Beata Duszyńska, Stanisław Misztal
DA LSZE PERSPEKTYWY TERAPII M IGRENY
NOWI AGONIŚCI RECEPTORÓW 5-HT1B;1D
Pojawienie się sumatriptanu, pierwszego relatywnie selektywnego agonis- ty receptorów 5-HT1B/1D, stanowiło niewątpliwie ogromny postęp w terapii ostrych ataków migreny, a także zapewniło finansowy sukces firmie Glaxo Wellcome. Pragnąc „ulepszyć” działanie sumatriptanu i zarazem powtórzyć materialne korzyści, które przyniósł ten lek, firmy farmaceutyczne wzmogły wysiłki zmierzające do wypromowania nowych, opartych na strukturze suma triptanu, preparatów przeciwmigrenowych. Do chwili obecnej na rynku znaj dują się cztery inne leki tryptamidowe, a w trakcie badań klinicznych jest wiele innych pochodnych. Jednak analizując szczegółowo właściwości poszczegól nych związków, trudno zdecydować, który z nich wygrał „wojnę tryptanową”, ponieważ różnice między poszczególnymi tryptanami są raczej niewielkie. Co więcej, coraz częściej kwestionuje się sens wprowadzania na rynek kolejnych leków tego typu [52, 103]. Krytyczne uwagi dotyczą zwłaszcza klinicznej sku teczności przeciwmigrenowej tryptanów drugiej generacji, która nie jest zna cząco lepsza od sumatriptanu. Około 25% pacjentów nie reaguje na żaden z dostępnych preparatów tryptamidowych [104], a w przypadku pozostałych chorych poważnym problemem jest wysoki procent nawrotów ataków [103, 104]. Podanie wyższych dawek leków nie poprawia ich skuteczności i niektó rzy autorzy sugerują, że jedną z możliwych przyczyn tego efektu jest fakt, iż związki te są raczej częściowymi agonistami receptorów 5-HT1B/1D i dlatego ich zastosowanie nie wywołuje pełnej odpowiedzi [105], Potwierdzenia tej hipo tezy poszukuje firma Pierre Fabre Research Laboratories, gdzie badany jest obecnie związek F 11356 (rys. 3), aktywny i selektywny agonista receptorów 5-HT1B/1D [106-108]. Jest to arylopiperazynowa pochodna serotoniny, którą wyróżnia bardzo wysoka, porównywalna do endogennej 5-HT, aktywność we wnętrzna w stosunku do tych receptorów [109].
Wszystkie pochodne tryptamidowe wykazują znacznie niższe wartości akty wności wewnętrznej w odniesieniu do serotoniny, co być może ogranicza ich
60 B. DUSZYŃSKA, S. MISZTAL
przeciwmigrenową skuteczność w badaniach klinicznych [41, 84], F 11356 jest aktywny po podaniu doustnym, dociera do ośrodkowego układu nerwowego, ma długi czas działania i jest dobrze tolerowany przez zwierzęta doświadczalne. Właściwości te czynią z niego potencjalnego konkurenta tryptanów, a dalsze badania powinny wykazać, czy obrany przez Pierre Fabre kierunek poszuki wań pełnych agonistów receptorów 5-HT1B/1D, zaowocuje nowym, bardzo sku tecznym lekiem przeciwmigrenowym [109].
LIGANDY RECEPTORÓW 5-HT1F
W świetle najnowszych hipotez dotyczących patofizjologii migreny duże znaczenie w powstawaniu bólu mogą mieć inne podtypy receptorów serotonino- wych. Sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan, eletriptan i frowatriptan oprócz powinowactwa do receptorów 5-HT1B/1D charakteryzują się wysoką aktywnoś cią w stosunku do receptorów 5-HT1F [44, 53, 57, 58, 61]. Receptory te znajdują się w zwojach nerwu trójdzielnego i przypuszcza się, że jednym z efektów ich aktywacji jest hamowanie uwalniania neuropeptydów wyzwalających procesy zapalne, prawdopodobnie odpowiedzialne za ból migrenowy [44,110, 111], Tym tropem podążają poszukiwania firmy Eli Lilly, a najbardziej obiecujący związek LY 334370 (rys. 4) [112] znajduje się obecnie w trakcie III fazy badań klinicz nych. LY 334370 jest agonistą receptorów 5-HT1F (Kt = 1,6 nM) o ok. 100-krot- nej selektywności działania w stosunku do receptorów H T1B/1D [113],
Związek ten charakteryzuje dobra dostępność biologiczna preparatów doust nych. Po podaniu dawki od 80-200 mg pacjentom cierpiącym na umiarkowanie silny i silny ból głowy, znacząca poprawa samopoczucia występuje po ok. 2 godzi nach. Działania uboczne to: odczucie słabości, senność i zawroty głowy. Lek nie wpływa na układ sercowo-naczyniowy, co daje możliwość bezpiecznego zastoso wania przez chorych, dla których pochodne tryptamidowe są przeciwwskazane ze względu na współistniejące choroby serca i układu krążenia [114, 115].
Jak wykazano w badaniach klinicznych, LY 334370 jest związkiem skute cznym w leczeniu ostrych napadów migreny, jednak jego mechanizm działania
UGANDY RECEPTORÓW SEROTONINOWYCH 61
pozostaje nadal niejasny [112]. Początkowo sądzono, że badanie samego pro cesu zapalnego rozwijającego się w obrębie opony twardej, przeprowadzane na zwierzętach, jest dobrym modelem przewidywania przeciwmigrenowej skutecz ności potencjalnego leku. Jednak wykazano, że wiele aktywnych w tym modelu związków (antagonistów substancji P, m.in.: LY 303870, RPR-100.893, L-758.298) jest nieskutecznych w leczeniu ostrych ataków migreny [116]. Nie ma pewności, czy w ogóle w naczyniach oponowych u ludzi zachodzą takie zmiany podczas ataku migreny, ponieważ istnieją sprzeczne informacje na ten temat [117]. I chociaż nie da się całkowicie wykluczyć, że zablokowanie proce su wynaczynienia białek plazmatycznych z naczyń opony twardej odgrywa rolę w sposobie działania tego związku, to jednak wydaje się, że jego skutecz ność przeciwmigrenowa oparta jest na innym mechanizmie [112, 118]. Ponad to LY 334370 nie kurczy mózgowych naczyń krwionośnych, a także nie wyka zuje ogólnych właściwości przeciwbólowych. Ponieważ związek ten hamuje aktywację neuronów w jądrze ogoniastym nerwu trójdzielnego, sugeruje się, że właśnie to centralne hamowanie przewodzenia bodźców bólowych stanowi podstawę przeciwmigrenowego efektu [112]. Dalsze badania pozwolą na bar dziej precyzyjne określenie zarówno mechanizmu działania, jak i przyszłości agonistów receptorów 5-HT1F w terapii migreny.
Omawiając najnowsze badania nad patofizjologią migreny, wspomniano już o hipotezie dotyczącej zaangażowania tlenku azotu (NO) w inicjację ataku. Znamienną rolę w tym procesie odgrywa aktywacja receptorów 5-HT2B,
znąj-ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW 5-HT2B
H H H H
SB200646A SB 204741
LY 266097
62 B. DUSZYŃSKA, S. MISZTAL
dujących się w śródbłonku komórek wyściełających ściany mózgowych naczyń krwionośnych [22, 24, 45]. Dlatego w kierunku aktywności przeciwmigrenowej bada się związki będące antagonistami tych receptorów, m.in. SB 200646A, SB 204741 i LY 266097 (rys. 5) [119, 120].
Ligandy te wykazują również znaczące powinowactwo do receptorów 5-HT2C, chociaż dwa ostatnie związki charakteryzuje większa selektywność wiązania do receptorów 5-HT2B w stosunku do pozostałych dwóch podtypów 5-HT2A i 5-HT2c- Do tej pory brak danych klinicznych pozwalających ocenić przydatność tych substanqi w terapii migreny. Wiadomo jednak, że w profilak tyce migreny stosuje się leki będące antagonistami receptorów serotoninowych typu 5-HT2, takie jak metysergid [46], co stanowi dodatkowe uzasadnienie prowadzenia badań w tym kierunku.
PODSUMOWANIE
Lata 90. w terapii migreny zostały nazwane dekadą tryptanów. Oceny znaczenia tych nowych leków należy dokonać pod kilkoma względami. Z jed nej strony, część ogromnej popularności, jaką zdobył sumatriptan i jego po chodne, trzeba niewątpliwie przypisać polityce marketingowej firm farmaceuty cznych, nastawionych na szybką promocję nowych leków. Pojawiające się głosy krytyczne wskazują słabe strony ich działania: nie do końca zadowalającą skuteczność, stosunkowo wysoki procent nawrotów i wreszcie fakt, że preparaty te są, niestety, drogimi lekami i z tego powodu nieosiągalnymi dla części chorych. W świetle tych argumentów, pomimo sukcesu, jaki odniosły, pochodne tryptamidowe nadal nie stanowią optymalnego rozwiązania, dlatego usank cjonowane są dalsze poszukiwania lepszych i skuteczniejszych substancji.
Z drugiej jednak strony, przynosząc ulgę w ostrych atakach migreny, leki tryptamidowe zajęły znaczącą pozycję w farmakoterapii tej powszechnej i ucią żliwej choroby. Nie można też przeoczyć faktu, że badania nad tymi związkami bez wątpienia przyczyniły się do głębszego zrozumienia patomechanizmu po wstawania migreny, a także wskazały nowe kierunki poszukiwań.
PIŚMIENNICTWO CYTOWANE [1] Cephalalgia, 1988, 8 (suppl. 7), 1.
[2] P. J. G o a d sb y , CNS Drugs, 1994, 1, 245. [3] N. H. R ask in , Headache, 1988, 28, 534.
[4] N. E. J. W ells, Proceedings o f the 7th World Congress on Pain, 1993, 287.
[5] W. S tew art, R. L ip to n , D. C e le n ta n o , M. R eed, Cephalalgia, 1991, 11 (suppl. 11), 87. [6] J. R. G raham , H. G. W olff, Ann. Neurol. Psychiat., 1938, 39, 737.
[7] F. T. N ic h o ls , M. M aw ad , J. P. M oh r, B. S tein , S. H ila l, W. J. M ic h e ls e n , Stroke, 1990, 21, 555.
UGANDY RECEPTORÓW SEROTONINOWYCH 63
[8] A. D a h l, D. R u sse ll, R. N y b e r g -H a n se n , K. R o o tw e lt, Cephalalgia, 1990, 10, 87. [9] A. R. A n d er sen , L. F re ib erg , T. S. O lsen , J. O lesen , Arch. Neurol., 1988, 48, 154. [10] C. P. Z w e t s lo o t , J. F. C a ek eb ek e, J. C. J an sen , J. O d in k, M. D F errari, Cephalalgia,
1991, 11, 103.
[11] J. O lse n , O. B. P a u lso n , Stroke, 1971, 2, 148. [12] J. M. P e a r c e , Lancet, 1984, 2, 86.
[13] M. A. M o s k o w itz , K. N o z a k i, R. P. K raig, J. Neurosci., 1993, 13, 1167. [14] M. A. M o s k o w itz , Neurology, 1993, 43, S16-S20.
[15] S. M a r k o w itz , K. S a ito , M. A. M o s k o w itz , J. Neurosci., 1987, 7, 4129. [16] P. J. G o a d s b y , L. E d v in sso n , R. E km an, Ann. Neurol., 1988, 23, 193.
[17] P. L e G r e v e s, F. N y b e rg , L. T e re n iu s, T. H o k fe lt, Eur. J. Pharmaco1, 1985,115. 309. [18] P. J G o a d s b y , L. E d v in sso n , Ann. Neurol., 1993, 33, 48.
[19] J. O le se n , H. K. Iv ersen , L. L. T h o m sen , Neuroreport, 1993, 4, 1027.
[20] L. L. T h o m sen , C. K ru u se, H. K. Iv ersen , J. O lesen , Eur. J. Neurol., 1993, 1, 73. [21] L. H. L a sse n , M. A sh in a, I. C h r istia n se n , V U lrich , J. O le se n , Lancet, 1997,349,401. [22] J. R. F o z a r d , Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 1995, 329, 111.
[23] S. R. J effrey , S. H. S n yd er, Ann. Rev. Cell Dev. Biol., 1995, 11, 417.
[24] K. S ch m u ck , C. U llm er, H. O. K alk m an , A. P rob st., H. L ubb ert, Eur. J. Neurosci., 1996, 8, 959.
[25] M. A n th o n y , H. H in te r b e r g e r , J. W. Lance, Arch. Neurol., 1967, 16, 544. [26] F. S ic u te r i, A. T e sti, B. A n se lm i, Int. Arch. Allergy, 1961, 19, 55.
[27] R. W. K im b a ll, A. P. F ried m a n , E. V a lle jo , Neurology, 1960, 10, 107. [28] J. D. C a r r o ll, B. P. H ilto n , Headache, 1974, 14, 149.
[29] P. J. G o a d s b y , CNS Drugs, 1998, 10, 271. [30] P. R. S a x e n a , Eur. J. Pharmacol., 1974, 27, 99. [31] P. R. S a x en a , Headache, 1972, 12, 44.
[32] W. F en iu k , P. P. H u m p h rey, M. J. P erren, A. D. W atts, Br. J. Pharmacol., 1985,86, 697. [33] P. B. B r a d le y , G. E n gel, W. F en iu k , J. R. F ozard , P. P. H u m p hrey, D. N. M idd-
le m iss, E. J. M y le c h a r a n e , B. P. R ich a rd so n , P. R. S axen a, Neuropharmacology, 1986, 25, 563.
[34] S. J. G u n n in g , K. T. B unce, P. P. A. H u m p hrey, Br. J. Pharmacol., 1988, 93, 238P. [35] P. P. H u m p h rey , W. F en iu k , M. J. P erren, H. E. C on n or, A. W. O xford . L. H.
C o a te s, D. B u tin a , ibid., 1988, 94, 1123.
[36] P. C. N o r th , A. W. O xford , W F en iu k , P. P. A. H u m p hrey, H. E. C onnor, [w:]
Medicinal Chemistry: Principles and Practice, F. D. King (red.), The Royal Society of Chemis
try, Cambridge 1994, 265.
[37] P. R. H a r tig , D. H oyer, P. P. H u m p h rey, G. R. M artin, Trends. Pharmacol. Sci., 1996, 17, 103.
[38] M. A. M o s k o w itz , ibid., 1992, 13, 307.
[39] A. J. K a u m a n n , A. A. P a r so n s, A. M. Brown, Cardiovasc. Res., 1993, 27, 2094. [40] J. L o n g m o r e , D. Shaw , D. S m ith , R. H o p k in s, G. M c A llis te r , J. D. P ickard,
D. J. S ir in a th s in g h ji, A. J. B u tler, R. G. H ill, Cephalalgia, 1997, 17, 833.
[41] N. A dham , H. T. K ao, L. E. S c h e c te r , J. Bard, M. O lsen , D. U rq u h a rt, M. D urkin, P. R. H a r tig , R. L. W ein sh a n k , T. A. B ranchek, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1993, 90, 408.
[42] J. P a s c u a l, C. d el A rco, T. R om on , E. d el O lm o, A. P a zo s, Eur. J. Pharmacol, 1996, 295, 271.
[43] I. B o u c h e le t , Z. C oh en , B. C ase, P. S eg u ela , E. H am el, Mol. Pharmacol., 1996, 50, 219. [44] K. W. J o h n so n , J. M. S ch a u s, M. M. D u rk in , J. E. A u d ia, S. W. K ald or, M. E.
F la u g h , N. Adham , J. M. Z g o m b ick , M. L. C ohen, T. A. B ra n ch ek , L. A. P h eb u s, Neuroreport, 1997, 8, 2237.
64 B. DUSZYŃSKA, S. MISZTAL
[45] K. W. J o h n so n , D. L. N e ls o n , D. B. W a in s c o tt, V. L. L u c a ite s, L. A. P h e b u s, Cephalalgia, 1997, 17, 342.
[46] H. C. D ien er , H. K au b e, V. L im m ro th , Drugs, 1998, 56, 811. [47] A. S z c z u d lik , Cephalalgia, 1998, 18 (suppl 22), 65.
[48] Neurology, 1995, 45, 585.
[49] W. J. M eyler, Cephalalgia, 1996, 16, 5.
[50] B. T. H o r to n , G. A. P e te r s, L. S. B lu m e n th a l, Mayo Clin. Proc., 1945, 20, 241. [51] P. G. A n d e r sso n , [w:] Drug-induced Headache, H. C. Diener (red.), M. Wilkinson, Springer,
Berlin 1988, 16.
[52] M. D. F er ra r i, Lancet, 1998, 351, 1043.
[53] K. J. P a lm er, C. M. S p e n c er, CNS Drugs, 1997, 7, 468. [54] N. S. G u n a se k a r a , L. R. W isem an , ¿hid., 1997, 8, 402.
[55] J. T. M. L in d ers, Current Opinion in CPNS Investigational Drugs, 1999, 1, 102. [56] F. K am ali, ibid., 2000, 2, 197.
[57] C Q. M eng, ibid., 2000, 2, 186. [58] M. B ia n c h i, ibid., 2000, 2, 203.
[59] W. F en iu k , P. P. H u m p h rey, Drug. Dev. Res., 1992, 26, 235.
[60] J. P a sc u a l, C. d e l A rco, T. R om on , E. d e l O lm o , E. C a str o , A. P a z o s, Cephalalgia, 1996, 16, 317.
[61] G. L. P lo sk e r , D. M c T a v ish , Drugs, 1994, 47, 622.
[62] M. D. F errari, J. H aan, J. A B lo k la n d , J. W. A rn dt, P. M in n ee , A. H. Z w in d e r m a n , E. K. P a u w e ls, P. R. S axen a, Arch. Neurol., 1995, 52, 135.
[63] P. J. G o a d sb y , L. E d v in s s o n , Cephalalgia, 1991, 11 (suppl. 11), 3.
[64] M. G. B u zzi, W. B. C arter, T. S h im izu , H. H e a th , M. A. M o s k o w itz , Neurophar macology, 1991, 30, 1193.
[65] C. M. P erry, A. M arkh am , Drugs, 1998, 55, 889.
[66] P. A. F ow ler, L. F. L acey, M. T h o m a s, O. N. K een e, R. J. T a n n er, N. S. B ab er, Eur. Neurol., 1991, 31, 291.
[67] C. G. D a h lo f, S. B o e s-H a n s e n , C. G. C ed er b e rg , J. E. H a r d e b o , A. H e n r ik s s o n , Cephalalgia, 1998, 18, 278.
[68] C. D u q u e sn o y , J. P. M am et, D. S um ner, E. F u sea u , Eur. J. Pharm. Sei., 1998, 6, 99.
[69] M. D. F errari, P. R S a x en a , Eur. J. Neurol., 1995, 2, 5.
[70] V. E. S im m so n s, P. B la k e b o r o u g h , Rev. Contemp. Pharmacother, 1994, 5, 319. [71] P. T fe lt-H a n s e n , Cephalalgia, 1997, 17 (suppl. 17), 6.
[72] S. J. T epper, A. M. R a p o p o rt, CNS Drugs, 1999, 12, 403.
[73] L. A. H o u g h to n , J. M. F o ste r , P. J. W h o r w e ll, J. M orris, P. F o w ler, Lancet, 1994, 344, 985.
[74] P. D. M a c In ty r e , B. B h a rg a v a , K. J. H o g g , J. D. G e m m ill, W. S. H illis , Circulation, 1993, 87, 401.
[75] S. O ’Q u in n , R. L D a v is, D. L. G u tter m a n , G. D. P a it, A. W. Fox, Cephalalgia, 1999, 19, 223.
[76] G. R. M a rtin , Proceedings o f the 10th Migraine Trust Symposium, 1994, 3.
[77] G. R. M artin , R. D ix o n , Proceedings o f the 37th Annual Scientific Meeting o f the American
Association for the Study o f Headache, 1995, 23.
[78] A. M ills, P. R h o d es, G. R. M artin , Cephalalgia, 1995, 14 (suppl. 15), 116. [79] P. J. G o a d sb y , Y. E. K n ig h t, ibid., 1997, 17, 153.
[80] R. D ix o n , S. F ren ch , J. K em p, M. S e lle r s , R. Y a te s, CNS Drugs, 1998, 15, 515. [81] R. D ix o n , A. W arran d er, Cephalalgia, 1997, 17 (suppl. 18), 15.
LIGANDY RECEPTORÔW SEROTONINOWYCH 65
[83] R. M. D ix o n , H. B. M eire, D. H. E vans, H. W att, N. On, J. P o sn er, P. E. R olan , ibid., 1997, 17, 639.
[84] H. E. C o n n o r , W. F en iu k , D. T. B e a ttie , P. C. N orth , A. W. O xford , D. A. Saynor, P. P. H u m p h rey, Cephalalgia, 1997, 17, 145.
[85] E. F u se a u , E. B a ille , R. D. K em p sfo rd , ibid., 1997, 17, 417.
[86] A. K la s se n , A. E lk in d , M. A sg h a r n e ja d , C. W eb ster, A. L au ren za. Headache, 1997, 37, 640.
[87] N. T. M a th ew , M. A sg h a r n e ja d , M. P ey k a m ia n , A. L au ren za, Neurology, 1997, 49, 1485.
[88] P. J. G o a d sb y , M. A sg h a r n e ja d , P. D. W in ter, Headache, 1998, 38, 382. [89] N. T. M a th ew , M. P e y k a m ia n , A. L au ren za, Cephalalgia, 1997, 17, 418. [90] T. B r a n c h e c k , J. E. A u d ia , Ann. Rep. Med. Chem., 1997, 32, 1.
[91] D. B. W a in s c o tt, K. W. J o h n so n , L. A. P h eb u s, J. M. S ch au s, D. L. N e lso n , Eur. J. Pharmacol., 1998, 352, 117.
[92] M. J. C u m b e rb a tch , R. G. H ill, R. J. H a rg rea v es, ibid., 1997, 328, 37.
[93] G. A. B lo ck , M. S. K ram er, D. M a tz u r a -W o lfe, A. P o lis , B. Sm ith , E. W yatt- -K n o w le s , S. A. R ein es, Headache, 1997, 37, 302
[94] G. A. B lo ck , J. G o ld s t e in , A. P o lis , S. A. R ein es, M. E. Sm ith , ibid., 1998, 38, 764. [95] J. B ou , T. D o m e n e ch , J. G ras, Cephalalgia, 1997, 17, 421.
[96] X. C a b a r r o c a s, J. M. Z a y a s, M. Suris, Headache, 1998, 38, 377. [97] X. C a b a r r o c a s, Cephalalgia, 1997, 17, 421.
[98] P. R aval, N. S. T ilfo r d , S. J. S m ith , R. P orter, F. D. K in g, A. J. K aum ann, A. J. H u n ter, A. A. P a r so n s, Br. J. Pharmacol., 1996, 119, 11 IP.
[99] A. A. P a r so n s, P. R aval, S. Sm ith , N. T ilfo rd , F. D. K ing, A. J. K aum ann, J. H u n ter, J. Cardiovasc. Pharmacol., 1998, 32, 220.
[100] H. L. M c D a r is, J. H u tc h iso n , Cephalalgia, 1999, 19, 363. [101] J. G o ld s t e in , C. K e y w o o d , J. H u tc h iso n , ibid., 1999, 365. [102] E. H. L. S p ie r in g s, J. H u tc h iso n , ibid., 1999, 19, 367. [103] P. J. G o a d sb y , J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1998, 64, 143. [104] H. C. D ie n e r , H. K aube, V. L im m roth , J. Neurol., 1999, 246, 515. [105] P. J. P a u w e ls, G. W. Joh n , Clin. Neuropharmacol., 1999, 22, 123.
[106] G. W. Joh n , J. P. V a le n tin , B. Le G rand, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 1998, 358 (suppl. 1), 5262
[107] G. W. J oh n , Y. V er sch eu re , F. In fa n ti, ibid., 1998, 358 (suppl. 1), 52.61.
[108] P. J. P a u w e ls, C. P a lm ier, S. T ard if, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 1998, 358 (suppl. 1), 52.63.
[109] G. W. J oh n , P. J. P a u w e ls, M. Perez, S. H alazy, B. Le G rand, Y; V ersch eu re, J. P. V a le n tin , C. P a lm ier, T. W urch, P. C h op in , M. M arien, M. S. K leven , W. K oek, M. B. A ssie, E. C a r illa -D u r a n d , J. P. T arayre, F. C. C o lp a ert, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999, 290, 83.
[110] A. T. B r u in v e ls, B. L a n d w e h r m e y er , E. L. G u sta fso n , M. M. D u rk in , G. M engod, T. A. B ra n ch ek , D. H oyer, J. M. P a la c io s , Neuropharmacology, 1994, 33, 367. [111] C. W aeb er, M. A. M o s k o w itz , Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 1995,
352, 263.
[112] S. S h e p h e a r d , L. E d v in sso n , M. C u m b erb atch , D. W illia m so n , G. M ason, J. W ebb, S. B oyce, R. H ill, R. H a r g re a v es, Cephalalgia, 1999, 19, 851.
[113] J. M. S ch a u s, J. E. A ud ia, B. A. D re ssm a n , J. E. F ritz, S. W. K a ld o r, J. H. K r u sh in - sk i, ibid., 1997, 17, 398.
[114] D. G o s s e n , J.-M. de Suary, C. O n k e lin x , Proceedings o f the Migraine Trust Meeting, 1998, 64.
66 B. DUSZYŃSKA, S, MISZTAL
[115] D. J. G o ld s t a in , K. I. R oon , W. W. O ffen, L. A. P h e b u s, K. W. J o h n s o n , J. M. S ch au s, Cephalalgia, 1999, 19, 318.
[116] R. J. H a r g r e a v e s, D. J. W illia m so n , S. L. S h e p h e a r d , [w:] Migraine and headache
pathophysiology, L. Edvinsson (red.), London 1999, 93.
[117] M. P a p p a g a llo , Z. S za b o , G. E s p o s itio , A. L o k esh , L. V a lez, Neurology, 1999, 52, A274.
[118] C. V illa lo n , P. D e V ries, P. R. S a x en a , Drug Discovery Today, 1997, 2, 294. [119] M. L. C o h en , J. A u d ia, D. N e ls o n , ID Research Alert — Serotonin, 1997, 2, 1. [120] M. L. C o h e n , K. W. S ch en ck , T. E. M abry, D. L. N e ls o n J. E. A u d ia , J. Serotonin
Res., 1996, 3, 131.
WIADOMOŚCI 2001, 55, 1-2
chem iczne P L i s s n 0043-5104