Działanie farmakologiczne

Efekt sedacyjny

Deksmedetomidyna wywołuje sedację podobną do naturalnego snu w fazie NREM, o czym świadczy zbliżony zapis EEG, podobny przepływ krwi w mózgu, czy obserwowana czynność układu oddechowego. [24] Działając na pre- i postsynaptyczne α2 receptory w miejscu sinawym jądra pnia mózgu, wpływa na endogenne ścieżki promocji snu wywołując efekt uspokajający i hipnotyczny. [17, 20]

Jakoś sedacji wywołanej przez deksmedetomidynę różni się od innych leków sedacyjnych, takich jak benzodiazepiny, czy propofol, działających przez receptory GABA. Pacjent poddawany sedacji przy pomocy deksmedetomidyny jest zdolny do współpracy z lekarzem i odpowiada na werbalną stymulację, a przerwanie bodźca powoduje powrót pacjenta w stan snu. Taka „świadoma” sedacja, umożliwiająca odpowiedź pacjenta na bodźce zewnętrzne, widoczna jest przy stężeniu leku we krwi od 0.2 do 0.3 ng/mL, podczas gdy stężenie większe niż 1.9 ng/mL wywołuje sedację głęboką, bez odpowiedzi na stymulację. W porównaniu z innymi lekami sedacyjnymi, jak np. propofol czy midazolam, sedacja deksmedetomidyną prowadzi do skrócenia czasu mechanicznej wentylacji, zmniejszenia epizodów wystąpienia delirium oraz skrócenia samego pobytu na oddziale intensywnej terapii. [17, 24]

Efekt analgetyczny

α2 agoniści wykazują działanie analgetyczne poprzez wiązanie z receptorami α2 adrenergicznymi w mózgu i rdzeniu kręgowym. Przewodzenie bodźców jest zahamowane przez hiperpolaryzację interneuronów i zmniejszenie wydzielenia transmiterów bólowych, tj. substancji P, czy glutaminy. Deksmedetomidyna w dawkach powszechnie stosowanych nie wykazuje silnego działania przeciwbólowego, a średniej do głębokiej sedacji nie towarzyszy efekt analgetyczny. [17]

Efekt sercowo-naczyniowy (hemodynamiczny)

Deksmedetomidyna wykazuje zależną od dawki, dwufazową odpowiedź ze strony układu sercowo-naczyniowego. Wysokie stężenie deksmedetomidyny we krwi, pojawiające się np. po podaniu jednorazowej iniekcji, powoduje aktywację receptorów α2B w mięśniach gładkich naczyń, prowadząc do skurczu naczyń obwodowych i podwyższenia ciśnienia krwi. Towarzyszy temu szybkie zmniejszenie tętna, prawdopodobnie spowodowane odpowiedzią

z baroreceptorów. Wraz ze zmniejszeniem stężenia deksmedetomidyny we krwi lub po zastosowaniu małych i klinicznie rekomendowanych dawek leku, w wyniku aktywacji receptorów α2A w komórkach śródbłonka następuje spadek ciśnienia krwi i osłabienie skurczu naczyń krwionośnych. Skutkuje to zmniejszeniem wydzielania noradrenaliny i tym samym prowadzi do rozszerzenia naczyń.

Efektem zastosowania deksmedetomidyny może być także bradykardia, spowodowana głównie spadkiem napięcia współczulnego i częściowo odpowiedzią baroreceptorów oraz wzmocnioną aktywnością nerwu błędnego. Aby zapobiec wystąpieniu takiego zjawiska zalecany jest powolny wlew deksmedetomidyny. Zmniejszając dawkę inicjującą lub wydłużając czas jej podania, unikamy pojawienia się wysokich stężeń deksmedetomidyny we krwi, tym samym czyniąc ją bezpiecznym lekiem sedacyjnym, nawet u pacjentów z problemami kardiologicznymi. [17, 20]

Wpływ na układ oddechowy

Efekt oddziaływania deksmedetomidyny na układ oddechowy jest bardzo podobny do tego, który można obserwować w trakcie głębokiej fazy snu. Nawet w wysokich dawkach, deksmedetomidyna nie powoduje depresji układu oddechowego, nie tłumi funkcji oddechowych, nie wpływa także na częstotliwość wentylacji i wymianę gazową, również u pacjentów oddychających samodzielnie. Podobnie jak podczas naturalnego snu, w wyniku sedacji deksmedetomidyną zaobserwowano występowanie naturalnej odpowiedzi organizmu na hiperkapnię przez zwiększenie częstości oddychania. Wraz z wiekiem odpowiedź ta maleje, dlatego starsi pacjenci są bardziej podatni na wystąpienie depresji oddechowej. Przy stosowaniu wysokich dawek deksmedetomidyny nieznacznie zwiększa się częstość wentylacji, która kompensowana jest przez zmniejszenie objętości oddechowej. [17, 25] Deksmedetomidyna podawana wraz z innymi lekami sedacyjnymi, hipnotycznymi czy analgetycznymi może prowadzić do zwiększenia efektu sedacyjnego i pogłębienia depresji oddechowej czy bezdechu. Z tego względu, w 2015 roku charakterystyka produktu leczniczego Dexdor® została zaktualizowana o informację, że deksmedetomidyna powinna być stosowana na oddziale intensywnej terapii tylko pod nadzorem ciągłego monitorowania czynności serca i układu oddechowego. [17]

Wpływ na centralny układ nerwowy

Deksmedetomidyna powoduje obniżenie mózgowego przepływu krwi i metabolicznego zapotrzebowania mózgu na tlen z nieznacznym obniżeniem ciśnienia wewnątrzczaszkowego. Wykazano także efekt neuroprotekcyjny, który polega na zmniejszeniu ilości krążących i obecnych w mózgu katecholamin. Prowadzi to do obniżenia ekscytotoksyczności i polepszenia dopływu tlenu do niedotlenionych tkanek mózgu. Deksmedetomidyna obniża także poziom glutaminy, która może potęgować uszkodzenie mózgu, szczególnie podczas wystąpienia krwotoku podpajęczynówkowego. [22]

Amnezja wywołana przez deksmedetomidynę jest znacznie słabsza niż ta spowodowana przez leki benzodiazepinowe, które odpowiadają za głęboką amnezję następczą. Dopiero stężenie deksmedetomidyny we krwi ≥1.9 ng/mL skutkować może niepamięcią, jednak bez wywoływania amnezji następczej. [20]

Wpływ na układ dokrewny (efekty endokrynne i działanie nerek)

Deksmedetomidyna powoduje obniżenie stresu np. przed zabiegiem operacyjnym, na drodze aktywacji obwodowych receptorów α2 i zmniejszenia wydzielania katecholamin. Stosowana podczas krótkich wlewów dożylnych, nie wpływa na hamowanie sterydogenezy. [22] Agoniści α2 adrenoreceptorów hamują jednak proces wydzielania reniny w komórkach przykłębuszkowych, stymulowany przez β adrenoreceptory. [19]

Wpływ na metabolizm

Deksmedetomidyna, podobnie jak inni α2 agoniści, hamuje drgawki, prawdopodobnie w wyniku wpływu na receptory α2B ośrodka termoregulacji w podwzgórzu. Ta właściwość może być wykorzystana w okresie pooperacyjnym. [20]

Ochronny wpływ na organy

Receptory α2 adrenergiczne można znaleźć w wielu organach, takich jak wątroba, płuca, nerki, czy mózg. W badaniach na zwierzętach wykazano, że deksmedetomidyna osłabia reakcję zapalną w nerkach oraz zmniejsza objawy zespołu poreperfuzyjnego, spowodowanego niedotlenieniem. [17]

Istnieją także doniesienia o zmniejszeniu epizodów wystąpienia niedotlenienia mięśnia sercowego u pacjentów, u których agonistów receptora α2 stosowano w okresie

okołooperacyjnym. Spowodowane jest to osłabieniem odpowiedzi układu współczulnego i stabilizacją profilu hemodynamicznego pacjenta. [17, 20]

Neuroprotekcyjne działanie deksmedetomidyny wiąże się z jej wpływem na zwiększenie zapotrzebowania komórek mózgu na tlen podczas wystąpienia jego niedokrwienia, zmniejszenie wydzielania glutamin odpowiedzialnych za uszkodzenie mózgu, obniżenie ilości czynników antyapoptotycznych i blokowanie proapoptotycznych ścieżek w mózgu. Sugeruje się także działanie powodujące obniżenie krążących i obecnych w mózgu katecholamin, ułatwiające tym samym utrzymanie odpowiedniego natlenowania mózgu. Deksmedetomidyna ogranicza zatem uszkodzenia tkanki mózgowej spowodowane ogniskowym i globalnym niedokrwieniem mózgu, czy urazem głowy. [21, 25]