The effect of cytotoxic treatment on bone tissue

(1)

Leczenie cytotoksyczne obci¹-

¿one jest istotnymi objawami niepo¿¹danymi, wystêpuj¹cymi niekiedy ju¿ w trakcie podawania cyto- statyków lub pomiêdzy cyklami.

Wp³yw chemioterapii na tkankê kostn¹, którego efekt – ze wzglê- du na metabolizm koœci – najczê- œciej przesuniêty jest w czasie i ujawnia siê zwykle tylko u chorych o lepszym rokowaniu, nie znajduje siê w centrum zaintere- sowania, w tym równie¿ w kontek- œcie zapobiegania mu. Wyst¹pienie niepo¿¹danych objawów chemioterapii ze strony koœci mo¿e jednak – szczególnie u osób o dobrym rokowaniu – byæ w per- spektywie przyczyn¹ dolegliwoœci znacznie pogarszaj¹cych komfort

¿ycia. Tym bardziej, ¿e ten rodzaj leczenia skojarzony jest czêsto ze steroido- i radioterapi¹.

OBSERWACJE KLINICZNE Ju¿ w latach 60. ubieg³ego wieku opublikowano wyniki badania wp³ywu leczenia metotreksatem na gospodarkê wapniow¹, wykazuj¹c zwiêkszon¹ zawartoœæ tego pier- wiastka w moczu, kale i surowicy krwi, a poœrednio jego zwiêkszon¹ resorpcjê z koœci w trakcie chemioterapii [1]. Z czasem do³¹czy-

³y siê obserwacje z klinik hematologicznych, wskazuj¹ce na silne dolegliwoœci bólowe i trudno zra- staj¹ce siê z³amania koœci d³ugich, wystêpuj¹ce u chorych w trakcie leczenia i remisji po leczeniu ostrych bia³aczek z u¿yciem metotreksatu [2–8]. Chocia¿ istotne znaczenie mia³y wysokie dawki stoso- wanych steroidów, du¿¹ rolê przy- pisywano dzia³aniu cytostatyków.

Obni¿enie gêstoœci mineralnej ko- œci (BMD) oraz takie cechy jako- œciowe osteopenii, jak zwê¿enie warstwy korowej, obni¿enie wskaŸ- nika Singha, czy wyraŸniejsze (na skutek przerzedzenia) beleczkowa- nie lub przeciwnie – zanik struktury obrazu beleczek, zaobserwowano w radiogramach koœci pacjen- tów klinik hematologicznych.

Podobne doniesienia pochodz¹ z obserwacji chorych leczonych metotreksatem z powodu reumato- idalnego zapalenia stawów i ³usz- czycy [9–17]. U pacjentów z tej grupy stwierdzano po leczeniu nie tylko kliniczne objawy osteopatii, ale równie¿ zmiany w badaniach histologicznych i biochemicznych koœci. W przypadkach leczonych niskimi cotygodniowymi dawkami metotreksatu odnotowano triadê ob- jawów, na któr¹ sk³ada³y siê: oste- W dostêpnej literaturze mo¿na zna-

leŸæ pozycje dotycz¹ce oprócz wie- lu innych objawów niepo¿¹danych leczenia chemicznego, równie¿ doniesienia o niekorzystnym wp³ywie chemioterapii na tkankê kostn¹.

Wp³yw ten obserwowano z jednej strony niejako przy okazji cytotoksycznego leczenia przeciwnowo- tworowego lub w przypadkach ko- lagenoz. By³y to zmiany dostrzegal- ne w klinicznym i radiologicznym badaniu koœci. Z drugiej strony pro- wadzono badania maj¹ce na celu zobiektywizowanie tych obserwacji i dowiedzenie ich rzeczywistego zwi¹zku z leczeniem cytotoksycz- nym. By³o to przede wszystkim ba- danie gêstoœci mineralnej koœci (BMD), ale tak¿e badania bioche- miczne oraz radiometryczne. Od- rêbn¹ grup¹ badañ zwi¹zanych z toksycznoœci¹ cytostatyków dla tkanki kostnej by³y doœwiadczenia laboratoryjne, szczególnie na zwie- rzêtach. Pozwoli³y one na inwazyjne zaobserwowanie procesów zachodz¹cych w tkance kostnej po podaniu cytostatyków. By³y to przede wszystkim badania histo- morfometryczne, niekiedy skorelo- wane z biochemicznymi. Wszystkie te obserwacje pozwalaj¹ na zorien- towanie siê w ró¿norodnoœci zmian zachodz¹cych w koœci i jej komór- kach pod wp³ywem chemioterapii.

Szczególne znaczenie zdaje siê mieæ ablacyjne dzia³anie cytostaty- ków na gonady. Nie bez znaczenia s¹ jednak inne mechanizmy, w tym równie¿ bezpoœrednie oddzia³ywa- nie leku na komórki koœci i jej substancji miêdzykomórkowej.

S³owa kluczowe: objawy uboczne chemioterapii, osteoporoza, tkanka kostna.

W

Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000022)) vvooll.. 66;; 88 ((449900––449966))

Wp³yw leczenia cytotoksycznego na tkankê kostn¹

The effect of cytotoxic treatment on bone tissue

Krzysztof Leœniewski-Kmak

¹

, Janusz Wojtacki

²

, Wojciech Z. Pawlak

¹

1 Klinika Onkologii, Centralny Szpital Wojskowej Akademii Medycznej, Warszawa

2 Oddzia³ Radioterapii, Szpital Morski im. PCK, Gdynia

(2)

oporoza, silne bóle dalszej czêœci piszczeli i jej kompresyjne z³amania [9]. Zaobserwowano te¿ – na podstawie biopsji grzebienia bio- drowego – zahamowanie czynnoœci osteoblastów [13], a tak¿e wyst¹pi³ znamienny spadek syntezy osteokalcyny w osteoblastach – w obu badaniach po cotygodniowym po- dawaniu metotreksatu w niskich dawkach [14]. Dane te zgodne s¹ z ujawniaj¹cym siê wp³ywem metotreksatu na osteoblasty w warun- kach in vitro, w którym ten cytostatyk okaza³ siê silnym inhibitorem proliferacji komórek koœciotwór- czych, wp³ywaj¹cym na metabolizm koœci i jej regeneracjê [15, 16]. Nie stwierdzono natomiast wp³ywu leku na ró¿nicowanie osteoblastów [16].

Na mo¿liwoœæ bezpoœredniego oddzia³ywania metotreksatu na koœæ wskazuje wysokie stê¿enie leku za- równo w koœci korowej, jak i beleczkowatej w dzieñ po podaniu domiêœniowym [17]. Katz i wsp.

[18] opisali znamienne obni¿enie poziomu parathormonu i stê¿enia ca³kowitego wapnia we krwi w od- powiedzi na niskie dawki metotreksatu, sugeruj¹c bezpoœredni wp³yw na wydzielanie tego hormonu. Nie wykazano natomiast istotnych zmian w stê¿eniu wolnego wapnia i osteokalcyny we krwi oraz gêsto- œci mineralnej koœci mierzonej przy u¿yciu absorbcjometrii podwójnej wi¹zki fotonowej (DPA). Równie¿

Carbone i wsp. [19] nie potwierdzi- li zmian gêstoœci mineralnej koœci w wyniku leczenia niskimi dawkami metotreksatu.

Natomiast wœród chorych na no- wotwory lite, jak guzy mózgu wy- stêpuj¹ce u dzieci, leczonych z tego powodu skumulowan¹ daw- k¹ metotreksatu 20 g/m², 80 g/m² i 135 g/m² stwierdzono osteopatiê, sugeruj¹c wewn¹trzkomórkow¹ akumulacjê cytostatyku i jego po- liglutaminianowej pochodnej jako przyczynê toksycznoœci dla koœæ- ca [20]. Ocena radiologiczna i scyntygraficzna koœci 87 chorych na kostniakomiêsaka [21] wykaza-

³a u oœmiorga z nich objawy ana- logiczne do towarzysz¹cych leczeniu bia³aczek wysokimi dawkami metotreksatu. By³y to: osteopenia, strefy rzekomego wapnienia i wie- loogniskowoœæ procesu. Najczê- œciej dotkniêtymi przez te powik³a- nia by³y koœci: ramieniowa, piêto- wa, ³onowa i piszczelowa.

Stwierdzono te¿ znamienn¹ ró¿ni- cê pomiêdzy wiekiem chorych ze zmianami w koœciach (œrednia wieku 9,2 lat) i pozosta³ych (œrednia wieku 14,9 lat) – p<0,001 – co potwierdza wiêksz¹ wra¿liwoœæ ko- œci bêd¹cej na wczeœniejszym eta- pie rozwoju. Nie stwierdzono bez- poœredniego wp³ywu wielkoœci dawki na wyst¹pienie osteopatii.

Inny opisany fakt to ró¿nica wyni- ków pomiarów gêstoœci mineralnej koœci (BMD) w 6 do 9 mies. po zakoñczeniu chemioterapii kostnia- komiêsaka adriamycyn¹ i cisplaty- n¹ w skojarzeniu z nisk¹ (750 mg/m²) i wysok¹ (7,5 mg/m²) daw- k¹ metotreksatu. Wysokoœæ dawki zale¿na by³a od wyniku randomi- zacji, a pomiary przeprowadzono pomiêdzy dystaln¹ i œrodkow¹ 1/3 koœci promieniowej (mid point – MP) oraz w miejscu, gdzie odle- g³oœæ pomiêdzy koœæmi przedra- mienia wynosi 5 mm (modified di- stal point – MDP). Wyniki pomiarów u osób leczonych ró¿nymi dawkami zestawiono z grup¹ kontroln¹, a znamienne obni¿enie BMD w grupie wysokodawkowej wskazuje na zale¿noœæ osteopenii od dawki. Brak widocznego wp³ywu niskich dawek leku na koœæ ma byæ efektem jej intensywnego rozwoju u chorych na kostniakomiê- saka – nowotwór wystêpuj¹cy czê- œciej u osób wysokich. Wyst¹pienie zaœ wyraŸnej osteopeni w MDP koœci poddanej wysokiej dawce metotreksatu – w miejscu, gdzie struktura beleczkowata jest domi- nuj¹ca – koreluje z faktem, i¿ ten rodzaj koœci jest szczególnie wra¿- liwy na dzia³anie równie¿ innych czynników wywo³uj¹cych osteope- niê, jak deficyt estrogenów czy steroidoterapia [22].

Current knowledge about side effects of chemotherapy includes – besides many others – observa- tions related to bone tissue. First publications concerning this pro- blem date from sixties of 20^thcen- tury. Initial data comes from onco- logy, haematology and internal me- dicine. The data was based on clinical examination, bone x-rays photos, knowledge arising from treatment and follow-up periods. It for- med specific background and for- ced physicians to launch clinical trials, aimed to demonstrate and assess existing relationship betwe- en the phenomenon – namely osteopenia and osteoporosis – and cytotoxic treatment. It was bone mineral density (BMD) test to be found the main tool of estimation, but biochemistry investigations and quantitative assessment of bone ra- diostructure were useful as well. Pa- tients – children and adults – suffe- ring from collagen diseases, brain tumours, breast cancer, sarcomas, Hodgkin and non-Hodgkin lympho- mas, and leukaemia (after standard or high dose chemotherapy with autologus blood stem cell trans- plantation) were subjects of all these trials. Several cytotoxic agents of different mechanisms of action (i.e. methotrexate, doxorubicin, bu- sulfan, ifosfamide) reveal this kind of toxicity. Pain, fractures, certain changes in x-rays (Singh index), bone mineral density decrease etc.

were described as main symptoms.

Osteopenia and osteoporosis can be induced in different mechanisms: directly due to influence of cytotoxic treatment on bone tissue, and, what is also important, by ablative influence on gonads. The latest observation can be suppor- ted with several cases of osteopenia and osteoporosis in chemotherapy treated premenopausal wo- men, developed due to premature amenorrhoea. Interestingly the sa- me mechanism can also occur in men. On the other hand direct influence of cytotoxic treatment on bone tissue is also important. Another

W

(3)

Godny odnotowania jest nieko- rzystny wp³yw ifosfamidu i jego po-

³¹czeñ na tkankê kostn¹, podczas chemioterapii stosowanej u m³o- dych chorych. Pojawiaj¹ce siê w trakcie stosowania tego leku uszkodzenie kanalików nerkowych prowadzi do upoœledzenia reab- sorpcji fosforanów, a przez to do kwasicy metabolicznej oraz utraty fosforanów i wapnia z moczem [23]. Konsekwencj¹ tego mog¹ byæ stwierdzone u dzieci przyjmu- j¹cych ifosfamid obni¿enie gêsto- œci mineralnej koœci [24] i objawy osteomalacji [25, 26]. Chemiotera- pia ifosfamidem mo¿e te¿ ³¹czyæ siê z obni¿eniem poziomu osteokalcyny w surowicy krwi [27].

Istotnym czynnikiem wywo³uj¹cym osteopeniê u kobiet po chemioterapii, jest zahamowanie czynnoœci jaj- ników, manifestuj¹ce siê przedwcze- sn¹ menopauz¹ lub zaburzeniami miesi¹czkowania. Zaobserwowano znamienne statystycznie obni¿enie gêstoœci koœci beleczkowatej i korowej w przypadkach z wypadniêciem funkcji jajników, w porównaniu z pa- cjentkami zachowuj¹cymi normaln¹ ich czynnoœæ – w grupie kobiet leczonych z powodu ziarnicy z³oœliwej [28, 29]. Wp³ywowi chemioterapii na gonady przypisuje siê równie¿ obni¿enie gêstoœci mineralnej koœci u leczonych z tego samego powodu mê¿czyzn, za czym przemawia korelacja pomiêdzy gêstoœci¹ mine- raln¹ koœci a poziomem testostero- nu [30]. Chocia¿ zaburzenia funkcji gonad wystêpuj¹ czêœciej u chorych leczonych z powodu ziarnicy z³oœli- wej w porównaniu z chorymi na ch³oniaki nieziarnicze – co t³umaczy siê ró¿nic¹ w czêstoœci stosowania radioterapii i prokarbazyny [31] – to obni¿enie gêstoœci mineralnej koœci wystêpuje równie¿ u kobiet leczonych na ch³oniaki z³oœliwe nieziarnicze. Odpowiedzialnoœæ za to przypisuje siê nie tylko wysokim daw- kom steroidów, ale te¿ stosowanym cytostatykom [32].

Obni¿enie gêstoœci mineralnej ko- œci wystêpuj¹ce u chorych leczonych

chemicznie z powodu raka piersi w wieku przedmenopauzalnym rów- nie¿ nale¿y ³¹czyæ z zaburzeniem funkcji jajników. W badaniu Bruninga [33] podawanie chemioterapii zwi¹- zane by³o z czêstszym wystêpowa- niem przedwczesnej menopauzy i znamiennym obni¿eniem gêstoœci mineralnej koœci w porównaniu do grupy kontrolnej kobiet w wieku przedmenopauzalnym po amputacji piersi, nieleczonych chemicznie.

W badaniu ZEBRA poprawa mineralizacji koœci nie ujawni³a siê jeszcze po trzech latach od zakoñczenia chemioterapii adjuwantowej wg sche- matu CMF (cyklofosfamid, metotreksat, 5-fluorouracyl) [34]. Efekt chemioterapii wywo³any w koœciach kobiet w wieku przedmenopauzalnym leczonych z powodu raka piersi, da³ siê równie¿ stwierdziæ w badaniu ra- diostruktury, przeprowadzonym ory- ginaln¹ metod¹ opracowan¹ przez Zieliñskiego. Zmniejszenie gruboœci beleczek i wzglêdnego pola zajmo- wanego przez beleczki, koreluje z kli- nicznymi i doœwiadczalnymi doniesie- niami o hamuj¹cym dzia³aniu metotreksatu na proliferacjê i aktywnoœæ osteoblastów, a co za tym idzie wol- niejszym tworzeniu osteoidu i rege- neracji koœci, w której zaczynaj¹ przewa¿aæ procesy resorpcji i w któ- rej objêtoœæ masy kostnej zmniejsza siê. Odzwierciedleniem zaburzeñ mineralizacji mo¿e byæ stwierdzone zmniejszenie œredniej gêstoœci radio- logicznej koœci. Porównanie wyników grupy chorych po chemioterapii z grup¹ kontroln¹ w podobnym wieku i z chorymi z jawn¹ klinicznie osteoporoz¹ starcz¹ lub pomenopau- zaln¹, zbli¿a j¹ pod wzglêdem radio- struktury do grupy kobiet w pode- sz³ym wieku [37].

Wobec przytoczonych wy¿ej faktów oczywiste jest, ¿e podobne objawy wywo³uje chemioterapia wysokodawkowa z przeszczepem szpiku lub kr¹¿¹cych komórek pro- genitorowych [38–41]. Po kondy- cjonowaniu wy³¹cznie chemioterapi¹, tylko 30 proc. leczonych kobiet zachowuje czynnoœæ jajników kind of investigations related to

changes in bone tissue due to chemotherapy was conducted in labo- ratory, mainly using animal models.

These studies gave an opportunity to demonstrate – by invasive me- thods – microscopic symptoms of chemotherapy effects on bone. Tis- sue histomorphometry revealed osteopenia in treated animals.

Comparison of samples from treated and untreated groups demon- strated the remarkable decrement in bone mass, changes in matrix and bone cells activity. Chemothe- rapy is still one of the mainstays of anticancer management. It is important to remember about possi- bility of appearance not symptoms – not related to cancer but treatment – which can suggest metasta- tic disease. On the other hand osteopenia and osteoporosis may have important influence on quality of li- fe, particularly in cases of young patients with good prognosis.

Key words: chemotherapy side effects, bone, osteoporosis.

W

(4)

Wp³yw leczenia cytotoksycznego na tkankê kostn¹

495

[38], a przy skojarzeniu z radioterapi¹ (radioterapia ca³ego cia³a – TBI) prawid³owe funkcjonowanie gonad traci ponad 90 proc. chorych [39]. Nic zatem dziwnego, ¿e Castaneda i wsp. stwierdzili wystê- powanie osteopenii u 33 proc., a osteoporozy u 18 proc. leczonych z zastosowaniem przeszcze- pu szpiku [40]. Szczególn¹ rolê w hamowaniu czynnoœci jajników przypisuje siê stosowanemu w wysokiej dawce busulfanowi [41].

Obserwacje kliniczne i laboratoryjne sk³oni³y badaczy do poszukiwania metod zapobiegania efek- towi wywo³ywanemu w tkance kostnej przez chemioterapiê. Do- ustny bifosfonian klodronat, stoso- wany u kobiet leczonych adjuwan- towo po operacji z powodu raka piersi, badano pod k¹tem zapobiegania osteopenii, a tak¿e zmniejszenia czêstoœci wystêpowa- nia przerzutów do koœci. W badaniach fiñskich nie tylko potwierdzo- no obni¿enie gêstoœci mineralnej koœci w wyniku wywo³anej chemioterapi¹ ablacji jajników, ale rów- nie¿ wykazano ochronny wp³yw klodronianu, wyra¿ony znamiennie mniejszym ubytkiem masy kostnej.

Gêstoœæ mineralna koœci u chorych z zachowan¹ czynnoœci¹ jaj- ników zmienia³a siê minimalnie [35, 36]. Zbie¿ne s¹ wyniki pracy Powlesa i wsp. [42]. Interesuj¹ce w kontekœcie wzajemnego oddzia-

³ywania komórki nowotworowej i osteoklastu, przybieraj¹cego postaæ dodatniego sprzê¿enia zwrotnego [43], s¹ wyniki badañ klinicznych, których celem by³o sprawdzenie skutecznoœci klodronianu w zapobie- ganiu przerzutom raka piersi do ko- œci. vanHolten-Verzantvoort i wsp., którzy podawali lek w przypadkach nawrotowej choroby bez przerzutów w koœæcu [44] oraz Saarto w leczeniu adjuwantowym [45], nie wykazali wp³ywu klodronianu na zapobieganie wystêpowaniu wzno- wy w koœæcu. Przeciwne s¹ wnioski z szeregu innych prac, w tym du¿ego badania Powlesa [46–49].

BADANIA LABORATORYJNE Badania na modelu zwierzêcym pozwalaj¹ na inwazyjne okreœlenie zmian zachodz¹cych w tkance kostnej pod wp³ywem chemioterapii.

Szereg tego rodzaju doœwiadczeñ dowiód³ upoœledzenia formowania nowej tkanki kostnej przez cytosta- tyki, zmiany aktywnoœci komórek ko- œci, a tak¿e uszczuplenia objêtoœci koœci beleczkowatej [50–56]. I tak w badaniu histomorfometrycznym krêgów dwóch grup szczurów, któ- rym podano doksorubicynê lub metotreksat, stwierdzono 27-procento- we zmniejszenie objêtoœci koœci beleczkowatej w grupie przyjmuj¹cej metotreksat, w porównaniu z grup¹ kontroln¹ – w grupie po doksorubi- cynie wartoœci osi¹gnê³y wartoœci poœrednie, jednak statystycznie znamiennie ni¿sze ni¿ w grupie kontrolnej. Odnotowano te¿ w obu gru- pach obni¿one formowanie osteoidu – szczególnie po metotreksacie, co t³umaczy siê jego wp³ywem zarów- no na syntezê rRNA, jak i mRNA.

Z kolei parametry charakteryzuj¹ce resorpcjê koœci, jak powierzchnia beleczek pokryta osteoklastami czy iloœæ osteoklastów na milimetr powierzchni beleczki, by³y wy¿sze tylko po metotreksacie. Autorzy przy- wi¹zuj¹ du¿¹ wagê do hamuj¹cej syntezê bia³ka roli cytostatyków, jako mniej istotne traktuj¹ zaburzenia mineralizacji [52]. Efekty te dotyczy-

³y efektu zaistnia³ego w krótkim czasie (zwierzêta zabijano w 14. dniu od rozpoczêcia protoko³u), wyraŸne s¹ jednak tak¿e po 30, 80 i 170 dniach od dootrzewnowego podania metotreksatu. Wheeler i wsp. [53]

oceniali zmiany zachodz¹ce w ko- œciach udowej i piszczelowej szczu- rów po 30, 80 i 170 dniach od dootrzewnowego podania metotreksatu. W porównaniu z grup¹ kontroln¹ odnotowano znamienne zmniejszenie powierzchni mineralizacji i objê- toœci koœci beleczkowatej w 80.

i 170. dniu badania oraz wzrost powierzchni zajmowanej przez oste- oklasty – przy jednoczesnym zahamowaniu przyrostu pod³u¿nego ko-

œci. Zmieni³a siê aktywnoœæ komórek kostnych: zmniejszy³a osteoblastów i zwiêkszy³a osteoklastów. Minimalny by³ wp³yw podawania cytostatyku na w³aœciwoœci biomechaniczne koœci.

Z kolei wynikiem podawania metotreksatu dootrzewnowo z jednocze- sn¹ owariektomi¹ lub bez niej przez 16 tyg. by³o, w porównaniu z grup¹ kontroln¹, znamienne zahamowanie procesu formowania koœci (ocenia- ne na podstawie poziomu fosfatazy alkalicznej i osteokalcyny) oraz na- silenie resorpcji przejawiaj¹cej siê zmianami poziomu hydroksyproliny w moczu. O obu zjawiskach œwiad- czy³y te¿ zmiany w wynikach badañ histomorfometrycznych. Masa kostna znamiennie ni¿sza by³a w grupie po chemioterapii [54]. Zbie¿ne s¹ wnioski z kolejnego badania, mówi¹- ce o zahamowaniu przyrostu tkanki kostnej, na skutek demineralizacji jej substancji miêdzykomórkowej w trakcie podawania doksorubicyny i metotreksatu. Stwierdzono te¿ ró¿nicê w mechanizmie dzia³ania cytostaty- ków na poziomie komórkowym [55].

Przyczyn ró¿nicy w oddzia³ywaniu chemioterapii na liczbê osteoblastów i osteoklastów poszukuje siê w mniejszej toksycznoœci cytostaty- ków dla prekursorów komórek ko- œciotwórczych, co z kolei mo¿e byæ zwi¹zane z ró¿nic¹ w dystrybucji leku w ró¿nych obszarach tkanki kostnej [56]. Podkreœla siê, ¿e cy- tostatyki dzia³aj¹ toksycznie na ko- œci nie tylko ze wzglêdu na wywo-

³ywane zaburzenia czynnoœci gonad [51]. Jednym z takich mechani- zmów mo¿e byæ wp³yw na interak- cje pomiêdzy parathormonem a jego receptorem lub/i os³abienie prze- p³ywu informacji z kompleksu hormon – receptor do cyklazy ade- nylowej [57]. Interesuj¹cy jest fakt hamowania przez metotreksat syntezy interleukiny-2β i stymulowanie uwalniania antagonisty receptorów dla interleukiny-2β w komórkach mononuklearnych ludzkiego szpiku kostnego – dzieje siê tak, pomimo

¿e niedobór hormonów p³ciowych sprzyja podwy¿szonej aktywnoœci cytokin zapalnych [58].

(5)

496

Wspó³czesna Onkologia

PODSUMOWANIE

Pomimo poszukiwania nowych le- ków i metod, chemioterapia jest na- dal jednym z filarów leczenia prze- ciwnowotworowego, stosowanym rów- nie¿ szeroko w reumatologii. Przegl¹d danych literaturowych obrazuje kliniczne postacie, jakie mo¿e przybraæ jej toksyczny wp³yw na koœciec. Nie- zwykle interesuj¹ce, nie tylko ze wzglêdów poznawczych, jest prze- analizowanie mikroskopowych zmian mo¿liwych do zaobserwowania w ob- rêbie tkanki kostnej, dotycz¹cych za- równo jej komórek, jak i substancji miêdzykomórkowej. Nara¿enie na po- zanowotworowe dolegliwoœci ze strony koœæca jest warte uwagi choæby dlatego, ¿e w trakcie obserwacji po leczeniu mo¿e b³êdnie sugerowaæ pojawienie siê przerzutów. Nie do po- miniêcia jest równie¿ wp³yw na póŸ- niejsz¹ jakoœæ ¿ycia, szczególnie chorych o lepszym rokowaniu.

PIŒMIENNICTWO

1. Nevinny HB, Krant MJ, Moore EW.

Metabolism 1965; 14: 135-9.

2. Ragab AH, French RS, Vietti TJ. Can- cer 1970; 25: 580-5.

3. O’Regan S, Melhorn DK, Newman AJ.

Am J Dis Child 1973; 126: 489-90.

4. Stanisavljevic S, Babcock AL. Clin Ortho, 1977; 125: 139-44.

5. Hui L, Wiernik PH. Am J Hematol 1996; 52: 184-8.

6. Nesbit M, Krivit W, Heyn R, Sharp H.

Cancer 1976; 37: 1048-54.

7. Schwartz A M, Leonidas JC. Skeletal Radiol 1984; 11: 13-6.

8. Halton JM, Atkinson SA, Fraher L, Webber C, Gill GJ, Dawson S, Barr RD. J Bone Miner Res 1996; 11:

1774-83.

9. Zonneveld IM, Bakker WK, Dijkstra PF, Bos JD, van Soesbergen RM, Dinant HJ. Arch Dermat 1996; 132: 184-7.

10. Maenaut K, Westhovens R, Dequeker J. J Rheumatol 1996; 23: 2156-9.

11. Dequeker J, Maenaut K, Verwilghen J, Westhovens R, Clin Exp Rheumatol 1995; 13 (Suppl 12), S21-S26.

12. Shapira D, Scharf Y. Clin Exp Rheu- matol 1995; 13: 130-1.

13. Preston SJ, Diamond T, Scott A, Lau- rent MR. Ann Rheum Dis 1993; 52:

582-5.

14. Ward SB, Smith JB, Maccario D, Abruzzo JL. Arthritis Rheum, 1992;

35 (suppl 5): R5.

15. Scheven BA, van der Veen MJ, Da- men CA, Labefer FP, van Rijn HJ,

Bijlsma JW, Duursma SA. J Bone Mi- ner Res 1995; 10: 874-80.

16. van der Veen MJ, Scheven BA, van Roy JL, Damen CA, Lafeber FP, Bijl- sma JW. Br J Rheumatol 1996; 35:

342-9.

17. Bologna C, Edno L, Anaya J-M, et al. Arthritis Rheum 1994; 12: 1770-3.

18. Katz JN, Le Boff MS, Wade JP, Brown EM, Liang MH. Clin Res 1989;

37: 509A.

19. Carbone LD, Kaeley G, McKown KM, Cremer M, Palmieri G, Kaplan S. Cal- cif Tissue Int 1999; 64: 100-1.

20. Meister B, Gassner I, Streif W, Dengg K, Fink FM. Med Pediatr Onkol 1994;

23: 493-6.

21. Ecklund K, Laor T, Goorin AM, Con- noly LP, Jaramillo D Radiology 1997;

202: 543-7.

22. Gnudi S, Butturini L, Ripamonti C, Avella M, Bacci G. Ital J Orthop Traumatol 1988; 14: 227-31.

23. Smeitink J, Verreussel M, Schroder C, Lippens R. Eur J Pediatr 1988; 148:

164-6.

24. De Schepper J, Hachimi-Idrissi S, Louis O, Maurus R, Otten J. Arch Dis Child 1994; 71: 346-8.

25. Burk CD, Restaino I, Kaplan BS, Me- adows AT. J Pediatr 1990; 117: 331-5.

26. Skinner R, Pearson AD, Price L, Co- ulthard MG, Craft AW. Archives of Di- sease in Childhood, 1990; 65: 732-8.

27. Kother M, Schindler J, Oette K, et al.

In Vivo 1992; 6: 219-21.

28. Kreuser, et al. Ann Oncol 1992; 3, suppl 4, 105-10.

29. Redman JR, Bajorunas DR, Wong G, McDermott K, Gnecco C, Schneider R, Lacher MJ, Lane JM. Am J Med 1988; 85: 65-72.

30. Holmes SJ, Whitehouse RW, Clark ST, Crowther DC, Adams JE, Shalet SM.

Br J Cancer 1994; 70: 371-5.

31. Bokemeyer C, Schmoll HJ, van Rhee J, Kuczyk M, Schuppert F, Poliwoda H. Ann Hematol 1994; 68: 105-10.

32. Ratcliffe MA, Lanham SA, Reid DM, Dawson AA. Hematol Oncol 1992;

10: 181-7.

33. Bruning PF, Pit MJ, de Jong-Bakker M, van den Ende A, Hart A. Br J Cancer 1990; 61: 308-10.

34. Blamey R, Fogelman I. 24^th Annual San Antonio Breast Cancer Sympo- sium, San Antonio, 10-13.12.2001.

abstr 244.

35. Saarto T; Blomqvist C; Valimaki M;

Makela P, Sarna S, Elomaa I. J Clin Oncol 1997; 15: 1341-7.

36. Vehmanen L, Saarto T, Elomaa T, Mäkeiä P, Välimäki M, Blomqvist C. J Clin Oncol 2001; 37: 2373-8.

37. Leœniewski-Kmak K, Zieliñski KW, Szczylik C. Breast Cancer Research and Treatment 2002; 73: 189-97.

38. Chatterjee R, Mills W, Katz M, et al.

Transplant 1994; 13: 511-7.

39. Schimmer AD, Quatermain M, Imrie K. J Clin Oncol 1998; 16: 2359-63.

40. Castaneda S, Carmona L, Carvajal I, Arranz R, Diaz A, Garcia-Vadillo A.

Calcif Tissue Int 1997; 60: 343-7.

41. Teinturier C, Hartmann O, Valteau-Co- uanet D, Benhamou E, Bougneres PF.

Bone Marrow Transplant 1998; 22:

989-94.

42. Powles TJ, McCloskey E, Paterson AHG, Ashley S, Tidy A, Kanis JA.

Proc Am Soc Clin Oncol 1997; 16:

abstr 460.

43. Roodman GD. J Clin Oncol 2000; 19:

3562-71.

44. Van Holten-Verzantvoort AT, Hermans J, Beex LV, Blijham G, Cleton FJ, van Eck- -Smit BC, Sleeboom HP, Papapoulos SE. Eur J Cancer 1996; 32A, 450-54.

45. Saarto T, Blomquist C, Virkunen P, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1999;

18, abstr. 48.

46. JA, Powles T, Paterson AH, McClo- skey EV, Ashley S. Bone 1996; 19:

663-7.

47. Diel IJ, Kaufmann M, Costa SD, Holle R, von Minckwitz G, Solomayer EF, Kaul S, Basterd G. J Natl Cancer Inst 1996; 88: 1652-8.

48. Diel I, Solomeyer EP, Costa S, Gollan C, Goerner R, Wallwiener D, Kaufmann M, Basterd. N Engl J Med 1998; 339:

357-63.

49. Powles TJ, Paterson S, Kanis JA, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3219-24.

50. Young DM, Fioravanti JL, Olson HM.

Tissue Res 1975; 18: 47-63.

51. Wang TM, Shih C. Acta Anat (Basel) 1986; 127: 93-9.

52. Friedlander GE, Tross RB, Doganis AC, Kirkwood MJ, Baron R. J Bone Joint Surg Am, 1984; 66: 602-7.

53. Wheeler DL, van der Griend RA, Wroñski TJ, Miller GJ, Keith EE, Gra- ves JE. Bone 1995; 16: 215-21.

54. May KP, West SG, McDermot MT, et al. Arthritis Rheum 1994; 37: 201-6.

55. Nilsson OS, Bauer HC, Brostrom LA.

J Orthop Res 1990; 8: 199-204.

56. Sirotnak FM, Moccio DM. Cancer Res 1980; 40: 1230-4.

57. Kohler G, Shen V, Peck WA. Calcif Tissue Int 1984; 36: 279-84.

58.Seitz M, Zwicker M, Loetscher P. Arth- ritis Rheum 1998; 41: 2032-8.

ADRES DO KORESPONDENCJI dr med. KKrrzzyysszzttooff LLeeœœnniieewwsskkii--KKmmaakk Klinika Onkologii

Centralny Szpital

Wojskowej Akademii Medycznej ul. Szaserów 128

00-909 Warszawa tel. (022) 6817 163/235 faks (022) 68610 3098 mierzeja@poczta.onet.pl