Badania z udziałem pacjentów oddziału intensywnej terapii

Badania farmakokinetyczne deksmedetomidyny u dzieci i pacjentów dorosłych uzyskały zgodę Komisji Bioetycznej przy Uniwersytecie im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu uchwałą nr 1038/13 i 213/13 (załącznik nr 2 i 3).

Pierwszą grupę badaną stanowili pediatryczni pacjenci Kliniki Anestezjologii i Intensywnej Terapii Pediatrycznej Szpitala Klinicznego im. Karola Jonschera w Poznaniu. Przed przystąpieniem do badania każdy opiekun chorego dziecka został poinformowany o przebiegu i celowości projektu oraz wyraził pisemną zgodę na udział dziecka w badaniu. Druga grupa obejmowała pacjentów dorosłych Klinicznego Oddziału Anestezjologii, Intensywnej Terapii i Leczenia Bólu Szpitala Klinicznego im. Heliodora Święcickiego Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu.

1.1.2.1. Pacjenci pediatryczni

Celem zastosowania deksmedetomidyny u pacjentów oddziału intensywnej terapii pediatrycznej było zapobieganie wystąpieniu delirium i/lub ułatwienie wybudzenia chorego z głębokiej sedacji. Deksmedetomidyna służyła jako lek dodatkowy do standardowej terapii sedacyjnej i analgetycznej, składającej się z sufentanylu i midazolamu.

Decyzję o zakwalifikowaniu pacjenta do badania podejmował lekarz prowadzący na podstawie oceny stanu zdrowia chorego. Kryteria wyłączenia obejmowały: wiek powyżej 18 roku życia, alergię na deksmedetomidynę, wcześniejsze podanie leków blokujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe oraz ciężką niewydolność nerek lub wątroby, przy stężeniu bilirubiny i kreatyniny w surowicy o wartościach dwukrotnie wyższych niż górna granica prawidłowych wartości referencyjnych. Stan kliniczny każdego pacjenta przyjmowanego na oddział poddawany był ocenie wg skali PRISM (ang. pediatric risk of

mortality), która razem z innymi, niezależnymi zmiennymi służyła szacowaniu ryzyka zgonu.

Pacjenci przyjmowali deksmedetomidynę (Dexdor® 0.1 mg/mL, Orion Corporation, Espoo, Finland) w postaci ciągłego wlewu dożylnego, przy pomocy pompy infuzyjnej. Wlew deksmedetomidyny rozpoczynano od dawki 0.8 µg/kg/h, którą później indywidualizowano u każdego pacjenta względem skali sedacji Cook’a, przez stopniowe zwiększenie lub zmniejszenie szybkości wlewu o wartość 0.2 µg/kg/h (ryc. 6).

Dawka początkowa Dexdoru 0.8 µg/kg/h

Skala sedacji Cook'a ≥ 15

Zmniejszenie dawki o 0.2 µg/kg/h Skala sedacji Cook'a

≥ 15

Zmniejszenie dawki o 0.2µg/kg/h Skala sedacji Cook'a

≥ 15 Zmniejszenie dawki o 0.2 µg/kg/h STOP ! Wyłączenie Dexdoru

Skala sedacji Cook'a 7 - 14

Brak działań

Skala sedacji Cook'a 7 - 14

Brak działań

Skala sedacji Cook'a 7 - 14

Brak działań

Brak działań

Skala sedacji Cook'a ≤ 6

Zwiększenie dawki o 0.2µg/kg/h Skala sedacji Cook'a

≤ 6

Zwiększenie dawki o 0.2 µg/kg/h Skala sedacji Cook'a

≤ 6 Zwiększenie dawki o 0.2 µg/kg/h max 1.4 ug/kg/h Dołącz Midazolam w dawkach standardowcych

Ryc. 6 Schemat dawkowania deksmedetomidyny u dzieci w oparciu o ocenę skali sedacji Cook’a. [9]

Maksymalna zastosowana dawka wynosiła 1.4 µg/kg/h. Ocena głębokości sedacji odbywała się przy pomocy skali Cook’a, a celem badania było utrzymanie lekkiej do umiarkowanej sedacji na poziomie 7 do 14 punktów. Wybudzając pacjenta wlew deksmedetomidyny stopniowo zmniejszano do dawki minimalnej, aż do zakończenia infuzji. Aby uzyskać spontaniczny oddech i utrzymać sedację na odpowiednim poziomie, równocześnie

zmniejszano dawki sufentanylu i midazolamu do odpowiednio 0.01–0.05 µg/kg/h i 0.01–0.1 mg/kg/h.

Próbki krwi od pacjentów pobierano z kaniuli tętniczej wg następującego schematu: przed podaniem leku, po 1, 4, 8, 12, 16, 20 i 24 godzinach od rozpoczęciu wlewu, tuż przed jego zakończeniem oraz po 5, 10, 20, 60 minutach i 2, 4, 6 godzinach od momentu zatrzymania wlewu. Krew pobierano do heparynizowanych probówek wirówkowych (Medlab-Products, Polska) w ilości ok. 1.5 mL. Po odwirowaniu, oddzielone osocze przenoszono do probówek mikrowirówkowych typu Eppendorf (Medlab, Raszyn, Polska), które następnie przechowywano w temperaturze -80 ºC, aż do momentu oznaczenia.

Na rycinie 7 przedstawiono wzór protokołu stosowanego podczas monitorowania sedacji u pacjentów włączonych do badań. Każdorazowo w momencie pobrania próbki krwi odnotowywano następujące parametry fizjologiczne: ciśnienie tętnicze, średnie ciśnienie tętnicze, ośrodkowe ciśnienie żylne, centralną i obwodową temperaturę ciała oraz diurezę godzinową. Monitorowano także głębokość sedacji chorego przy pomocy skali Cook’a, a ocenę przeprowadzano zawsze przed pobieraniem kolejnych próbek krwi oraz rutynowo przez cały czas trwania wlewu deksmedetomidyny, w sześciogodzinnych odstępach czasowych. Protokołowano również schemat dawkowania deksmedetomidyny, tj. czas i wielkość podawanych dawek leku oraz wszystkie zmiany w szybkości wlewu leku.

1.1.2.2. Pacjenci dorośli

Celem zastosowania deksmedetomidyny u pacjentów oddziału intensywnej terapii dorosłych było ułatwienie wybudzenia chorego z głębokiej sedacji i/lub uspokojenie pacjenta w stanie delirium i nadmiernego pobudzenia. U uczestników badania deksmedetomidyna podawana była jako jedyny środek sedacyjny, w niektórych sytuacjach w obecności opioidowych środków analgetycznych.

Decyzję o zakwalifikowaniu pacjenta do badania podejmował lekarz prowadzący na podstawie oceny jego stanu zdrowia. Kryteria włączenia obejmowały: wiek powyżej 18 roku życia, niewydolność oddechową wymagającą analgosedacji i mechanicznej wentylacji oraz wystąpienie delirium i nadmiernego pobudzenia u pacjentów zaintubowanych lub po intubacji opornych na leczenie haloperidolem. Do kryteriów wyłączenia należały: wiek poniżej 18 roku życia, puls wolniejszy niż 50 uderzeń/minutę oraz ciężka niestabilność hemodynamiczna. Stan pacjentów przyjmowanych na oddział oceniany był w oparciu o skale: APACHE II (ang.

acute physiology and chronic health evaluation) i SOFA (ang. sequential organ failure assessment score). Monitorowano również parametry fizjologiczne, tj.: temperaturę ciała,

ciśnienie skurczowe i rozkurczowe, średnie ciśnienie tętnicze, ośrodkowe ciśnienie żylne oraz diurezę pacjenta.

Pacjenci przyjmowali deksmedetomidynę (Dexdor® 0.1 mg/mL, Orion Corporation, Espoo, Finland) w postaci ciągłego wlewu dożylnego, przy pomocy pompy infuzyjnej. Wlew deksmedetomidyny rozpoczynano od dawki 0.8 – 1 µg/kg/h, a następnie kontynuowano w zakresie 0.4 – 1.5 µg/kg/h. Nie stosowano dawki wysycającej. Głębokość sedacji oceniano za pomocą skali Ramsey’a, której wartość utrzymywano na poziomie 2 do 3 punktów, poprzez indywidualne dostosowanie dawki deksmedetomidyny u każdego pacjenta.

U pacjentów dorosłych zastosowano taki sam protokół monitorowania sedacji jak u pacjentów pediatrycznych. U większości pacjentów nie różnił się również schemat pobierania próbek krwi, jednak w przypadku 5 pacjentów schemat pobierania próbek zmodyfikowano pobierając krew przed podaniem leku, następnie po 2, 8, 24, 32, 48, 56, 72 i 80 godzinach od rozpoczęciu wlewu, tuż przed oraz po 5, 10, 15, 30, 60 minutach i 2, 4, 6 i 12 godzinach od zakończeniu wlewu.

2. Zastosowane metody analityczne – metodyka oznaczeń deksmedetomidyny w osoczu