Petriego inz.

(1)

Gliwice, 15-09-2014 Prof dr hab. into Andrzej Swiemiak

Instytut Automatyki

Politechnika Slqska w Gliwicach

RECENZJA ROZPRAWY DOKTORSKIEJ mgr. inz. Adama Kozaka

nt: Grafy etykietowalne i sieci Petriego w analhie procesow biochemicznych i biologicznych

Recenzja przygotowana zostala na zlecenie Dziekana Wydzialu Intorrnatyki Politechniki Pozna6skiej dr hab. into Jerzego Nawrockiego, prof. nzw. w Politechnice Pozna6skiej z dnia 7. 07. 2014 r.

1. Tematyka i zakres rozprawy:

Praca doktorska mgr. into Adama Kozaka stanoWI lstotne rozwlnIycie bada6 prowadzonych w grupie prof. Blatewicza i prof. Forrnanowicza zwiqzanych z r6tnymi aspektami teorii graf6w i wywodzqcymi si y z niej algorytmami obliczeniowymi rozwiqzujqcymi problemy biointorrnatyczne wspomagajqce badania w zakresie biologii molekulamej i biologii system6w.

Przedstawiona do recenzji rozprawa sklada siy z dw6ch autonomicznych czysci. W pierwszej z nich autor wprowadzil nowe klasy graf6w etykietowalnych, przebadal ich wlasnosci, a nastypnie przedyskutowal motliwosci ich wykorzystania w algorytmach budowania bibliotek oligonukleotydowych. Aczkolwiek podstawowq inspiracjq do rozwazanych algorytm6w byl dla p. Kozaka problem maksymalizacji antykomplementamosci la6cuch6w wykorzystywanych w kodowaniu komputer6w DNA, to problemy zwiqzane z konstrukcjq tego typu bibliotek i odpowiadajqcych im modeli matematycznych stanowiq istotne wyzwanie wsp6lczesnej bioinforrnatyki, kt6rego podjycie jest motliwe tylko poprzez postyp w zakresie odpowiednich metod matematycznych i obliczeniowych. Wspomny tu

0

trudnosciach, jakie rna wiykszosc osrodk6w posiadajqcych drogi sprzyt do tzw. glybokiego sekwencjonowania, w zakresie interpretacji i analizy otrzymanych wynik6w doswiadcze6, kt6rych nie spos6b dokonac przy wykorzystaniu klasycznych algorytm6w asemblacji mapowania. W swietle wczesniejszych uwag uwatam wyb6r tematyki rozprawy za trafny i aktualny, a przyjytq metodyky rozwiqzywania sforrnulowanych zada6 za wlasciwq i wpisujqcq siy w dominujqce tendencje biologii system6w lqczqcej zdobycze wsp6lczesnej biologii molekulamej i biointorrnatyki.

Druga grupa rozwata6 zawartych w rozprawie dotyczy odmiennej tematyki, a

mianowicie motliwosci wykorzystania sieci Petriego do modelowania dw6ch proces6w

biologicznych na poziomie molekulamym. W szczeg6lnosci autor modeluje i analizuje

scietky sygnalowq homeostazy telaza w organizmie w aspekcie modulu regulatorowego

hepcydyny-hemojuweliny oraz szlaku zwiqzanego ze stresem oksydacyjnym w procesie

miatdtycowym. Aczkolwiek sieci Petriego w modelach biomatematycznych stosowane Sq od

ok. 30 lat (tzn. od kiedy procesy biologiczne zaczyto traktowac jak systemy produkcyjne), to

i

(2)

niew~tpliwie

podjyta w pracy pr6ba opisu i wyjasnienia konkretnych sciezek regulacyjnych stanowi istotny dorobek autora z punktu widzenia bioinforrnatyki. Dodatkowyrn istotnyrn elementem prowadzonych w tej cZysci pracy badan jest analiza wplywu inforrnacji ilosciowej uwzglydnionej w modelu poprzez por6wnanie wynik6w uzyskanych przy uzyciu sieci czysciowo wazonej i standardowej sieci Petriego.

Uwazam zatem, ze dob6r tematyki rozprawy, zadail badawczych postawionych w pracy, a takZe metod

rozwi~zania

jest zasadny i

wpisuj~cy

siy w aktualne wyzwania stawiane przed

bioinforrnatyk~

i biologiq

obliczeniow~.

Zakres rozprawy pokrywa si y z oczekiwaniami

wynikaj~cymi

z tytulu rozprawy, a obie jej cZysci

wnosz~

wazny wklad, zar6wno w zakresie teorii jak i praktycznych zastosowan technik wykorzystywanych we wsp6lczesnej infonnatyce i biologii obliczeniowej.

Zwomikiem obu, na poz6r odleglych, cZysci rozprawy jest metodologia teorii graf6w i jej narzydzia, kt6re autor opanowal w stopniu bardzo dobryrn. Co wiycej prowadzone przez doktoranta badania ty wiedzy i jej mozliwosci rozszerzyly.

Rozprawa nie zawiera tezy, czy tez jawnie postawionych hipotez badawczych, co ulatwia mi zadanie,

0

tyle, ze nie mogy odpowiedziee na stawiane najczysciej recenzentowi pytanie,

0

to czy teza jest oryginalna i poprawnie postawiona, oraz czy zostala w pracy wykazana. Nie mniej jednak brak tezy jest pewnym mankamentem pracy.

2. Deena zawartosci rozprawy. Uwagi krytyezne.

Rozprawa sklada si y z dziewiyciu rozdzial6w, dw6ch dodatk6w i bibliogratli. Po wprowadzeniu w rozdziale 1 autor poswiyca dwa kolejne rozdzialy na przedstawienie podstaw matematycznych i biochemicznych. Czyni to w wywazony spos6b, by nie zanudzae czytelnika

posiadaj~cego odpowiedni~

wiedzy w jednej czy drugiej dziedzinie, a jednoczesnie nie zniechycae do czytania nie dysponujqcych

t~ wiedz~.

Kolejne rozdzialy pracy

zawieraj~

juz opr6cz podsumowania

istniej~cej

wiedzy r6wniez oryginalne wyniki autora. W rozdziale 4 mgr Kozak przedstawia nowe klasy graf6w etykietowalnych, wykazuje szereg ich wlasnosci i dokonuje por6wnania ze znanyrni i omawianyrni w literaturze podobnymi klasami graf6w, w tyrn grafami DNA, grafami de Bruijna, grafami sprzyzonyrni. Przeprowadzona analiza jest poprawna, ma bardzo szeroki zakres i prowadzi do wynik6w, kt6re nalezy uznae za istotne, nie tylko z punktu widzenia inforrnatycznych zastosowan i algorytm6w teorii graf6w, ale r6wniez teorii graf6w jako dzialu matematyki dyskretnej. Szczeg6lnie

interesuj~ce s~

dla mnie wyniki

dotycz~ce

graf6w leksykalnych, ich relacji z grafami de Bruijna i ich uniwersalnosci. Wlasnie te grafy

stanowi~

podstawy nowego algorytmu budowy bibliotek oligonukleotydowych zaproponowanego i wszechstronnie przebadanego w rozdziale 5. Produktem algorytmu jest fancuch wewnytrznie antykomplementamy, kt6rego konstrukcja jest, zdaniem autora, szczeg6lnie uzyteczna w aspekcie optyrnalnego kodowania instancji komputer6w DNA. Nie

umniejszaj~c

znaczenia tego dose wyrafinowanego zastosowania, wydaje si y , ze przedstawiony algorytm i wyniki badan

mog~

miee znacznie szerszy zakres, a wklad wniesiony przez autora w rozdzialach 4 i 5 jest istotny zar6wno z punktu widzenia teorii graf6w, jak i jej zastosowan w biologii obliczeniowej i bioinforrnatyce. Bardzo dobre wrazenie sprawia spos6b definiowania poszczeg6lnych pojye i ich systematyzacja, zar6wno przy wprowadzaniu nowych klas graf6w jak i przy konstrukcji algorytmu. Rozdzial 6 rozpoczyna

drug~

cZyse pracy

poswiycon~

wynikom badail autora nad zastosowaniami sieci Petriego w modelowaniu proces6w

biologicznych i zawiera najwazniejsze inforrnacje

dotycz~ce

tych sieci wykorzystywane w

dalszych rozdzialach. Dwa kolejne rozdzialy

przynosz~

opis modeli dw6ch szlak6w

sygnalowych uzyskanych przy wykorzystaniu sieci Petriego, analizy otrzyrnanych przy ich

zastosowaniu wynik6w i pr6by ich biologicznej interpretacji. Budowa obu modeli jest

(3)

efektem wsp6lpracy doktoranta z klinicystq udokumentowanej wsp6lnymi publikacjami. Oba modele poddano analizie strukturalnej, kt6rej efektem Sq zbiory niezmiennik6w miejsc i tranzycji, a w efekcie pewne przeslanki do wyciqgniycia wniosk6w

0

charakterze biologicznyrn czy klinicznym. Nie jestem stanie powiedziee, jak dalece uzyskane czy tez postulowane wnioski tego typu mogq bye istotne dla diagnostyki czy terapii proces6w chorobowych, kt6rych rozwazane modele dotyczej.. Uwazam jednak przyjytq metodyky badail za poprawnq, a uzyskane wyniki w tych rozdzialach za oryginalne i stanowiqce wklad w rozw6j biologii system6w, stosunkowo nowej dyscypliny wiedzy, wiqzqcej narzydzia inzynierii system6w z naukami biologicznyrni. Sam fakt, ze postawione modele zostaly dobrze zdefiniowane i praktycznie zaimplementowane swiadczy

0

bardzo dobryrn opanowaniu narzydzia, jakim jest siee Petriego, i problem6w zwiej.zanych z analizowanyrn procesem biologicznyrn. Pewien niedosyt budzi brak odniesienia do innych znanych juz typ6w sieci Petriego (takich jak HyNet Wietinga, THORN Kostera, G-CPN Guerrero, OPN Lakosa czy tez OO-DPTN Villaniego), kt6re wydajq si y bye predysponowane do tego typu zadan. Por6wnanie mozliwosci tych podejse z proponowanyrn przez autora byloby na pewno pozej.danyrn uzupelnieniem badan. Sciezka regulacyjna w szlaku sygnalowyrn na poziomie molekulamyrn, kom6rkowyrn czy tkankowyrn to bowiem typowy hybrydowy system produkcyjny, tak wiyc gdyby dodatkowo w wyzlach sieci uwzglydnie dynamiky (co umozliwiajej. np. sieci HyNet czy OO-DPTN) zwiej.zanq przykladowo z oddzialywaniem molekul uczestniczqcych w procesie homeostazy zelaza mozna by oczekiwae rozwiej.zania, a przynajmniej zrozumienia szeregu efekt6w towarzyszqcych zachodzqcyrn procesom regulacyjnyrn. Zdajy sobie sprawy, ze taka analiza przekraczalaby znacznie zakres rozprawy, a tyrn bardziej tylko jednej z jej czysci, sqdzy jednak, ze warto sobie przynajmniej zdawae sprawy z istniejqcych w tyrn zakresie mozliwosci.

Waznyrn efektem badan przedstawionych w rozdziale 8 jest r6wniez analiza por6wnawcza standardowej sieci Petriego i sieci czysciowo wazonej w aspekcie roli informacji ilosciowej wprowadzonej do modelu. lesli dobrze zrozumialem, to uzyskany wynik oznacza odpomose strukturalnq i wrazliwose i1osciowq zbudowanego modelu na zmiany wprowadzane w ten spos6b. Wydaje si y, ze jest to wynik intuicyjnie oczywisty, ale bardzo istotny dla procesu modelowania.

Rozdzial 9 zawiera podsumowanie uzyskanych rezultat6w ze wskazaniem na rezultaty, kt6re zdaniem autora stanowiej. jego wklad w rozwijana dyscypliny badan. Rozdzial ten jest bardzo dobrze napisany i bardzo pomocny dla recenzenta. Zgadzam siy calkowicie z jego zawartosci<!, tzn. mam podobne zdanie odnosnie oryginalnych i waznych osi<!gniye doktoranta. W dodatkach zamieszczono szczeg6lowe wyniki analizy modelu zawartego w rozdziale 7, a mianowicie ilustracje klastr6w (a nie kastr6w jak pomylkowo napisano w pracy), opisanych wczesniej w tabelach oraz tabele t-niezmiennik6w dla sieci. Bardzo dobrze , ze autor nie staral siy ich umieszczae wewnqtrz rozdzialu.

3. Oeena redakeii praey. Uwagi szezegolowe.

Praca napisana jest w spos6b jasny i czytelny. Autor wyrazme formuluje zadania

badawcze i cele badan, precyzyjnie wprowadza nowe pojycia, jasno opisuje proponowane

modele i algorytmy, rygorystycznie prowadzi dowody, klarownie przedstawia rezultaty

zar6wno teoretyczne jak i obliczeniowe. Jyzyk pracy jest poprawny zar6wno w formie, jak i

tresci. Zar6wno dob6r :Zr6del, jak i spos6b korzystania z nich nie budzi zastrzezen. Jedynyrn

wyjqtkiem jest praca [22], przy kt6rej podano tylko "wyslano do publikacji" (gdzie, kiedy nie

wiadomo). Praca jest poprawnie zredagowana, a jej edycja jest staranna. Nie mniej jednak

(4)

udalo mi si y znaleic

pewn~

liczby drobnych blyd6w gramatycznych frazeologicznych, liter6wek i niedor6bek stylistycznych. To niekt6re z nich:

str. 6

_s~

jednym tym samym str. 31

s~

w grafie sprzyzonym

s~

str.47 Jesli relacje komplementarnosci .... (caly paragraf) str. 50 wlasnosc

t~

mozna opisac

str. 74 kt6re

tworz~

w kopie

pol~czen

str. 99 i tym bardziej innego bardziej szczeg61owego modelu str. 100 zaobserwowane wnioski pokrywajq siy z danymi str. 107 nie zwiera minimalnych p-niezmiennik6w str. 135 etykietowanych

str. 139 - 150 kastr6w str. 191, 192 petri

Zauwazylem takZe liczne blydy interpunkcyjne, warto pamiytac, ze braki przecink6w w niekt6rych zdaniach, zwlaszcza w jyzyku polskim, mogq prowadzic do znacznych nieporozumien.

4. Wniosek koiicowy.

Mimo uwag dyskusyjnych wskazania pewnych niedor6bek uwazam, ze przedstawiona praca w pelni spelnia wymagania Ustawy

0

stopniach i tytule naukowym i stanowi oryginalny wklad autora w rozw6j bioinformatyki. Stawiam wniosek o dopuszczenie mgr Adama Kozaka do publicznej obrony doktorskiej w dyscyplinie naukowej informatyka.

Biorqc pod uwagy zalecenia w sprawie recenzji, jakie otrzymalem, odpowiadam na zawarte w nich pytania:

A. Czy rozprawa zawiera oryginalne rozwiqzanie problemu naukowego? Zdecydowanie tak

B. Czy poprze czytaniu rozprawy zgadzasz siy , ze kandydat posiada

_og6ln~

wiedze teoretycznq w dyscyplinie informatyka? Zdecydowanie tak.

e. Czy kandydat posiada umiejytnosc samodzielnego prowadzenia pracy naukowej?

Raczej tak.

Ostatnia moja odpowiedz wynika z faktu, ze nie jestem w stanie odpowiedziec, jak znaczna roly w przygotowaniu rozprawy i prowadzeniu badan odegral promotor przewodu doktorskiego.