STRUKTURA I WŁAŚCIWOŚCI CISPLATYNY
ANALOGI CISPLATYNY
Potencjalny lek przeciwnowotworowy powinien mieć jedną podstawową właściwość: powinien działać bardziej cytotoksycznie w stosunku do komórek nowotworowych niż komórek normalnych. Związki hamujące syntezę DNA
NOWE LEKI NA BAZIE CISPLATYNY 539
spełniają ten warunek w odniesieniu do nowotworów, w których drżą frakcja komórek proliferuje i wykazuje krótki czas podwojenia. Wówczas komórki nowotworowe, o szybszym metabolizmie, szybciej ulegają zniszczeniu niż ko mórki normalne. Tylko do roku 1979 w USA przetestowano ponad 1000 cyto- statyków na bazie cisplatyny. Większość z nich nie odpowiada oczekiwaniom i nie została dopuszczona nawet do badań przedklinicznych. Udało się jednak zsyntezować kilka związków o lepszych parametrach w stosunku do cis-DDP [3]. Są to między innymi: karboplatyna (JM-8, paraplatyna), spiroplatyna (TNO-6), iproplatyna (JM-9) (rys. 8). Dane, obrazujące wyniki testów t\ch związków, przedstawia tab. 1.
A) K arboplatyna B) Spiroplatyna C) Iproplatyna
. Pt(S04KH20 ) OH I; yCl P: / ' \ i- C jH - N H / OH
D) JM 216 (może być podawany doustnie) E) Oxaliplatin M e M e r ° a Ć NH2CfiH „ o h3n F) 254-S N H , G) NK 121 ' NH2 \ / 0 —^ / \ 'NH,' H) D-19466 y--- NH. No
V ° Y
: / \ . A oRys. 8. W ybrane przykłady będących w użyciu lub testowanych związków na bazie cisplatyny [ 6]
Związki te wykazują wyraźnie niższą toksyczność, zarówno ogólną, jak i w odniesieniu do nerek. Najkorzystniejsze właściwości wykazuje karboplaty na, stosowana jako lek przeciwko rakowi jajników i niektórym formom raka płuc [4].
Największe zainteresowanie klinicystów wzbudzają związki platyny zawie rające 1,2-diaminocykloheksan lub resztę kwasu 1,1-cyklobutanodikarboksylo- wego. W wielu wypadkach pochodne cisplatyny pierwszej i wyższych generacji zawierają tego typu podstawniki [3] (rys. 8). Dużą nadzieję na rozszerzenie spektrum aktywności leku stwarzają związki platyny o niesymetrycznej
struk-l / struk-l
o
Tabela 1. W yniki wstępnych badań klinicznych wybranych analogów cisplatyny [3 ]
Lp. K om pleks Stosow ane oznaczenia skróty Liczba pacjentów D ziałanie Stosow ana daw ka M aksym alna tolerow ana daw ka T oksyczność, inne efekty uboczne 1 Karboplatyna JM -8, C B D C A , Paraplatyna, N S C -241240 47 aktywny u 8 pacjentek, na
20 leczonych z rakiem jaj
ników; aktyw ny również w przypadku raka m ózgu u dzieci i raka pęcherza
300-500 m g/m 2 550 m g/m 2 w ym ioty u wszystkich pacjen tów; trombocytopcnia, leuko penia odwracalna; brak neuro- i nefrotoksyczności
2 Spiroplatyna T N O -6, NSC -311056
8 1 całkow ita remisja w
przypadku raka sutka; za hamowanie choroby u jed nej pacjentki z rakiem jaj nika
15 m g/m 2 35 m g/m 2 niewielka nefrotoksyczność; nudności, w ym ioty; um iarko w ana hem otoksyczność
3 Iproplatyna JM -9, C H IP, N SC -256927
20
39
brak informacji o efektach leczniczych
całkowita remisja u 7 pa cjentek z rakiem jajników zaobserw ow ano 4 całk o wite i 3 częściow e remisje
180 m g/m 2 350 m g/m 2 wym ioty i nudności słabsze niż w przypadku cisplatyny nie zaobserw ow ano nefrotok- syczności
u niektórych pacjentów w ystą piły biegunki i trom bocytope- nia R . W Y S O K IŃ S K I
NOWE LEKI NA BAZIE CISPLATYNY 541
turze oraz związki zawierające dwa jony platyny. Te ostatnie, w zależności od liczby ligandów labilnych (np. jonów Cl"), mogą koordynować do DNA w kil ku miejscach, co, jak się sądzi, może wzmagać efekt terapeutyczny [17],
Strukturę związków diplatynowych można przedstawić ogólnie jako: [{PtClm(NH3)3 _ m}p-H2N-R-NH2-{PtClnf>TH 3)3 _ „}]:<2 - mi ~ '2 ~n) \ gdzie m, n = 0-3 oraz R to liniowy lub rozgałęziony podstawnik alifatvcznv [18].
A B
C C l ^ ^ / C l
A
Rys. 9. Przykłady trzech różnych klas związków na bazie cisplatyny: wykazujący wysoką aktyw n ość przeciw now otw orom hormonozależnym (A), wykazujący wysokie powinowactwo do recep
542 R. WYSOKIŃSKI
Poszukiwania nowych leków antynowotworowych idą również w kierun ku skojarzenia cisplatyny ze związkami biologicznie czynnymi, które mogłyby spełniać rolę swoistych nośników, gotowych przenieść lek we właściwe miejsce, czyli do komórki nowotworowej, co mogłoby się wiązać z jednoczesnym ogra niczeniem bądź całkowitym wyeliminowaniem niepożądanych skutków ubocz nych. Idąc tą drogą, próbuje się połączyć cispłatynę z estrogenami (rys. 9 [19]). Wiele bowiem nowotworów (rak piersi, prostata) bardzo często zależy pośred nio lub bezpośrednio od gospodarki hormonalnej [6]. Przeprowadzone eks perymenty zdają się potwierdzać związek między podwyższeniem stężenia w osoczu pewnej formy estrogenu (16-alfa-hydroksyestronu) a określonymi nowotworami piersi u kobiet. Związek 16-alfa-hydroksyestron powstaje jako jeden z metabolitów estradiolu (rys. 10) [20].
PRODUKT: 2-HYDROKSYESTRON Rys. 10. „Zła” i „dobra” forma estrogenu [1 9 ]
Wiele dowodów przemawia za tym, że forma mająca grupę hydroksylową w pozycji 16, czyli 16-alfa-hydroksyestron, ułatwia powstawanie raka piersi, a forma zwana 2-hydroksyestronem (drugi metabolit estradiolu) pełni funkcję ochronną. Działanie niekorzystne formy 16-alfa objawia się stymulacją prolife racji komórek gruczołu piersiowego u kobiet przez zwiększenie interakcji rece ptora z promującymi podziały genami [20].
NOWE LEKI NA BAZIE CISPLATYNY 543
Poważny problem terapeutyczny stanowią nowotwory kości. Większość z nich stanowią przerzuty, a tylko ok. 1% to pierwotne nowotwory tkanki kostnej. Trudność w leczeniu tych schorzeń wynika m.in. z ograniczonej moż liwości penetracji kości przez farmaceutyki. Znając wysokie powinowactwo fosfonianów do hydroksyapatytów, próbuje się je wykorzystać w połączeniu z diaminoplatyną(II) w terapii antynowotworowej (rys. 11).
A O B
II
^ , P ---OH ____ C\ ł/ ° /
Pt, ,CH2H3NV / ° I
,CH, h3n h3n/ \ -n / / \ / 2 / h 3n / y/ \ / \
h 2 c c h 2 H2c c h 2 h 2o 3p p o 3h ' h 2o 3p p o 3h -AM DP DBPRys. 11. Przykłady fosfonowych pochodnych cisplatyny: A — ris-diamina[nitrilotris(metylo- fosfon oX 2-)-01,N I platyna (II), B — cis-diamina[{bis(metyIofosfono)amino}octaiio(2-)-01,N 1]
platyna(II) [2 ]
Szczególną aktywność wykazuje związek AMDP, cis-diamina[nitrilotris(me- tylofosfonoX2-)-01,N1]platyna(II) oraz DBP, cis-diamina[{bis(metylofosfono)a- mino}octano(2-)-01,N1]platyna(II) (rys. 11). Związki te charakteryzują się znacz nie mniejszą toksycznością ogólną niż cisplatyna. Przykładowo LDS0 dla myszy wynosi: dla AMDP 310 mg/kg (0,55 mmol/kg) oraz 650 mg/kg (1,25 mmol/kg) dla DBP, podczas gdy dla cisplatyny LD50 wynosi 12 mg/kg (0,04 mmol/kg) [2].
Długi okres badań nad cisplatyną nie przyniósł rozstrzygnięć w wielu kwestiach. Cała wiedza na temat leków platynowych oraz prowadzone badania nad patogenezą nowotworów pozwalają jednak przypuszczać, że uda się opra cować grupę leków pozwalających jeszcze skuteczniej walczyć z ogromnym problemem XX wieku — chorobami nowotworowymi.
P IŚM IE N N IC T W O CYTOW ANE [ 1 ] R. A. W e in b e r g , Świat Nauki, 1996, 63, 32.
[ 2 ] B. K . K e p p l e r , N ew J. C h em , 1990, 14, 389.
[ 3 ] J. K u d u k - J a w o r s k a , Przeciwnowotworowo aktywne kompleksy platyny, Wyd. UWr., Wro cław 1992 i lit. tam cytowana.
544 R. WYSOKIŃSKI
[4 ] J. K u d u k - J a w o r s k a , Poszukiwania c ytostatyczn ych zw iązków koordynacyjn ych platyny, W yd. UW r., W rocław 1993.
[5 ] E. M a t c z a k - J o n , W iad. C h em , 1994, 48, 3. [ 6] J. R e e d ij k , Chem. C om m un, 1996, 7, 801.
[7 ] E. L. M . L e m p e r s , M. J. B lo e m ik , J. B r o u w e r , Y. K id a n i , J. R e e d i j k , J. Inorg. Bio- chem., 1990, 40, 23.
[ 8] W . K e im , B. S c h w e d e r s k i, Bioinorganic Chem istry: Inorganic E lem ents in the Chemistry of
Life, John W iley & Sons, Chichester, N ew York, Brisbane, T oronto, Singapore, 1994, 363.
[9] P. U m a p a t h y , Coord. Chem. Rev., 1989, 95, 129.
[10] S. E. S h e r m a n , S. J. L ip p a r d , Chem. Rev., 1987, 87, 1153.
[11] C. J. v a n G a r d e r e n , A Spectroscopic Stu dy On the Conformational C hanges in D N A Frag
ments Upon Binding o f Platinum Compounds, Offsetdrukkerij K anters B. V., Alblasserdam
1989.
[1 2 ] K. J. B a r n h a m , M. I. D j u r a n , P. d e l S o c o r r o M u r d o c h , P. J. S a d l e r , J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1994, 6, 721.
[13] H. E H o w a r d - L o c k , C. J. L. L o c k , Comprehensive Coordination Chem istry, G . Wilkinson, Pergamon Books L td, 1987, 6, 757.
[14] H. K o z ł o w s k a , I. S o v a g o , G. M ic e r a , W iad. Chem., 1990, 44, 789. [15] P. J. S a d le r , Adv. Inorg. C h em , 1991, 36, 1.
[16] E L. M. L e m p e r s , Interactions o f Platinum Amine Compounds with Sulfur Containing Bio
molecules and D N A Fragments, Offsetdrukkerij Kanters B. V , A lblasserdam 1990.
[17] J. R e e d ij k , M acromol. Symp. 1994, 80, 95.
[18] N . F a r r e ll, B ook o f Abstracts, N A T O Conference, C ytotoxic, m utagenic and carcinogenic
potential o f heavy metals related to human environment, Przesieka, 1 5 -2 6 czerw ca 1996, 47.
[19] E. v o n A n g e r e r , Platinum complexes with specific activity against hormone dependent tu
mours, [w :] M etal Complexes in Chemotherapy, B. K . Keppler (red.), W einheim , N ew York,
Basel, Cambridge, Tokyo, 1993, 75.
[20] L. D a v is , H. L. B r a d lo w , Świat N auki, 1995, 52, 76.
WIADOMOŚCI 1998. 52. 7-8