Katedra Chemii Farmaceutycznej
Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego 30-688 Kraków, ul. Medyczna 9
Abstract Wprowadzenie
Leki i związki o działaniu nootropowym
Leki i związki prokognitywne działające przez układ chołinergiczny 1. Agoniści receptorów muskarynowych
2. Agoniści receptorów nikotynowych 3. Inhibitory acetylocholinoesterazy
Związki ułatwiające uczenie, zapamiętywanie i rozpoznawanie o różnych mechanizmach działania
Podsumowanie
68 B. MALAWSKA
D r hab. Barbara Malawska jest absolwentką chemii Wydziału Matematyki, Fizyki i Chemii Uniwersytetu Jagiellońskiego, który ukończyła w 1973 r. Pra cowała na stanowisku asystenta i adiunkta w Katedrze Chemii Farmaceutycz nej Akademii Medycznej w Krakowie (dr nauk farmaceutycznych — 1983), obecnie Collegium Medicum UJ (dr hab. nauk farmaceutycznych, specjalność chemia leków — 1999). Odbyła zagraniczne staże naukowe na Wydziale Far maceutycznym Uniwersytetu Montpellier we Francji (1990, 1992) oraz w In stytucie Chemii Farmaceutycznej Uniwersytetu w Regensburgu w Niemczech (1995).
Jej zainteresowania badawcze koncentrują się na poszukiwaniu nowych związków biologicznie aktywnych o przewidywanym działaniu na układ krąże nia oraz ośrodkowy układ nerwowy.
Prace te, oprócz syntezy nowych związków i badań farmakologicznych, uwzględniają określenie właściwości fizykochemicznych (lipofilowość, właści wości kwasowo-zasadowe), badania strukturalne i modelowanie cząsteczkowe. Celem tych badań jest poszukiwanie ilościowej korelacji między strukturą a działaniem biologicznym, umożliwiające racjonalne projektowanie struktur aktywnych.
LEKI WPŁYWAJĄCE NA PROCESY UCZENIA 69
ABSTRACT
This review attempts to briefly summarise the recent developments in the study of new compounds improving learning, memory and cognitive function. A large number of compounds belonging to many different chemical classes have been proposed as cog nition enhancers. Three groups of compounds — nootropics, cholinergic drugs and neuromodulators are presented [3],
Most compounds described as nootropics are 2-pyrrolidone derivatives, the proto type of which is piracetam (Nootropil) [4-6]. Nootropics facilitate learning and memory in animal models [5-25], Clinical trials have yielded unconvincing results, however,
some new drugs such as nefiracetam [9,10] and fasoracetam [20-22] appear promising
Central cholinergic systems have been repeatedly shown to play an important role in learning and memory. The deficits in cognitive and memory performance observed in aged humans and in Alzheimer’s disease (AD) patients are due at least in part to deficient cholinergic functioning [26-29]. Augmentation of cholinergic neurotransmission might be accomplished in several different ways [33-37]. Cholinergic agonists directly acting on muscarinic receptors may improve the defective cholinergic function seen in AD [36], Selective second-generation muscarinic agonists appear promising and are in various stages of preclinical and clinical evaluation, including milameline [41], itameline [42,43], xanomeline [44, 45], sabcomeline [49, 50], and talsaclidine [51]. These compounds are chemically related to the naturally occurring muscarinic agonist — arecoline [33],
The prototypical neuronal acetylcholine receptors agonist nicotine has been shown to ameliorate some of the symptoms of AD, and, in a number of animal models, to have neuroprotective effects [52-54], Some nicotinic agonists were reported to be active in animal models of memory and learning, such as compounds ABT-418, ABT-089 and SIB-1553A [55-57].
Acetylcholinesterase (AChE) inhibition is presently the most successful method to ameliorate cholinergic deficit and leads to symptomatic improvement. About 30 AChE inhibitors are currently being studied worldwide in preclinical or clinical studies [3, 33, 35, 37]. AChE inhibitors are broadly classified in three categories. These include: the carbamates such as physostigmine, eptastigmine [59], phenserine [58] and rivastigmine; the aminoacridines such as tacrine, velnacrine, suronacrine [35], and their derivatives: ipidacrine [68] and compound SM-10888;.the benzylpiperidines such as donepezil, T-82 [72], TAK-147 and CP-118954 [73-75], Tacrine was the first drug approved in 1993 in USA for treatment of senile dementia of the Alzheimer type [66, 67]. Rivastigmine [63-65], and donepezil [69-71] were approved in 1997. Cymseririe and his-norcimserine are derivatives of the alkaloid physostigmine. These compounds represent the first available potent, reversible, and selective inhibitors of butyrylcholinesterase [60-62], The organophosphate metrifonate has been extensively studied in animals and recently evaluated in AD. Metrifonat is an inactive prodrug, but is non-enzymatically trans formed into the active compound dichlorvos that irreversibly inhibits AChE [76, 77].
There are many reports on the interaction between the cholinergic system and other putative neurotransmitters on the central nervous system. Therefore, such trans mitter interactions play an important role in the regulation of learning and memory. Modulators, the third group of compounds, represent different structures. A wide var iety of substances have been shown to facilitate memory, including: opioid agonist (SA 4503) [78, 79], a benzodiazepine inverse agonist (S-8510) [85, 86], modulator of noradrenergic transmission (CR 2249) [87]; derivatives of piperazine (FK-960) [80, 81], ensaculine [83]) and peptides (NC-1900) [88].
70 B. MALAWSKA
W PR O W A DZENIE
Zaburzenia procesów pamięci, uwagi, procesów poznawczych, będące wy nikiem upośledzenia funkcji komórek mózgowych, stanowią poważny problem medyczny. Zmiany mózgowe, takie jak demencja, choroba Alzheimera, stany pourazowe lub po zabiegach neurochirurgicznych, zatrucia (alkoholizm), za trucia narkotykami, zmiany spowodowane zakażeniami czy przewlekłą niewy dolnością krążenia mózgowego wymagają stosowania odpowiednich leków. Leki poprawiające rozpoznawanie, wpływające na procesy uczenia i zapamię tywania nie stanowią jednorodnej grupy ani pod względem budowy chemicz nej, ani pod względem mechanizmów działania [1, 2], W niniejszej pracy zo staną omówione leki i związki będące w różnej fazie badan klinicznych, okreś lane jako leki nootropowe, oraz leki wpływające głównie na procesy poznawcze, czyli leki i związki o działaniu prokognitywnym (cognition enhancer). Ze względu na odmienne mechanizmy działania można wyróżnić: leki i związki o działaniu nootropowym, leki i związki o działaniu prokognitywnym, wpływające na układ cholinergiczny, oraz związki działające przez wpływ na inne układy neu- roprzekaźnikowe [3].