narkolepsji bez kata-pleksji. Zwolennicy tego podzia³u uwa¿aj¹, ¿e narkolepsja bez katapleksji ma wiêcej podobieñstw do idiopatycznej hipersomnii ni¿ do narkolepsji z katapleksj¹(4-7).
Na obraz narkolepsji sk³adaj¹ siê równie¿ napady czuwa-nia, czyli pora¿enia przysenne. Wystêpuj¹ one w czasie snu nocnego lub nad ranem. Pacjent budzi siê i stwier-dza, ¿e nie mo¿e wykonaæ jakiegokolwiek ruchu, wydo-byæ g³osu. Stan ten trwa zazwyczaj mniej wiêcej 5-10 min
posses very dangerous side effect. The catalepsy was treated with tricyclic antidepressants, for example imipramine, clomipramine, amitryptiline or fluoxetine.
K
12
i powtarza siê raz lub dwa razy na tydzieñ. Na pocz¹t-ku, czemu nie mo¿na siê dziwiæ, s¹ one po³¹czone z uczuciem lêku.
Omamy przysenne, czyli halucynacje hipnagogiczne, wystêpuj¹ tu¿ przed zaœniêciem lub naœladuj¹ marze-nia senne. Pojawiaj¹ siê w stanie czuwamarze-nia, a stosunek pacjentów do tych zjawisk jest krytyczny. S¹ to zwykle omamy wzrokowe, s³uchowe lub czuciowe, a ich treœci¹ s¹ przera¿aj¹ce sceny z udzia³em dzikich lub baœniowych zwierz¹t. Omamy te s¹ przykre dla chorego. Zwykle ³¹-cz¹ siê z napadami czuwania. Dobrym przyk³adem ilustruj¹cym takie halucynacje jest obraz Heinricha Füssliego zatytu³owany Senna mara (rys. 1). Mimo ¿e zapis snu nie nale¿y do obrazu klinicznego, nie mo¿na, chocia¿by pokrótce, nie wspomnieæ o jego zaburzeniach. W normalnym œnie wyró¿niamy cztery stadia snu NREM (non-rapid eye movement) (tabela 1), po których nastêpuje faza REM (rapid eye movement). Sen zaczyna siê I faz¹ NREM. Po przejœciu wszystkich czterech faz NREM wraca do fazy drugiej, a potem dwukrotnie powtarza cykl. Po 45-90 min nastêpuje za REM. PóŸniej w czasie snu wystêpuj¹ na zmianê fa-za NREM i REM, w cfa-zasie której fa-zachodz¹ marzenia senne. Faza ta u zdrowych osób stanowi 20-25% snu. Natomiast u osób z narkolepsj¹ sen zaczyna siê od fa-zy REM, co stwierdzi³ ju¿ w 1960 roku Vogel(8).
Do niedawna etiopatogeneza narkolepsji pozostawa-³a w sferze hipotez. Sytuacja ta ulegpozostawa-³a zmianie, kiedy w 1983 roku Honda i wsp. wykryli zwi¹zek pomiêdzy zachorowaniem na narkolepsjê a obecnoœci¹ antygenu
zgodnoœci tkankowej HLA DR2(9,10). Z kolei w roku
1992 zespó³ Dementa odkry³ zwi¹zek z obecnoœci¹ HLA DQB1*0602. Jednak obecnoœæ tego antygenu nie jest wystarczaj¹cym warunkiem do wyst¹pienia narko-lepsji; stwierdzono j¹ w przypadku narkolepsji z kata-pleksj¹ u 95% chorych, zaœ w samych napadach snu w narkolepsji tylko u 40%. W zdrowej populacji wystê-puje u 20-35% badanych(11).
Po kilkunastu latach pojawi³y siê kolejne odkrycia rzu-caj¹ce nowe œwiat³o na etiopatogenezê narkolepsji. W 1998 roku dwie niezale¿ne grupy badawcze – amery-kañska i japoñska(12,13)– donios³y o wykryciu w
pod-wzgórzu neuropeptydu nazywanego hipokretyn¹ (Hcrt) b¹dŸ oreksyn¹. Nastêpnie stwierdzono, i¿ wystêpuje on w dwóch postaciach – hipokretyna-1 i hipokretyna-2, które powstaj¹ z preprohipokretyny. Posiadaj¹ one re-ceptory, które ³¹cz¹ siê z bia³kami G i wykazuj¹ dzia³a-nie pobudzaj¹ce. Hipokretyny s¹ produkowane przez niewielk¹ grupê neuronów zlokalizowanych w tylnym, bocznym i oko³osklepieniowym podwzgórzu (rys. 2). Hipokretyny posiadaj¹ po³¹czenia neuronalne z oœrod-kami zaanga¿owanymi w podtrzymywanie stanu czu-wania(15):
• z uk³adem noradrenergicznym miejsca sinawego (locus coeruleus);
• z uk³adem serotoninergicznym grzbietowych j¹der szwu (dorsal raphe nucleus);
• z uk³adem dopaminergicznym brzusznego pola nakrywkowego œródmózgowia (area ventralis teg-mentalis);
• z uk³adem histaminergicznym j¹dra guzowato-su-teczkowatego (nucleus tuberomammillaris); • z uk³adem cholinergicznym przodomózgowia
pod-stawnego (prosencephalon basilaris), j¹dra
koro-Rys. 1. Heinrich Füssli, Senna mara, ok. 1781, Frankfurt nad Menem, Goethe Museum
Tabela 1. Sen NREM
I faza Trwa 1-7 min, jest to stan przejœciowy miêdzy snem a czuwaniem II faza W zapisie EEG widoczny jest zespó³ K i pojawiaj¹ siê wrzeciona senne III faza Nastêpuje zwiêkszenie fal delta do 50% zapisu, obecne s¹ fala K i wrzeciona senne IV faza Iloœæ fal delta przekracza 50% zapisu
Rys. 2. Rozmieszczenie komórek hipokretynowych w ludz-kim podwzgórzu(14)
13
wo-mostowego (pedunculo-pontis nucleus), j¹dragrzbietowo-bocznego nakrywki (latero-dorsalis nuc-leus tegminis);
• z uk³adem glutaminergicznym niespecyficznych pro-jekcji wzgórzowo-korowych.
Mierz¹c u zwierz¹t doœwiadczalnych efektywnoœæ uk³a-du hipokretynowego poprzez oznaczenie stê¿enia hi-pokretyny-1 (Hcrt-1) w p³ynie mózgowo-rdzeniowym, ustalono, ¿e jego aktywnoœæ wzrasta³a w ci¹gu dnia, osi¹gaj¹c apogeum w godzinach popo³udniowych i ma-lej¹c w godzinach nocnych. Podwy¿szana bywa równie¿ poprzez aktywnoœæ motoryczn¹(15). Jednak¿e badania
doœwiadczalne nie s¹ w stanie ustaliæ jednoznacznego wp³ywu hipokretyny na sen. Podobnie jak nie ustalono wp³ywu hipokretyny na kontrolê napiêcia miêœniowego ani jaki mo¿e mieæ ona zwi¹zek z katapleksj¹.
W 2000 roku Nishino i wsp.(16)wykazali obni¿ony
po-ziom Hcrt-1 w p³ynie CSF u 7 z 9 pacjentów z narkolep-sj¹ i katapleknarkolep-sj¹. Kolejne badania ró¿nych autorów po-twierdzi³y obni¿one stê¿enie Hcrt-1 w CSF. Wykazano, ¿e u pacjentów z katapleksj¹ poziom Hcrt-1 by³ obni¿o-ny lub bliski zeru. Natomiast u pacjentów cierpi¹cych je-dynie na narkolepsjê jej poziom by³ z regu³y prawid³owy, podobnie jak u pacjentów z idiopatyczn¹ hipersomni¹. Na podstawie takich eksperymentów, jak powy¿ej przy-wo³ane, czêœæ badaczy wyci¹gnê³a wniosek, i¿ objawy narkolepsji s¹ wynikiem redukcji neuronów hipokrety-nowych (Thannickal i wsp.(17), Overeem i wsp.(18)).
Sie-gel i Boehmer(19)id¹ w swych wnioskach jeszcze dalej,
uwa¿aj¹c, ¿e sennoœæ jest wynikiem redukcji po³¹czeñ z uk³adem cholinergicznym, zaœ katapleksja redukcj¹ po³¹czeñ z uk³adem noradrenergicznym. Jednak¿e zja-wisko snu zarówno fizjologicznego, jak i ka¿dego inne-go jest o wiele bardziej z³o¿one. Warto przypomnieæ, ¿e przez wiele lat prowadzono badania neuro- albo
elek-trofizjologiczne maj¹ce na celu wykrycie oraz zlokalizo-wanie oœrodka snu. Badania te nie powiod³y siê, ponie-wa¿ w procesie zasypiania udzia³ bior¹ ró¿ne substancje, miêdzy innymi prostaglandyny, zw³aszcza – obecna w mózgu w wysokim stê¿eniu – D2. Tworzenie siê
pro-staglandyny D2w mózgu zachodzi dziêki dzia³aniu
syn-tazy prostaglandynowej (PGDS). Enzym ten jest obec-ny w splotach naczyniastych, oponach miêkkich oraz oligodendrocytach, dziêki czemu równie¿ w p³ynie móz-gowo-rdzeniowym. Przypuszcza siê, ¿e PGDS jest od-powiedzialny za hipersomniê(20). U osób zdrowych
depry-wacja snu obni¿a³a poziom PGDS, natomiast u chorych z narkolepsj¹ odnotowano znacz¹cy wzrost PGDS, ko-reluj¹cy ze skal¹ Epworth. Takiej korelacji nie zauwa¿a-no u chorych z narkolepsj¹ i katapleksj¹.
O trudnoœci w wyt³umaczeniu tego zjawiska mo¿e œwiad-czyæ przypadek opisany przez Dauvilliersa i wsp.(21)
z Montpellier. U 46-letniego chorego z ch³oniakiem, u którego nagle wyst¹pi³y objawy narkolepsji z kata-pleksj¹, dokonano nak³ucia lêdŸwiowego celem ozna-czenia poziomu Hrct w p³ynie mózgowo-rdzeniowym. Okaza³o siê, ¿e by³ on nieoznaczalny. Z powodu cho-roby zasadniczej podjêto leczenie metotreksatem. Po pewnym czasie objawy narkolepsji z katapleksj¹ ust¹pi-³y, a ponownie oznaczony poziom Hrct w p³ynie móz-gowo-rdzeniowym okaza³ siê tym razem prawid³owy. Nale¿y podkreœliæ, i¿ badania NMR wykonane na po-cz¹tku i po zakoñczeniu leczenia nie wykaza³y zmian w okolicy podwzgórza.
Pocz¹tkowo w terapii nadmiernej sennoœci stosowano le-ki pobudzaj¹ce. W 1930 roku Janota zastosowa³ efedry-nê, a w 1935 roku Printzmetal i Blomberg – amfetami-nê(2). W celu zwalczania nadmiernej sennoœci w dalszym
ci¹gu wykorzystywane s¹ takie pochodne amfetaminy, jak: dekstroamfetamina, metamfetamina czy metylfeni-dat(22). G³ównym problemem zwi¹zanym ze stosowaniem
tych leków jest rozwój tolerancji, podobnie jak w przy-padku pemoliny – innego leku o dzia³aniu psychostymu-luj¹cym. Leki te nie s¹ w Polsce dostêpne.
Rys. 3. Uk³ad hipokretynowy(22)
Rys. 4. Stê¿enie l-syntazy prostaglandynowej w surowicy krwi u osób zdrowych i u osób z narkolepsj¹(20)
14
Polecan¹ w narkolepsji by³a równie¿ selegilina, ale nie zyska³a ona uznania. Przyczyni³ siê do tego fakt, ¿e w terapii pojawi³ siê modafinil. Ten ordynowany od 1987 roku lek wszed³ do szerokiego zastosowania, gdy Broughton i wsp. rozpropagowali jego skutecznoœæ u cho-rych z narkolepsj¹(23). Sam modafinil jest racemiczn¹
mieszanin¹ dwóch enancjomerów: enancjomeru-R i enancjomeru-S. Ró¿ni¹ siê one miêdzy sob¹ np. cza-sem pó³trwania i wskaŸnikiem eliminacji, a forma R mo¿e mieæ w organizmie 3-krotnie wy¿sze wartoœci ni¿ forma S. Niemniej jednak mechanizm jego dzia³ania jest nadal nieznany. Wiadomo, ¿e jest agonist¹ recepto-ra α1-adrenergicznego, hamuje wychwyt zwrotny do-paminy i nasila hamuj¹ce dzia³anie noradrenaliny na neurony GABA-ergiczne. Nie ustalono, by posiada³ swo-isty wp³yw na neurony hipokretynowe. Nie wp³ywa na katapleksjê(24). Zaleca siê stosowanie modafinilu w dawce
100-200 mg/dz. Autor niniejszej pracy potwierdza sku-tecznoœæ modafinilu (Provegil) w oparciu o stosowanie go w nielicznych przypadkach podczas w³asnej praktyki. Ostatnio dokonano próby stosowania równie¿ innego enancjomeru modafinilu – armodafinilu. W 2006 roku Hersh i wsp. z San Diego zastosowali ten zwi¹zek u 132 chorych z narkolepsj¹. Uwa¿aj¹ oni, ¿e w dawkach 150-250 mg/dz. armodafinil wykazuje porównywalne dzia³anie do modafinilu(25). Korzystne efekty jego dzia³ania
potwierdzili równie¿ Roth i wsp., którzy w swoich bada-niach na grupie 196 chorych porównywali go z placebo(26).
Zastosowanie w leczeniu katapleksji i nadmiernej senno-œci znalaz³ tak¿e kwas γ-hydroksymas³owy (GHB). Jest on zarówno neuroprzekaŸnikiem, jak i metabolitem GABA, w zwi¹zku z czym dzia³a jednoczeœnie na w³a-sne receptory oraz na receptory GABA-B(27). Wp³ywa
normalizuj¹co na sen u narkoleptyków, a tak¿e zmniej-sza liczbê epizodów katapleksji i ataków snu. W 2002 ro-ku do terapii narkolepsji zosta³ wprowadzony Xyrem – pochodna GHB, maj¹ca postaæ soli sodowej(28). Black
i Houghton, którzy zanalizowali wyniki 270 chorych z narkolepsj¹ i katapleksj¹, wyra¿ali siê o nim entuzja-stycznie(29), twierdzaj¹c, ¿e nie ustêpuje on swym
dzia³a-niem modafinilowi. Z drugiej jednak strony ta substan-cja o dzia³aniu narkotycznym znana jest równie¿ jako tabletka u³atwiaj¹ca gwa³t. W Polsce nie ma jej w apte-kach, a w USA jej dystrybucja jest œciœle nadzorowana. Do zwalczania katapleksji stosowane s¹ zupe³nie inne preparaty. Wysok¹ skutecznoœæ wykazuj¹ trójpierœcienio-we leki przeciwdepresyjne. Mo¿na stosowaæ imipraminê, klomipraminê czy amitryptylinê w dawkach œrednich lub wy¿szych. Gdyby preparaty te by³y Ÿle tolerowane, mo¿-na pos³u¿yæ siê preparatami z grupy SSRI (inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny), np. fluoksetyn¹(30).
Nale¿y jeszcze wspomnieæ o próbach leczenia narkolep-sji na modelach doœwiadczalnych. U myszy z genetycznie uwarunkowanym niedoborem hipokretyny stwierdzono, i¿ wstrzykniêcie dokomorowe hipokretyny-1 niemal ca³-kowicie znosi zaburzenia snu i objawy katapleksji(31).
Reasumuj¹c, przedstawiane powy¿ej dane pozwalaj¹ na wyci¹gniêcie nastêpuj¹cych wniosków:
1. Etiopatogeneza narkolepsji nadal pozostaje niewyjaœ-niona. Redukcja neuronów hipokretynowych u cho-rych z narkolepsj¹ nie wyjaœnia patogenezy choroby. 2. Istniej¹ postacie samoistne i objawowe narkolepsji. 3. Nie wiemy, czy narkolepsja monosymptomatyczna i narkolepsja z katapleksj¹ to dwie odrêbne jednost-ki, czy tylko dwie formy choroby. Istnieje tyle samo za co przeciw ka¿dej z tych hipotez.
4. Rodzaj zastosowanego leczenia zale¿y od sympto-mów narkolepsji. Innej reakcji mo¿na spodziewaæ siê po podaniu modafinilu, a innej po zastosowaniu trójcyklicznych antydepresantów.
5. Na dzieñ dzisiejszy jest zbyt ma³o doniesieñ na te-mat skutecznoœci pochodnych kwasu γ-hydroksy-mas³owego, by mo¿na by³o go ju¿ polecaæ w tera-pii narkolepsji.
PIŒMIENNICTWO: BIBLIOGRAPHY: 1
1.. International Classification of Sleep Disorders, revised. Diagnostic and Coding Manual. American Sleep Disor-ders Association, Rochester 1997: 38-43.
2
2.. Klimek A.: Narkolepsja i zespo³y pokrewne. W: Postêpy neurologii. CMKP, Warszawa 1984: 139-157.
3
3.. Roth B.: Narcolepsy and hypersomnia: review and classi-fication of 642 personally observed cases. Schweiz. Arch. Neurol. Neurochir. Psychiatr. 1976; 119: 31-41.
4
4.. Daly D.D., Yoss R.E.: Narcolepsy. W: Vinken D.J., Bruyn G.W. (red.): Handbook of Clinical Neurology. Tom 15. North Holland Publishing Company, Amsterdam 1974: 832-852.
5
5.. Moscovitch A., Partinen M., Guilleminault C.: The posi-tive diagnosis of narcolepsy and narcolepsy’s borderland. Neurology 1993; 43: 55-60.
6
6.. Guilleminault C., Mignot E., Partinen M.: Controversies in the diagnosis of narcolepsy. Sleep 1994; 17 (supl.): S1-S6. 7
7.. Aldrich M.S.: The clinical spectrum of narcolepsy and idiopathic hypersomnia. Neurology 1996; 46: 393-401. 8
8.. Vogel G.: Studies of psychophysiology of dreams. III. The dream of narcolepsy. Arch. Gen. Psychiatry 1960; 3: 421-428.
9
9.. Neely S., Rosenberg R., Spire J.P. i wsp.: HLA antigens in narcolepsy. Neurology 1987; 37: 1858-1860.
1
100.. Matsuki K., Grumet F.C., Lin X. i wsp.: DQ (rather than DR) gene marks susceptibility to narcolepsy. Lancet 1992; 339: 1052.
1
111.. Mignot E., Hayduk R., Black J. i wsp.: HLA DQB1*0602 is associated with cataplexy in 509 narcoleptic patients. Sleep 1997; 20: 1012-1020.
1
122.. de Lecea L., Kilduff T.S., Peyron C. i wsp.: The hypocre-tins: hypothalamus-specific peptides with neuroexcitato-ry activity. Proc. Natl Acad. Sci. USA 1998; 95: 322-327. 1
133.. Sakurai T., Amemiya A., Ishii M. i wsp.: Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior. Cell 1998; 92: 573-585.
1
144.. Consens F.B., Chervin R.D.: Sleep disorders. W: Goetz C.G. (red.): Textbook of Clinical Neurology. Saunders, Philadelphia 2003: 1207-1224.
15
1155.. Bassetti C., Gugger M., Bischof M. i wsp.: The narcolep-tic borderland: a multimodal diagnosnarcolep-tic approach includ-ing cerebrospinal fluid levels of hypocretin-1 (orexin A). Sleep Med. 2003; 4: 7-12.
1
166.. Nishino S., Ripley B., Overeem S. i wsp.: Hypocretin (orexin) deficiency in human narcolepsy. Lancet 2000; 355: 39-40.
1
177.. Thannickal T.C., Moore R.Y., Nienhuis R. i wsp.: Reduced number of hypocretin neurons in human narcolepsy. Neu-ron 2000; 27: 469-474.
1
188.. Overeem S., Kok S.W., Lammers G.J. i wsp.: Somatotrop-ic axis in hypocretin-defSomatotrop-icient narcoleptSomatotrop-ic humans: altered circadian distribution of GH-secretory events. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003; 284: E641-E647. 1
199.. Siegel J.M., Boehmer L.N.: Narcolepsy and the hypocretin system – where motion meets emotion. Nat. Clin. Pract. Neurol. 2006; 2: 548-556.
2
200.. Jordan W., Tumani H., Cohrs S. i wsp.: Narcolepsy increased L-PGDS (β-trace) levels correlate with excessive daytime sleepiness but not with cataplexy. J. Neurol. 2005; 252: 1372-1378.
2
211.. Dauvilliers Y., Abril B., Charif M. i wsp.: Reversal of symptomatic tumoral narcolepsy, with normalization of CSF hypocretin level. Neurology 2007; 69: 1300-1301. 2
222.. Zeman A., Britton T., Douglas N. i wsp.: Narcolepsy and excessive daytime sleepiness. BMJ 2004; 329: 724-728. 2
233.. Broughton R.J., Fleming J.A., George C.F. i wsp.: Ran-domized, double-blind, placebo-controlled crossover trial of modafinil in the treatment of excessive daytime sleepi-ness in narcolepsy. Neurology 1997; 49: 444-451.
2
244.. Wong Y.N., Simcoe D., Hartman L.N. i wsp.: A double-blind, placebo-controlled, ascending-dose evaluation of the pharmacokinetics and tolerability of modafinil tablets in healthy male volunteers. J. Clin. Pharmacol. 1999; 39: 30-40.
2
255.. Harsh J.R., Hayduk R., Rosenberg R. i wsp.: The efficacy and safety of armodafinil as treatment for adults with excessive sleepiness associated with narcolepsy. Curr. Med. Res. Opin. 2006; 22: 761-774.
2
266.. Roth T., Harsh J.R., Walsh J.K. i wsp.: Armodafinil sus-tains wakefulness throughout the day in patients with excessive sleepiness associated with narcolepsy. Ann. Neu-rol. 2008; 64 (supl. 12): S29.
2
277.. Lammers G.J., Arends J., Declerck A.C. i wsp.: Gamma-hydroxybutyrate and narcolepsy: a double-blind placebo-controlled study. Sleep 1993; 16: 216-220.
2
288.. U.S. Xyrem® Multicenter Study Group: A randomized, double blind, placebo-controlled trial comparing the effects of three doses of orally administered sodium oxybate with placebo for the treatment of narcolepsy. Sleep 2002; 25: 42-49.
2
299.. Black J., Houghton W.C.: Sodium oxybate improves exces-sive daytime sleepiness in narcolepsy. Sleep 2006; 29: 939-946.
3
300.. Walacik E., Michalak G.: Narkolepsja – aktualny stan wiedzy i perspektywy. Sen 2004; 4: 55-70.
3
311.. Mieda M., Willie J.T., Hara J. i wsp.: Orexin peptides pre-vent cataplexy and improve wakefulness in an orexin neu-ron-ablated model of narcolepsy in mice. Proc. Natl Acad. Sci. USA 2004; 101: 4649-4654.
Z
Zaassaad
dyy p
prreen
nu
um
meerraattyy kkw
waarrttaalln
niikkaa
„„A
Akkttu
uaalln
no
oœœccii N
Neeu
urro
ollo
oggiicczzn
nee””
1. Prenumeratê mo¿na rozpocz¹æ od ka¿dego numeru pisma.
Prenumeruj¹cy otrzyma zamówione numery kwartalnika poczt¹ na podany adres. 2. Pojedynczy egzemplarz kwartalnika kosztuje 25 z³.
Przy zamówieniu rocznej prenumeraty (4 kolejne numery) koszt ca³orocznej prenumeraty wynosi 80 z³. Koszt ca³orocznej prenumeraty zagranicznej wynosi 25 dolarów.
3. Istnieje mo¿liwoœæ zamówienia numerów archiwalnych (do wyczerpania nak³adu). Cena numeru archiwalnego – 25 z³.
4. Prenumeraty mo¿na dokonaæ za pomoc¹ za³¹czonego blankietu. Zamówienie proszê przes³aæ poczt¹ lub faksem.
5. Istnieje równie¿ mo¿liwoœæ zamówienia prenumeraty przez Internet. Druk zamówienia znajduje siê na stronie www.neurologia.com.pl
