263
Hiperlipidemia a markery aktywacji p³ytek krwi u pacjentów
po przebytym udarze niedokrwiennym mózgu
Hyperlipidemia and platelet activation markers in patients
after ischemic stroke
II Katedra Chorób Uk³adu Nerwowego, Klinika Neurologii i Epileptologii USK nr 2 im. WAM, ul. ¯eromskiego 113, 90-549 £ódŸ, tel.: 042 639 35 91
Praca finansowana przez Uniwersytet Medyczny w £odzi, grant nr 502-15-385
M
Maa³³ggo
orrzzaattaa P
Paaw
wee³³cczzyykk,, H
Heen
nrryykk C
Ch
hm
miieelleew
wsskkii,, Z
Zb
biiggn
niieew
w B
Baajj,,
A
An
nd
drrzzeejj K
Klliim
meekk,, B
Beeaattaa K
Kaacczzo
orro
ow
wsskkaa
S
Sttrreesszzcczzeen
niiee
W
Wssttêêpp:: Nasilona aktywnoœæ p³ytek krwi i gotowoœæ koagulacyjna s¹ czynnikami zwiêkszaj¹cymi ryzyko incy-dentów naczyniowych. Zwi¹zek, jaki wystêpuje pomiêdzy hiperlipidemi¹ a nadmiern¹ aktywacj¹ i reaktywno-œci¹ p³ytek, mo¿e mieæ istotne znaczenie kliniczne z powodu zwiêkszonego ryzyka wyst¹pienia udaru niedo-krwiennego mózgu. CCeell pprraaccyy:: Celem pracy jest ocena wp³ywu hiperlipidemii na wybrane markery aktywnoœci p³ytek krwi u pacjentów po przebytym udarze niedokrwiennym mózgu. MMaatteerriiaa³³ ii mmeettooddyykkaa:: Badaniem objê-to 41 pacjentów po przebytym udarze niedokrwiennym mózgu (>3 miesiêcy) potwierdzonym badaniem TK g³owy. U pacjentów z hiperlipidemi¹ (HL=21) i normolipidemi¹ (NL=20) oraz u 20 zdrowych osób stano-wi¹cych grupê porównawcz¹ oceniano p³ytkow¹ P-selektynê oraz agregaty leukocytarno-p³ytkowe przy u¿y-ciu cytometrii przep³ywowej, stosuj¹c przeciwcia³a monoklonalne anty-CD61, anty-CD62 i anty-CD45. Po-nadto oceniano MPV oraz stê¿enie fibrynogenu w osoczu. WWyynniikkii:: W grupie HL obserwowano najwy¿szy odsetek p³ytek krwi CD62P+znacz¹co wy¿szy ni¿ w grupie NL (p<0,05) i grupie porównawczej (p=0,005).
Stê¿enie fibrynogenu w osoczu w grupie pacjentów udarowych NL i HL by³o znamiennie wy¿sze od stê¿enia fibrynogenu w grupie porównawczej (p<0,001). Nie wykazano istotnych ró¿nic w odsetku agregatów leu-kocytarno-p³ytkowych oraz w œredniej objêtoœci p³ytek krwi pomiêdzy poszczególnymi grupami. WWnniioosskkii:: U wszystkich pacjentów po przebytym udarze niedokrwiennym mózgu obserwowano stan zagro¿enia trom-boz¹ pod postaci¹ zwiêkszonego stê¿enia fibrynogenu oraz nadmiern¹ aktywacjê p³ytek krwi, bardziej nasilo-n¹ w grupie pacjentów z hiperlipidemi¹.
S
S££OOWWAA KKLLUUCCZZOOWWEE:: hhiippeerrlliippiiddeemmiiaa,, uuddaarr nniieeddookkrrwwiieennnnyy mmóózzgguu,, PP--sseelleekkttyynnaa,, aaggrreeggaattyy lleeuukkooccyyttaarrnno o----pp³³yyttkkoowwee,, ffiibbrryynnooggeenn
S
Su
um
mm
maarryy
B
Baacckkggrroouunndd:: Platelet hyperactivity and coagulation readiness are additional predictors increasing risk of vas-cular events. The association between hyperlipidemia, excessive platelets activation and reactivity may be clin-ically significant because of increasing risk of ischemic stroke. AAiimm:: The aim of our study was to investigate the influence of hyperlipidemia on platelet activation markers (platelet P-selectin, leukocyte-platelet aggregates) in patients after ischemic stroke. MMeetthhooddss:: The study group consist of 41 patients after ischemic stroke (>3 months) confirmed by CT. We assessed platelet P-selectin and leukocyte-platelet aggregates in hyperlipidemic (HL, n=21), normolipidemic (NL, n=20) group and 20 healthy subjects served as controls using monoclon-al antibodies anti-CD61, anti-CD62 and anti-CD45 on flow cytometer. We monoclon-also assessed MPV and fibrinogen
R Reecceeiivveedd:: 04.01.2008 A Acccceepptteedd:: 04.01.2008 P Puubblliisshheedd:: 30.04.2008
CHOROBY NACZYNIOWE
264
W WSSTTÊÊPP
W
patogenezie udaru niedokrwiennego mózgu istotn¹ rolê odgrywaj¹ zmiany mia¿d¿ycowe naczyñ oraz ich powik³ania zatorowo-zakrze-powe. Patogeneza mia¿d¿ycy rozpatrywana jest w aspek-cie choroby zapalnej, w której dochodzi do licznych in-terakcji pomiêdzy leukocytami, komórkami œródb³onka i p³ytkami krwi, oraz przewlek³ego uszkodzenia œród-b³onka naczyñ(1,2). Wœród czynników aterogennychwy-mieniæ nale¿y wysokie stê¿enie cholesterolu zawartego we frakcji lipoprotein o niskiej gêstoœci (LDL). Stê¿enie lipidów we krwi modyfikuje sk³ad b³on lipidowych i w istotny sposób wp³ywa na funkcjonowanie komórek krwi, w tym aktywuj¹co na p³ytki krwi, co ma istotny wp³yw na patogenezê mia¿d¿ycy(3). Podwy¿szona
za-wartoœæ cholesterolu w b³onach p³ytek wi¹¿e siê z wiêk-sz¹ podatnoœci¹ tych komórek na dzia³anie agonistów (m.in. kolagenu, trombiny, TxA2), ze zwiêkszonym me-tabolizmem kwasu arachidonowego i zmienion¹ p³yn-noœci¹ b³on lipidowych(4,5).
Tworzenie agregatów leukocytarno-p³ytkowych warun-kowane jest interakcj¹ pomiêdzy p³ytkow¹ glikoprotein¹ GMP 140 (selektyna P), a obecn¹ na leukocytach cz¹-steczk¹ PSGL-1 (P-selectin glycoprotein ligand)(6).
Inte-rakcja ta indukuje uwalnianie czynników tkankowych, wielu cytokin zawartych w leukocytach oraz produkcjê dzia³aj¹cych prozakrzepowo mikrop³ytek, przyczyniaj¹c siê do wytworzenia stanu sprzyjaj¹cego zakrzepom(7).
Adhezja p³ytek do leukocytów powoduje tworzenie tzw. rozetek leukocyty/p³ytki, czyli zjawisko „satelityzmu” leukocytów przez p³ytki(8). Zjawisko to mo¿e decydowaæ
o powa¿nych konsekwencjach toksycznego dzia³ania w stosunku do otaczaj¹cych tkanek. Mo¿e u³atwiaæ roz-wój zjawiska „transkomórkowego” metabolizmu niektó-rych substancji o silnym dzia³aniu biologicznym. Tworzo-ne we wspó³pracy tych komórek lipoksyny, czy znaczTworzo-ne iloœci PAF, mog¹ potêgowaæ chemotaksjê, aktywowaæ p³ytki oraz komórki fagocytarne(7,9).
Istotn¹ rolê w agregacji p³ytek krwi odgrywa równie¿ fi-brynogen. Umo¿liwia to jego dimeryczna struktura, dziê-ki której jedna jego cz¹steczka mo¿e wi¹zaæ siê z dwie-ma p³ytkami. Podwy¿szone stê¿enie fibrynogenu spe³nia istotn¹ rolê w powstawaniu zakrzepicy naczyñ. Przy-czynia siê do rozwoju zmian naczyniowych nie tylko
poprzez zwiêkszenie agregacji p³ytek krwi, ale tak¿e po-przez zwiêkszenie zawartoœci fibryny w zakrzepie i zmia-ny struktury zakrzepu, które powoduj¹ jego mniejsz¹ podatnoœæ na trawienie przez plazminê(10).
Wa¿nym markerem obrotu p³ytek krwi jest ich œrednia objêtoœæ (MPV). Jest ona pozytywnie zwi¹zana z ak-tywnoœci¹ p³ytek. Zwiêkszona MPV wskazuje na wiêk-sz¹ reaktywnoœæ tych komórek i zwi¹zana jest z wy¿-szym ryzykiem chorób naczyniowych.
Celem pracy jest ocena wp³ywu hiperlipidemii na mar-kery aktywnoœci p³ytek krwi (p³ytkow¹ P-selektynê, agregaty leukocytarno-p³ytkowe) oraz stê¿enie fibryno-genu i MPV u pacjentów po przebytym udarze niedo-krwiennym mózgu.
M
MAATTEERRIIAA££ II MMEETTOODDYYKKAA
Badaniami objêto 41 chorych po udarze niedokrwien-nym mózgu przebytym ponad 3 miesi¹ce przed w³¹cze-niem do badania. Pacjentów tych podzielono na 2 grupy: pacjentów z hiper- i z normocholesterolemi¹. Grupê z hipercholesterolemi¹ (HL) stanowi³o 21 pacjentów: LDL≥130 mg/dl (3,36 mmol/l), chol. ca³k. ≥200 mg/dl (5,17 mmol/l); 12 mê¿czyzn i 9 kobiet w wieku od 46 do 83 lat, œrednio 62±10,17. Grupê z normocholesterole-mi¹ (NL) 20 pacjentów: LDL<130 mg/dl (3,36 mmol/l), chol. ca³k.<200 mg/dl (5,17 mmol/l); 11 mê¿czyzn i 9 kobiet w wieku od 51 do 89 lat, œrednio 69,8±10,53. Grupê porównawcz¹ (GP) stanowi³o 20 pacjentów z wy-kluczon¹ chorob¹ naczyniow¹ mózgu, hospitalizowa-nych celem diagnostyki bólów g³owy czy dyskopatii: 9 mê¿czyzn i 11 kobiet w wieku od 49 do 79 lat, œred-nio 65,4±11,49. Badania wykonywano wœród pacjen-tów hospitalizowanych w Klinice Neurologii i Epilepto-logii USK nr 2 im. WAM w £odzi.
Kryterium wy³¹czenia z grupy stanowi³o stosowanie te-rapii przeciwzakrzepowej (doustne antykoagulanty, he-paryna), potwierdzona klinicznie choroba nowotworo-wa, cukrzyca, choroby uk³adowe, skaza krwotoczna, ciê¿kie choroby w¹troby oraz ciê¿kie uszkodzenie ne-rek. Aby uzyskaæ jednorodn¹ grupê chorych, z badania zostali wykluczeni równie¿ pacjenci z udarem zatoko-wym i pochodzenia kardiogennego.
Rozpoznanie kliniczne udaru mózgu ustalano w opar-ciu o wywiad, stan neurologiczny i wynik badania
to-level. RReessuullttss:: We observed the highest percentage of platelets CD62P+in HL and it was significantly higher
compared to NL (p<0,05) and control group (p=0,005). The fibrinogen serum concentration was significant-ly higher in HL and NL in comparison with control group (p<0,001). There were no significant differences in the percentage of leukocyte-platelet aggregates and MPV between study group. CCoonncclluussiioonn:: We observed the risk of thrombosis in the shape of the increase of fibrinogen serum concentration in all patients after ischemic stroke. What’s more we noticed that the platelet activation is more intensive in patients with hiperlipidemia. K
265
mografii komputerowej g³owy (TK). Proporcje p³ci orazœredni wiek pacjentów nie wykazywa³y istotnych ró¿nic. Miêdzy grupami I (HL) i II (NL) nie zachodzi³y tak¿e istotne ró¿nice w wystêpowaniu podstawowych czynni-ków ryzyka udaru niedokrwiennego, takich jak nadciœ-nienie têtnicze, choroba niedokrwienna serca, wskaŸnik masy cia³a. Wszyscy ci chorzy za¿ywali przewlekle kwas acetylosalicylowy w dawce 75 mg dziennie, a wiêkszoœæ z nich tak¿e inhibitory konwertazy angiotensyny, β-blo-kery i nitraty.
U wszystkich chorych wykonano rutynowe badania labo-ratoryjne: morfologiê krwi oraz badania biochemiczne, w tym liczbê i œredni¹ objêtoœæ p³ytek krwi oraz liczbê krwinek bia³ych, poziom cholesterolu ca³kowitego (CH), HDL i trójglicerydów (TG). Poziom LDL obliczano na podstawie powy¿szych wartoœci przy u¿yciu wzoru Frie-dewalda. Dla oceny stanu czynnoœciowego p³ytek krwi, w tym odsetka p³ytek CD62P+, odsetka agregatów
leu-kocytarno-p³ytkowych, wykorzystano technikê cytometrii przep³ywowej (FACScan, Becton Dickinson, San Jose, USA) oraz przeciwcia³a monoklonalne CD61, anty--CD45 (DAKO) i anty-CD62 (Beton Dickinson), pos³u-guj¹c siê oprogramowaniem Lysis II.
Do badañ p³ytek krwi pobierano próbkê krwi drog¹ nak³u-cia ¿y³y obwodowej, stosuj¹c metodê swobodnego wy-p³ywu krwi. Pierwsze krople krwi aktywowanej kontaktem z obc¹ powierzchni¹ odrzucano. Próbka ta zawiera³a 0,1 ml krwi dodanej do 1 ml 0,5% roztworu paraformal-dehydu w PBS bez jonów dwuwartoœciowych – utrwalo-na krew odzwierciedla³a stan aktywacji p³ytek ex vivo. W celu identyfikacji p³ytek krwi spoœród innych elementów morfotycznych krwi zastosowano przeciwcia³o anty--CD61-FITC skierowane przeciwko specyficznej dla p³y-tek krwi glikoproteinie GPIIIa. Równoczesne wyznako-wanie krwi przeciwcia³em anty-CD45-PE (specyficznym dla leukocytów) oraz przeciwcia³em anty-CD61-FITC (charakterystycznym dla p³ytek krwi) da³o mo¿liwoœæ oceny odsetka agregatów leukocytarno-p³ytkowych. Eks-presja P-selektyny (CD62P) oceniana by³a przy u¿yciu przeciwcia³a monoklonalnego anty-CD62-FITC.
A
ANNAALLIIZZAA SSTTAATTYYSSTTYYCCZZNNAA
Dla ujednolicenia zastosowanych metod opisowych, jak równie¿ metod wnioskowania statystycznego zmienne niepodlegaj¹ce rozk³adowi parametrycznemu transfor-mowano do rozk³adu normalnego, uzyskuj¹c jednorod-noœæ wariancji. Transformacje zmiennych prowadzono z zastosowaniem funkcji logarytmicznej lub kwadratowej. Analizowane zmienne przedstawiono przy pomocy œred-nich i odchyleñ standardowych.
Podczas statystycznej analizy zebranych danych zasto-sowano test t-Studenta do porównania niezale¿nych oraz zale¿nych zmiennych przedzia³owych. Do oceny normalnoœci rozk³adów oraz jednorodnoœci wariancji badanych zmiennych zastosowano odpowiednio test Shapiro-Wilka oraz test Levene’a. Dla wszystkich wyko-rzystanych testów statystycznych przyjêto poziom istot-noœci α=0,05. Analizê statystyczn¹ wykonano przy u¿y-ciu programów: SPSS PC 11.5 i STATISTICA 6.0.
W WYYNNIIKKII
Charakterystykê kliniczn¹ badanej populacji przedsta-wiono w tabeli 1.
Uzyskane w badaniu wyniki wykaza³y, ¿e w grupie pa-cjentów po przebytym udarze niedokrwiennym mózgu z towarzysz¹c¹ hiperlipidemi¹ istnieje znacz¹co wy¿szy odsetek p³ytek krwi wykazuj¹cych ekspresjê P-selektyny na swojej powierzchni w stosunku do grupy pacjentów udarowych z normolipidemi¹ (HL: 2,72±1,13% vs NL: 1,96±1,20%, p<0,05). Ponadto œredni odsetek p³ytek CD62P+ w grupie pacjentów z normolipidemi¹ by³
istotnie wy¿szy od œredniego odsetka p³ytek CD62P+
w grupie porównawczej (NL: 1,96±1,20% vs GP: 1,01±0,72%, p=0,005).
Nie wykazano istotnych ró¿nic w odsetku agregatów leukocytarno-p³ytkowych pomiêdzy poszczególnymi gru-pami badanych pacjentów (HL: 48,3±17,1% vs GP: 40,1±16,0%, p>0,05; NL: 46,7±16,2% vs GP: 40,1±16,0%, p>0,05). Nie zaobserwowano równie¿
Tabela 1. Charakterystyka kliniczna badanej populacji
Pacjenci po udarze
Parametry Grupa porównawcza (GP)
z normolipidemi¹ (NL) z hiperlipidemi¹ (HL) Wiek (lata) 69,80±10,53 62,0±10,17 65,40±11,49 P³eæ (M/K) 11/9 12/9 9/11 BMI (kg/m2) 27,40±0,50 26,90±0,80 26,30±0,30 TCH (mmol/l) 4,86±0,55 7,48±0,84*# 4,82±0,53 LDL (mmol/l) 2,75±0,50 5,27±0,66*# 3,05±0,44 HDL (mmol/l) 1,32±0,38 1,39±0,44 1,37±0,23 PLT (x103µl) 228,95±42,90 285,33±83,81** 258,02±64,38 MPV (fl) 8,82±0,68 8,52±0,90 8,68±0,89 * p<0,001 vs CS, #p<0,001 vs NL, ** p<0,05 vs NL
266
ró¿nicy w œredniej objêtoœci p³ytek krwi w badanych grupach (HL: 8,52±0,9 vs GP: 8,68±0,89, p>0,05; NL: 8,82±0,68, p>0,05).
Stê¿enie fibrynogenu w osoczu zarówno w grupie pa-cjentów udarowych z hiperlipidemi¹, jak i z normolipi-demi¹ by³o znamiennie wy¿sze od stê¿enia fibryno-genu w grupie porównawczej (HL: 442,7±109,3 vs GP: 294,4±70,2, p<0,001; NL: 420,1±70,0 vs GP: 294,4±70,2, p<0,001). Nie wykazano istotnych ró¿nic w stê¿eniu fibrynogenu pomiêdzy pacjentami udarowy-mi z hiper- i normolipideudarowy-mi¹ (p>0,05).
O
OMMÓÓWWIIEENNIIEE
Leukocyty i p³ytki mog¹ wp³ywaæ na siebie aktywuj¹co lub hamuj¹co, a tworzenie kompleksów leukocytarno--p³ytkowych przy udziale P-selektyny prawdopodobnie u³atwia oddzia³ywanie pomiêdzy tymi dwoma rodzaja-mi komórek(11). Mo¿e prowadziæ to do aktywacji p³ytek
i leukocytów, jak równie¿ zaostrzaæ zapalno-niedo-krwienn¹ kaskadê w obszarze niedokrwienia. W swoim badaniu Htun i wsp.(12)wykazali, ¿e w ostrej
fazie udaru niedokrwiennego, jak równie¿ u pacjentów z TIA nastêpuje istotny wzrost kr¹¿¹cych agregatów leukocytarno-p³ytkowych oraz wzrost ekspresji p³ytko-wej P-selektyny. Ponadto po 3 miesi¹cach od incyden-tu naczyniowego obserwowali oni w grupie pacjentów udarowych (ale nie z TIA) utrzymuj¹c¹ siê nasilon¹ ak-tywacjê p³ytek i leukocytów. Z kolei Sener i wsp.(13)
do-nosz¹ o nasilonej agregacji p³ytkowej oraz nasilonym tworzeniu agregatów leukocytarno-p³ytkowych u pa-cjentów z hiperlipidemi¹. W przeprowadzonym przez nas badaniu obserwujemy równie¿ istotny wzrost eks-presji p³ytkowej P-selektyny wœród pacjentów udaro-wych, najbardziej nasilony w grupie z hiperlipidemi¹. Jednak¿e nie obserwujemy jednoczesnego wzrostu od-setka kr¹¿¹cych agregatów leukocytarno-p³ytkowych. Potwierdzona w prezentowanym badaniu istotnie wy¿-sza ekspresja P-selektyny po przebytym udarze
niedo-krwiennym mózgu wskazuje na utrzymuj¹cy siê stan ci¹g³ej aktywacji p³ytek w tej grupie pacjentów. Prawdo-podobnym jest, ¿e odpowiedzialne s¹ za to ogniska mia¿d¿ycowe, bêd¹ce czêstym miejscem powstawania zakrzepów przyœciennych z³o¿onych ze zlepionych p³y-tek i w³óknika. Konstantopoulos i wsp.(14)wykazali
pod-wy¿szenie odsetka p³ytek krwi wykazuj¹cych ekspresjê P-selektyny u pacjentów z udarem niedokrwiennym mózgu przebytym miesi¹c przed badaniem. Badania ich potwierdzaj¹ tezê, ¿e nadmierna aktywacja p³ytek krwi nie jest bezpoœredni¹ reakcj¹ na nag³y epizod nie-dokrwienny, gdy¿ jest obserwowana tak¿e w kilka mie-siêcy po incydencie udarowym.
Równie¿ badania prowadzone przez Cha i wsp.(15)
wy-kaza³y, ¿e zwiêkszona aktywnoœæ p³ytek krwi w udarze niedokrwiennym mózgu wywo³anym zmianami mia¿-d¿ycowymi utrzymuje siê przez co najmniej 3 miesi¹ce po incydencie naczyniowym. Wczeœniejsze doniesie-nia autorów wykaza³y ponadto brak ró¿nic w ekspresji P-selektyny pomiêdzy grup¹ pacjentów z udarem nie-dokrwiennym na tle mia¿d¿ycy oraz grup¹ pacjentów z bezobjawow¹ stenoz¹ (>50%) têtnic szyjnych(16).
Wzmo¿ona aktywnoœæ p³ytek krwi obserwowana jest za-równo u chorych z przemijaj¹cymi atakami niedokrwien-nymi, jak i z zakrzepowym dokonanym udarem mózgu. Natomiast u pacjentów z udarem zatokowym p³ytki krwi nie wykazuj¹ cech nadreaktywnoœci(17). Niektóre badania
wykaza³y, ¿e w przypadkach zatoru mózgu pochodzenia sercowego agregacja p³ytek krwi równie¿ pozostaje w granicach normy(18). Fakty te mog¹ wskazywaæ na to,
¿e pobudzenie p³ytek w udarze mózgu nie jest zwyk³¹ konsekwencj¹ zamkniêcia œwiat³a naczynia i zmian nie-dokrwiennych w tkance nerwowej. Przemawia za tym tak¿e brak korelacji miêdzy aktywacj¹ p³ytek krwi, a roz-miarami ogniska niedokrwiennego w mózgu(19). Dane te
mog¹ sugerowaæ, ¿e zaburzenia aktywnoœci p³ytek krwi s¹ w udarze niedokrwiennym pierwotne i stanowi¹ jeden z czynników przyczynowych udaru.
Rys. 1. Odsetek p³ytek CD62P+ dla poszczególnych
pa-cjentów w badanych grupach
Rys. 2. Odsetek agregatów leukocytarno-p³ytkowych dla poszczególnych pacjentów w badanych grupach
267
Analizuj¹c uzyskane przez nas wyniki, nale¿yzazna-czyæ, ¿e z grupy badanych pacjentów wykluczono chorych z udarem zatokowym lub pochodzenia kardiogennego. Sugeruje to, ¿e wzrost ekspresji P-selektyny obserwo-wany wœród pacjentów udarowych wywo³any jest raczej przez stan mia¿d¿ycowego uszkodzenia naczynia ni¿ incydent niedokrwienny.
Hipercholesterolemia sprzyja adhezji leukocytów do œródb³onka zarówno w du¿ych, jak i w ma³ych naczy-niach krwionoœnych. W reakcjê zapaln¹ zwi¹zan¹ z roz-wojem mia¿d¿ycy zaanga¿owane s¹ zarówno kr¹¿¹ce leukocyty, jak i p³ytki krwi. Badania Stokes i wsp.(20)
przedstawi³y dowody na to, ¿e ju¿ krótki okres hiper-cholesterolemii (≤2 tygodnie) indukuje prozapalny i pro-zakrzepowy stan w mikrokr¹¿eniu. Doniesienia te po-twierdzi³y wyniki badania Scalii i wsp.(21)wykazuj¹ce
nasilenie adhezji zarówno leukocytów, jak i p³ytek krwi do komórek œródb³onka u zwierz¹t laboratoryjnych z wy-wo³an¹ hipercholesterolemi¹. Wydaje siê, ¿e hiperchole-sterolemia zmienia prawid³owy przeciwzapalny fenotyp mikrokr¹¿enia na fenotyp prozakrzepowy(22).
Jakkol-wiek wyniki naszego badania potwierdzaj¹ nasilon¹ ekspresjê P-selektyny u pacjentów udarowych z hiperli-pidemi¹, to jednak nie obserwowano wp³ywu hiperlipi-demii na nasilenie agregacji leukocytarno-p³ytkowej. Mo¿liwe, ¿e przyczyn¹ tego jest fakt w³¹czenia do ba-dania chorych z udarem dotycz¹cym du¿ych naczyñ i wykluczenia – tych z udarami zatokowymi.
W przedstawionym badaniu obserwujemy znacz¹co wy¿-sze stê¿enia fibrynogenu w obu grupach pacjentów uda-rowych, niezale¿ne od stê¿enia lipidów we krwi. Meta-analiza 6 prospektywnych badañ wskazuje na zwi¹zek pomiêdzy osoczowym stê¿eniem fibrynogenu, a wyst¹-pieniem zawa³u serca i udaru mózgu(23). Badania
pro-wadzone przez Thompsona i wsp.(24)oraz Morange’a
i wsp.(25)wykaza³y, ¿e u pacjentów z chorob¹ wieñcow¹,
jak równie¿ wœród zdrowej populacji podwy¿szone stê-¿enie fibrynogenu jest niezale¿nym czynnikiem predyspo-nuj¹cym do wyst¹pienia ostrego incydentu wieñcowego.
Ponadto pomimo podwy¿szonego stê¿enia choleste-rolu w osoczu niski poziom fibrynogenu charaktery-styczny by³ dla pacjentów z niskim ryzykiem incyden-tów wieñcowych(25). Analiza 3 prospektywnych badañ
prowadzonych wœród 5113 pacjentów z przebytym TIA lub udarem niedokrwiennym mózgu potwierdzi³a, ¿e tak¿e w tej grupie pacjentów ryzyko ponownego udaru czy ostrego incydentu wieñcowego wzrasta liniowo wraz ze wzrostem stê¿enia fibrynogenu(26). Interesuj¹ce s¹
wy-niki badania Folsoma i wsp.(27)prowadzonego na grupie
pacjentów w œrednim wieku z wykluczonymi chorobami sercowo-naczyniowymi. Po okresie ponad 7-letniej ob-serwacji stwierdzono, ¿e wyst¹pienie incydentu udaro-wego w tej grupie pacjentów wykazuje pozytywn¹ ko-relacjê ze stê¿eniem fibrynogenu w osoczu. Zatem zarówno opinie wielu autorów, jak i w³asne obserwacje przemawiaj¹ za tym, ¿e wystêpowanie podwy¿szonego poziomu fibrynogenu u pacjentów po udarze niedo-krwiennym mózgu œwiadczyæ mo¿e o wzmo¿onym ryzy-ku prozakrzepowym w tej grupie pacjentów.
Zwiêkszona MPV wskazuje na nadmierny obrót p³ytek krwi w krwiobiegu i jednoczeœnie wi¹¿e siê z wiêksz¹ re-aktywnoœæ tych komórek. W przeprowadzonych licznych badaniach obserwowano podwy¿szenie poziomu MPV wœród pacjentów w ostrej fazie udaru niedokrwienne-go mózgu(28,29,30). Badania McCabe’a i wsp.(30)wykaza³y
utrzymywanie siê podwy¿szonego poziomu MPV rów-nie¿ w fazie przewlek³ej udaru niedokrwiennego móz-gu (79-725 dni). Zakrojone na szerok¹ skalê badanie PROGRESS dowiod³o, ¿e podwy¿szona MPV jest zale¿nym czynnikiem zwiêkszaj¹cym ryzyko udaru nie-dokrwiennego mózgu wœród pacjentów z przebytym w przesz³oœci udarem lub przemijaj¹cym atakiem nie-dokrwiennym. Dlatego ocena MPV mo¿e byæ u¿yteczn¹ wskazówk¹ dla oceny ryzyka wyst¹pienia incydentów naczyniowych w tej grupie pacjentów. Istniej¹ dowody, ¿e podwy¿szona MPV zwi¹zana jest z ciê¿szym przebie-giem choroby wœród pacjentów udarowych(28,31). Badania
Greiseneggera(31)prowadzone wœród pacjentów z ostrym
Rys. 3. Stê¿enie fibrynogenu w osoczu dla poszczególnych pacjentów w badanych grupach
Rys. 4. MPV dla poszczególnych pacjentów w badanych grupach
268
udarem mózgu lub przemijaj¹cym incydentem niedo-krwiennym wykaza³y istotn¹ zale¿noœæ miêdzy podwy¿-szonym poziomem MPV a ciê¿koœci¹ udaru. Wyniki naszego badania nie wykaza³y wzrostu MPV wœród pa-cjentów po przebytym udarze niedokrwiennym mózgu. Byæ mo¿e jest to spowodowane normalizacj¹ MPV w fazie przewlek³ej udaru oraz tym, ¿e nie by³o istot-nych ró¿nic w stanie klinicznym badaistot-nych pacjentów.
W
WNNIIOOSSKKII
U wszystkich pacjentów po przebytym udarze niedo-krwiennym mózgu (zarówno z hiperlipidemi¹, jak i z normolipidemi¹) obserwowano nadmiern¹ aktywacjê p³ytek krwi przejawiaj¹c¹ siê zwiêkszonym odsetkiem p³ytek CD62P+. Aktywacja p³ytek by³a wy¿sza w grupie
pacjentów po udarze z hiperlipidemi¹ w porównaniu z grup¹ pacjentów z normolipidemi¹. Wœród pacjentów po udarze wykazano zwiêkszone stê¿enie fibrynogenu w osoczu, nie obserwowano natomiast wp³ywu przeby-tego udaru oraz hiperlipidemii na odsetek kr¹¿¹cych agregatów leukocytarno-p³ytkowych ani na MPV. U wszystkich pacjentów po przebytym udarze niedo-krwiennym mózgu obserwowano stan zagro¿enia trom-boz¹ pod postaci¹ zwiêkszonego stê¿enia fibrynogenu oraz nadmiern¹ aktywacjê p³ytek krwi, bardziej nasilo-n¹ w grupie pacjentów z hiperlipidemi¹.
PIŒMIENNICTWO: BIBLIOGRAPHY: 1
1.. Geisler T., Bhatt D.L.: The role of inflammation in athero-thrombosis: current and future strategies of medical treat-ment. Med. Sci. Monit. 2004; 10: 308-316.
2
2.. Ross R.: Atherosclerosis: an inflammatory disease. N. Engl. J. Med. 1999; 340: 115-126.
3
3.. Climminielo C., Toschi V.: Atherothrombosis: the role of platelets. Eur. Heart J. 1999; 20: 8-13.
4
4.. Lucio F.J., Puyol M.R., Marques L.D. i wsp.: Changes in the hemostatic system and compensatory responses dur-ing alimentary hyperlipidemia. Biomed. Biochim. Acta 1991; 50: 893-899.
5
5.. Nocuñ M., Wata³a C.: Potencjalne przyczyny nieskutecz-noœci aspiryny (ASA) jako leku przeciwp³ytkowego w pro-filaktyce I leczeniu chorób o pod³o¿u naczyniowym. Acta Haematol. Pol. 2004; 35: 53-61.
6
6.. Golañski J., Wata³a C.: Mechanizmy molekularne prze-kazywania sygna³u aktywacji przez wybrane receptory b³onowe p³ytek krwi. Acta Universitatis Lodzensis, Folia Biochimica et Biophysica 2001; 15: 21-44.
7
7.. Merten M., Thiagarajan P.: P-selectin in arterial throm-bosis. Z. Kardiol. 2004; 93: 855-863.
8
8.. Jungi T.W., Spycher M.O., Nydegger U.E., Barandun S.: Platelet-leukocyte interaction: selective binding of throm-bin-stimulated platelets to human monocytes, polymor-phonuclear leukocytes, and related cell lines. Blood 1986; 67: 629-636.
9
9.. Lindgren J.A., Edenius C.: Transcellular biosynthesis of leukotrienes and lipoxins via leukotriene A4 transfer. Trends Pharmacol. Sci. 1993; 14: 351-354.
1
100.. Zawilska K.: Hemostatyczne czynniki ryzyka. W: £opa-ciuk S. (red.): Zakrzepy i zatory. PZWL, Warszawa 2002. 1
111.. Li N., Hu H., Lindqvist M. i wsp.: Platelet-leukocyte cross talk in whole blood. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000; 20: 2702-2708.
1
122.. Htun P., Fateh-Moghadam S., Tomandl B. i wsp.: Course of platelet activation and platelet-leukocyte interaction in cerebrovascular ischemia. Stroke 2006; 37: 2283-2287. 1
133.. Sener A., Ozsavci D., Oba R. i wsp.: Do platelet apopto-sis, activation, aggregation, lipid peroxidation and platelet-leukocyte aggregate formation occur simultaneously in hyperlipidemia? Clin. Biochem. 2005; 38: 1081-1087. 1
144.. Konstantopoulos K., Grotta J.C., Sills C. i wsp.: Shear-induced platelet aggregation in normal subjects and stroke patients. Thromb. Haemost. 1995; 74: 1329-1334. 1
155.. Cha J.K., Jeong M.H., Jang J.Y. i wsp.: Serial measure-ments of CD63, P-selectin and CD40 ligand on platelets in atherosclerotic ischemic stroke. Cerebrovasc. Dis. 2003; 16: 376-382.
1
166.. Stokes K.Y., Clanton E.C., Bowles K.S. i wsp.: The role of T-lymphocytes in hypercholesterolemia-induced leukocyte-endothelial interactions. Microcirculation 2002; 9: 407-417. 1
177.. Woo E., Huang C.Y., Chan V. i wsp.: Beta-thromboglob-ulin in cerebral infarction. J. Neurol. Neurosurg. Psychia-try 1988; 51: 557-562.
1
188.. Uchiyama S., Takeuchi M., Osawa M. i wsp.: Platelet function tests in thrombotic cerebrovascular disorders. Stroke 1983; 14: 511-517.
1
199.. Shah A.B., Beamer N., Coull B.M.: Enhanced in vivo plate-let activation in subtypes of ischemic stroke. Stroke 1985; 16: 643-647.
2
200.. Cha J.K., Jo W.S., Shin H.C. i wsp.: Increased platelet CD63 and P-selectin expression persist in atherosclerotic ischemic stroke. Platelets 2004; 15: 3-7.
2
211.. Scalia R., Appel J.Z. 3rd, Lefer A.M.:
Leukocyte-endothe-lium interaction during the early stages of hypercholes-terolemia in the rabbit: role of P-selectin, ICAM-1, and VCAM-1. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1998; 18: 1093-1100.
2
222.. Stokes K.Y., Cooper D., Tailor A., Granger D.N.: Hyper-cholesterolemia promotes inflammation and microvas-cular dysfunction: role of nitric oxide and superoxide. Free Radic. Biol. Med. 2002; 33: 1026-1036.
2
233.. Ernst E., Resch K.L.: Fibrinogen as a cardiovascular risk factor: a meta-analysis and review of the literature. Ann. Intern. Med. 1993; 118: 956-963.
2
244.. Thompson S.G., Kienast J., Pyke S.D. i wsp.: Hemo-static factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris. European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities Angi-na Pectoris Study Group. N. Engl. J. Med. 1995; 332: 635-641.
2
255.. Morange P.E., Bickel C., Nicaud V. i wsp.: Haemostatic factors and the risk of cardiovascular death in patients with coronary artery disease: the AtheroGene Study. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2006; 26: 2793-2799. 2
266.. Rothwell P.M., Howard S.C., Power D.A. i wsp.: Fibrino-gen concentration and risk of ischemic stroke and acute coronary events in 5113 patients with transient ischemic attack and minor ischemic stroke. Stroke 2004; 35: 2300-2305.
2
277.. Folsom A.R., Rosamond W.D., Shahar E. i wsp.: Prospec-tive study of markers of hemostatic function with risk of ischemic stroke. Circulation 1999; 100: 736-742.
269
2288.. Butterworth R., Bath P.: The relationship between mean platelet volume, stroke subtype and clinical outcome. Plate-lets 1998; 9: 359-364.
2
299.. O’Malley T., Langhorne P., Elton R., Stewart C.: Platelet size in stroke patients. Stroke 1995; 26: 995-999. 3
300.. McCabe D.J., Harrison P., Sidhu P.S. i wsp.: Circulating reticulated platelets in the early and late phases after
ischaemic stroke and transient ischaemic attack. Br. J. Haematol. 2004; 126: 861-869.
3
311.. Greisenegger S., Endler G., Hsieh K. i wsp.: Is elevated mean platelet volume associated with a worse outcome in patients with acute ischemic cerebrovascular events? Stroke 2004; 35: 1688-1691.
Z
Zaassaad
dyy p
prreen
nu
um
meerraattyy kkw
waarrttaalln
niikkaa
„„A
Akkttu
uaalln
no
oœœccii N
Neeu
urro
ollo
oggiicczzn
nee””
1. Prenumeratê mo¿na rozpocz¹æ od ka¿dego numeru pisma.
Prenumeruj¹cy otrzyma zamówione numery kwartalnika poczt¹ na podany adres. 2. Pojedynczy egzemplarz kwartalnika kosztuje 25 z³.
Przy zamówieniu rocznej prenumeraty (4 kolejne numery) koszt ca³orocznej prenumeraty wynosi 80 z³. Koszt ca³orocznej prenumeraty zagranicznej wynosi 25 dolarów.
3. Istnieje mo¿liwoœæ zamówienia numerów archiwalnych (do wyczerpania nak³adu). Cena numeru archiwalnego – 25 z³.
4. Prenumeraty mo¿na dokonaæ za pomoc¹ za³¹czonego blankietu. Zamówienie proszê przes³aæ poczt¹ lub faksem.
5. Istnieje równie¿ mo¿liwoœæ zamówienia prenumeraty przez Internet. Druk zamówienia znajduje siê na stronie www.neurologia.com.pl
