W obliczu odmienności budowy i sposobu dzia
łania bioleków klasyfikacja wyżej przedstawio
na okazała się niewystarczająca, stąd konieczność nowego podziału, gdzie kolejnym grupom działań niepożądanych przypisano greckie symbole (αε) [24–28]. Objawy rzekomogrypowe wynikają
ce ze skutków nadmiernego uwalniania cytokin określane są jako reakcje typu α. Oprócz łagod
nych reakcji w postaci gorączki, astenii, bólów głowy, mięśniowych i stawowych oraz objawów żołądkowojelitowych, jak: nudności, wymioty czy biegunka, obserwuje się również bardziej na
silone, jak: skórne objawy przypominające zespół Sweeta czy, znacznie poważniejsze, wielonarzą
dowe dysfunkcje określane syndromem burzy cy
tokinowej [29].
Reakcje nadwrażliwości spowodowane poda
niem obcogatunkowego białka, klasyfikowane jako typ β, mogą mieć zarówno charakter natychmia
stowy – zależny od przeciwciał IgE, jak i opóźnio
ny – związany z powstawaniem swoistych prze
ciwciał klasy IgG przeciw danemu preparatowi lub aktywacją uczulonych limfocytów T. Niepożąda
ne objawy związane z immunogennością są jed
nym z głównych problemów terapii biologicznych.
Immunosupresja związana z dysregulacją rów
nowagi cytokinowej, jaką obserwujemy przykła
dowo przy podaniu inhibitorów TNFα, skutkować może rozwojem zakażeń oportunistycznych, za
równo wirusowych (półpasiec), grzybiczych (kan
dydoza, aspergiloza), jak i bakteryjnych (gruźli
ca, listerioza) i jest określana jest jako typ γ [1, 4, 26, 28]. Obniżenie odporności, poza zwiększonym ryzykiem występowania infekcji, może również
powodować zwiększoną zapadalność na choroby nowotworowe. Jednak potwierdzenie tego typu obserwacji epidemiologicznych wymaga dodat
kowych, najlepiej prospektywnych, wieloletnich badań [30].
Modulacja złożonych procesów, jak odpowiedź immunologiczna organizmu ludzkiego, może, pa
radoksalnie, prowadzić do ujawnienia wcześniej istniejących bądź inicjacji różnorakich schorzeń o podłożu zapalnym i z autoagresji. Zwiększoną częstość występowania takich chorób, jak: łysie
nie plackowate, zespół GuillainBarre, twardzi
na układowa czy toczeń układowy obserwowano szczególnie w czasie leczenia preparatami biolo
gicznymi z grupy inhibitorów TNFα [26, 31].
Typem δ określa się reakcje, kiedy farmaceutyk reaguje z receptorem obecnym na różnych tkan
kach, jak ma to miejsce w sytuacji, gdy antygeny dla przeciwciał monoklonalnych użytych jako leki znajdują się zarówno na zdrowych komórkach, jak i na docelowych. Przykładowo – leki wiążące specyficznie receptor czynnika wzrostu naskór
ka (epidermal growth factor receptor, EGFR), jak stosowane w leczeniu raka jelita grubego cetuk-symab i penitumumab, mogą w tym mechanizmie wywoływać skórne odczyny zapalne [24, 26, 28, 32] (tabela 3).
Reakcje nieimmunologiczne – zaburzenia krą
żenia, uszkodzenie słuchu, anemia oznacza się jako typ ε działań ubocznych leków biologicznych. Ge
neza wielu niepożądanych reakcji skórnych, neu
rologicznych czy ze strony układu krążenia jest wiązana z hamowaniem aktywności cytochromu P450, co ma prowadzić do interakcji z innymi far
maceutykami przyjmowanymi przez chorych [27].
Indukcja immunogenności w trakcie leczenia biologicznego stanowi istotny problem klinicz
ny. Reakcje nadwrażliwości związanej z produk
cją przeciwciał przeciwko białkowej strukturze leków biologicznych związane są zwykle z obec
nością obcogatunkowej składowej preparatu. Spe
cyficzne przeciwciała przeciwko danemu lekowi (Specific Antidrug Antibodies, ADAs) pojawiają Typ A
Augmented effects zależne od dawki leku częste, przewidywalne, szybko ustępują po odstawieniu leku, zwykle łagodne, wymagają modyfikacji dawkowania
Typ B
Bizzare patient reactions niezależne od dawki leku rzadkie, nieprzewidywalne, związane z reakcjami anafilaksji bądź idiosynkrazji, wymagają odstawienia preparatu, często poważne
Typ C Chronic use
zależne od długotrwałego stosowania ryzyko powikłań rośnie wraz z przewlekłością kuracji
Typ D
Delayed effects opóźnione w czasie mogą pojawiać się po miesiącach lub latach, nawet po zakończeniu terapii Typ E
End of use związane z odstawieniem leku zaprzestanie kuracji nasila objawy choroby podstawowej Typ F
Failure of therapy
niepowodzenie kuracji brak efektu terapeutycznego w indywidualnych przypadkach związany z opornością na dany preparat Tabela 2. Działania niepożądane leków konwencjonalnych
FA R M A K O L O G I A K L I N I C Z N A
się szczególnie w terapii białkami chimerycznymi czy stricte mysimi, jak edrecolomab czy inflixi-mab [24]. Odkrycia inżynierii genetycznej umoż
liwiły humanizację białek monoklonalnych, ale nawet w pełni ludzkie immunoglobuliny zdolne są do stymulacji produkcji ADAs. Co więcej, czę
stość występowania takich przeciwciał nie zależy wyłącznie od samego preparatu i jest inna w za
leżności od jednostki chorobowej, w której jest on stosowany. Również modyfikacje potranslacyjne i zastosowane adiuwanty dla poprawy stabilności cząsteczki leku mogą zwiększać ryzyko immuno
genności [24].
Próby desensytyzacji podejmowane są często w sytuacji, gdy istnieje konieczność kontynuacji leczenia biologicznego, a nie ma alternatywnej terapii. Istnieje wiele protokołów postępowania odczulającego, które opierają się głównie na po
dawaniu preparatu biologicznego w stopniowo zwiększanych dawkach, często poprzedzając taką procedurę swoistą premedykacją – poprzez po
danie glikokortykosteroidów czy leków antyhi
staminowych dla osłabienia reakcji alergicznej.
Postępowanie to dotyczy głównie przeciwciał mo
noklonalnych działających w mechanizmie bloko
wania czynnika martwicy nowotworu lub inter
leukin, jak infliksimab, rituximab, adalimumab czy etanercept [24, 26, 27].
Innym ze sposobów ograniczenia immuno
genności przeciwciał monoklonalnych, poza ich humanizacją, jest metoda PEGylacji. Stosowana od kilkudziesięciu lat w farmacji, dla wydłuże
nia okresu półtrwania, technika, polega na dołą
czeniu do cząsteczki leku glikolu polietylenowego (polyethylene glicol, PEG), a w przypadku prepa
ratów peptydowych i immunoglobulin pozwala na „ukrycie” epitopów antygenowych leku. Mo
dyfikacja polegająca na zastąpieniu części Fc hu
manizowanego przeciwciała monoklonalnego czą
steczką glikolu polietylenowego, jak w przypadku
certolizumabu pegol (inhibitor TNFα stosowa
ny w leczeniu łuszczycowego zapalenia stawów), uniemożliwia przenikanie bariery krew–mózg, podnosząc jednocześnie bezpieczeństwo stoso
wania leku przez uniknięcie występowania ta
kich potencjalnych zjawisk zachodzących przy udziale Fc, jak reakcje cytotoksyczności zależne od dopełniacza (complement dependent cytotoxi-ty, CDC) i przeciwciał (antibody-dependent cell--mediated cytotoxity, ADCC) [12, 33].
Wykrywane ADAs należą głównie do klasy IgG1, ale klinicznie obserwowane działania niepożą
dane mają zwykle charakter IgEzależny. Obja
wy nadwrażliwości typu natychmiastowego poja
wiają się przy kolejnej ekspozycji na lek i mogą to być zarówno niegroźne lokalne obrzęki, jak i po
krzywki czy reakcje uogólnione, pod postacią spa
zmu oskrzelowego, do wstrząsu anafilaktyczne
go włącznie. Reakcje zależne od immunoglobulin typu G obejmują reakcje kaskady komplemen
tu oraz powstawania kompleksów immunolo
gicznych. Kliniczną manifestacją tych mechani
zmów są objawy choroby posurowiczej, zapalenie kłębuszków nerkowych czy układowe zapale
nie naczyń. Ogólne rozbicie, gorączka, wysyp
ki i pokrzywki, trombocytopenia, bóle mięśnio
wostawowe czy gorączka to najczęstsze objawy immunologicznej reakcji opóźnionej. Obecność swoistych przeciwciał przeciwko lekom biologicz
nym ogranicza wartość terapii biologicznej nie tyl
ko z powodu niebezpiecznych reakcji ubocznych, ale skutkuje inaktywacją preparatu i tym samym zmniejsza skuteczność leczenia [1, 24].
Drugą po reakcjach immunologicznych grupą działań niepożądanych bioleków są reakcje zwią
zane z zaburzeniem równowagi cytokin okre
ślane jako zespół uwalniania cytokin (cytokine realase syndrome, CRS). CRS pojawia się na sku
tek gwałtownego wyrzutu mediatorów komór
kowych przez aktywowane limfocyty, komórki
Rodzaj reakcji Mechanizm reakcji Efekt działania niepożądanego Rodzaj leku biologicznego
Typ α (alfa) nadmierne uwalnianie cytokin – objawy rzekomo-grypowe
– efekty „burzy cytokinowej” preparaty
antycytokinowe Typ β (beta) nadwrażliwość natychmiastowa i opóźniona – miejscowe reakcje alergiczne
– reakcje natychmiastowe uogólnione(wstrząs, spazm oskrzelowy) – dezaktywacja leku
– opóźnione reakcje ogólnoustrojowe
przeciwciała monoklonalne
Typ γ (gamma) zespoły zaburzeń równowagi cytokinowej i immunologicznej
– reakcje paradoksalne – infekcje oportunistyczne – choroby z autoimmunoagresji – ryzyko nowotworzeni – atopia
inhibitory TNFα
Typ δ (delta) reakcje krzyżowe – odczyny skórne cetuksymab
penitumumab Typ ε (epsilon) nieimmunologiczne objawy uboczne – anemia
– uszkodzenie słuchu
certolizumab Tabela 3. Klasyfikacja działań niepożądanych leków biologicznych
dendrytyczne, monocyty czy mikrocyty. Najczę
ściej tego typu zjawisko obserwuje się podczas te
rapii preparatami o działaniu antyCD3 (muromo-nab-CD3), antyCD20 (rituxymab), antyCD53 (alemtuzumab) oraz nowymi lekami w terapii ostrej białaczki limfoblastycznej (blinatumomab i chimeryczne receptory antygenowe zmodyfi
kowanych limfocytów T – chimeric antigen re-ceptor – CAR T cell) a kininami, których stężenia rosną najbardziej, są: TNFα, interferon γ oraz in
terleukiny 1, 2, 6, 8 i 10 [24, 26–28, 34, 35]. Na
stępstwa kliniczne takiej burzy cytokinowej klasy
fikowane według czterostopniowej skali nasilenia obejmują zróżnicowane reakcje: od gorączki, nud
ności i wymiotów, bólów głowy i mięśniowosta
wowych, biegunek, drżeń mięśniowych przez ha
lucynacje i zaburzenia widzenia do tachykardii, hipotensji i duszności. Objawy ze strony układu oddechowego, krążenia, koagulopatie oraz zabu
rzenia pracy nerek i wątroby są potencjalnie naj
bardziej niebezpieczne.
Grupa leków biologicznych o przeciwcytoki
nowym mechanizmie działania, szeroko stoso
wanych w terapii przewlekłych chorób zapalnych i autoimmunologicznych, może powodować roz
wój ciężkich schorzeń zakaźnych o charakterze oportunistycznym. Zagrożeniem dla chorych le
czonych takimi preparatami jest obniżenie odpor
ności komórkowej. Wzrost zapadalności na infek
cje górnych dróg oddechowych, przeziębienie czy zakażenia dróg moczowych nie stanowi zwykle większego problemu terapeutycznego, ale obser
wowane w terapii lekami antyTNFα poważne za
chorowania, jak choćby reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B, mogą być przyczyną na
wet zgonu pacjenta [36, 37]. Ryzyko wystąpienia infekcji grzybiczych i bakteryjnych, jak: gruźlica, legionelloza, aspergilloza, pneumocystoza, histo
plazmoza czy mykobakteriozy jest właśnie wyni
kiem osłabienia właściwości obronnych organizmu wynikających z zaburzenia równowagi układu im
munologicznego [1, 26–28]. Jednym z najpoważ
niejszych niebezpieczeństw stosowania natali-zumabu jest wystąpienie rzadkiej, lecz groźnej choroby mózgu, rozwijającej się zazwyczaj u osób z obniżeniem odporności, postępującej leukoence
falopatii wieloogniskowej (progressive multifocal encephalopathy, PML). Sam natalizumab jest re
kombinowanym humanizowanym przeciwciałem blokującym interakcję między integryną α4β1 a jej receptorem, śródbłonkową cząsteczką adhezyjną (vascular cell adhesion molecule, VCAM1) na granicy krew–mózg i okazał się bardzo skuteczny w nawracających postaciach stwardnienia rozsia
nego. Występowanie PML w terapii natalizuma-bem związane jest z uaktywnieniem infekcji wi
rusem JC (JC virus, JCV). Stwierdzenie obecności
przeciwciał antyJCV w surowicy stanowi prze
ciwwskazanie do rozpoczęcia terapii tym prepa
ratem [38].
Ten sam mechanizm – dysregulacja układu im
munologicznego – przyczynia się, paradoksalnie, do rozwoju chorób autoimmunologicznych czy nowotworowych podczas terapii biolekami. Cho
roby układowe, jak: toczeń, sarkoidoza, zespół an
tyfosfolipidowy, stwardnienie rozsiane, łuszczyca, zapalenia naczyniówki, nerwu wzrokowego czy wątroby, mogą ujawnić się w trakcie lub już po za
kończeniu leczenia biologicznego [28].
Podsumowanie
Właściwa ocena ryzyka i odpowiednia kwalifi
kacja pacjentów do terapii biologicznej jest pod
stawową metodą zmniejszenia możliwości wystą
pienia niepożądanych reakcji immunologicznych i nieimmunologicznych takiego leczenia. Przeciw
wskazaniem do terapii są między innymi czynne i utajone: zakażenie gruźlicą, choroba nowotwo
rowa, ostra niewydolność krążeniowooddecho
wa, niektóre choroby neurologiczne, jak stward
nienie rozsiane, infekcje wirusowe, jak WZW B, WZW C i zakażenie HIV [1, 4, 24].
Leki biologiczne ze względu na swój wyjątkowy, modulujący naturalne reakcje organizmu ludzkie
go, mechanizm działania uznawane są za stosun
kowo bezpieczne w porównaniu do ksenobioty
ków. Z drugiej strony, mimo obiekcji związanych głównie z olbrzymimi kosztami leczenia, ryzyko i charakter działań niepożądanych biolekami bu
dzi wiele emocji i obaw szczególnie w momen
cie, gdy dobiegają końca okresy patentowe dla większości dotychczas stosowanych preparatów oryginalnych. Wprowadzanie na rynek prepara
tów biopodobnych, w sytuacji gdy prawodawstwo oraz środowisko medyczne i farmaceutyczne nie są w pełni na to przygotowane, rodzi niebezpieczeń
stwo pojawienia się nowych, odległych w skutkach powikłań. Istniejąca w obecnym stanie prawnym możliwość rejestracji odpowiedników leków bio
logicznych poprzez wykazanie ich podobieństwa do już zarejestrowanych, referencyjnych leków biologicznych, przy jednoczasowym zmniejsze
niu restrykcji związanych z obowiązkiem przepro
wadzania rozszerzonych badań klinicznych, pro
wadzi do znacznego obniżenia kosztów produkcji, ale również upowszechnienia leczenia preparata
mi biologicznymi i zwiększenia ich dostępności.
Biotechnologia wytwarzania substancji biologicz
nie aktywnych jest na tyle unikatowa, zależna od użytych wektorów genowych, warunków hodowli i odmienności używanych linii komórkowych, jak również metod oczyszczania, modyfikacji i przy
gotowania ostatecznej formy leku, iż kontrola nad
FA R M A K O L O G I A K L I N I C Z N A
tym procesem, w kontekście globalizacji rynku farmaceutycznego, staje się problemem [1, 2, 5, 6]. Dyskusja nad bezpieczeństwem terapii lekami biologicznymi oraz preparatami biopodobnymi jest wciąż żywa, jednak nie ma żadnych merytorycz
nych podstaw do pójścia krok w tył i rezygnacji z tej innowacyjnej i otwierającej nowe perspekty
wy formy terapii.
Otrzymano: 2016.11.08 · Zaakceptowano: 2016.11.28
Piśmiennictwo
1. Bachanek O., Mitura J., Pawlikowski J.: Dostępność i i ograniczenia w stosowaniu leków biologicznych w Polsce Medycyna Ogólna i Na
uki o Zdrowiu 2015, 21(3): 266–271.
2. Grieb P.: Kompendium na temat leków biopodobnych. Forum Nefrol.
2011, 4: 193–197.
3. Summary report on the EMA workshop on stem cellbased therapie
sEMA/319294/2010.
4. Huryń A., BieleckaGrzela S., Klimowicz A., Żejmo M.: Rola leków biologicznych w dermatologii. Roczniki Pomorskiej Akademii Me
dycznej w Szczecinie 2007, 53: 8–13.
5. Nowicki M., ZimmerNowicka J.: Biofarmaceutyki oryginalne i leki biopodobne – co należy o nich wiedzieć, aby zapewnić bezpieczeń
stwo leczenia? Onkologia w praktyce klinicznej 2007, 3(3): 120–127.
6. Schellekens H.: Biopharmaceuticals and biosimilars, unraveling the complexity. EJHP Practice 2006, 12: 13.
7. Schmidt C.A., Ramos A.S., da Silva J.E.P., Fronza M., Dalmora S.L.:
Activity evaluation and characterization of recombinant human ery
thropoietin in pharmaceutical products. Arg. Bras. Endocrinol. 2003, 47: 183–189.
8. Storring P.L., Triplady R.J., Gaines Das R.E., Rafferty B., Mistry Y.G.:
Lectinbinding assays for the isoforms of human erythropoietin:
comparison of urinary and four recombinant erythropoietins. J. En
docrinol. 1996, 150: 401–412.
9. Stasiak P., Sznitowska M.: Zastosowanie hodowli komórkowych w badaniach biofarmaceutycznych. Farm. Pol. 2010, 66(3): 228–234.
10. Józkowiak A., Dulak J.: Nowe strategie wykorzystania wektorów pla
zmidowych i wirusowych w terapii genowej. Biotechnologia 2007, 3(78): 7–21.
11. Paluchowska E., Owczarek W., JahnzRóżyk K.: Leczenie biologicz
ne łuszczycy w Polsce. Zdrowie Publiczne i Zarządzanie 2013, 11(1):
69–72.
12. Szechiński J.: Leczenie biologiczne w reumatologii. Postępy Nauk Me
dycznych s2/2011: 11–14.
13. Powroźnik B., Kubowicz P., Pękala E.: Przeciwciała monoklonal
ne w terapii celowanej. Postepy Hig Med Dosw (online), 2012, 66:
663–673.
14. Mekhaiel D.N, Czajkowsky D.M., Andersen J.T. i wsp. Polymeric hu
man Fcfusion proteins with modified effector functions. Sci. Rep.
2011, 1: 124.
15. Houde D., Berkowitz S.A.: Conformational comparability of factor IX
Fc fusion protein, factor IX, and purified Fc fragment In the absence and presence of calcium. J. Pharm. Sci. 2012, 101 (5): 1688–1700.
16. Łukaszyk M., Jastrzębska E., Ziętkowski Z., BodzentaŁukaszyk A.:
Leczenie biologiczne w astmie ciężkiej/trudnej. Alergia Astma Im
munologia przegląd kliniczny 2013, 18(2): 86–90.
17. Hansel TT, Kropshofer H, Singer T et al. The safety and side effects of mo noclonal antibodies. Nature Rev Drug Discov 2006, 9: 325–338.
18. WielaHojeńska A., OrzechowskaJuzwenko K.: Niepożądane dzia
łania leków. W: K. OrzechowskaJuzwenko. Farmakologia kliniczna.
Znaczenie w praktyce medycznej. Górnicki Wydawnictwo Medycz
ne, Wrocław 2006: 209–246.
19. Masełbas W.: Działania niepożądane leków: definicje, przyczyny, po
dział. W: I. Łagocka, A. Maciejczyk. Nadzór nad bezpieczeństwem far
makoterapii. Pharmacovigilance. Warszawa 2008: 67–86.
20. WielaHojeńska A., Łapiński Ł. Niepożądane działania lekówrodza
je, podział, przyczyny i skutki ekonomiczne Bezpieczeństwo Farma
koterapii, 2010, 66(4): 275–288.
21. Narożny W., Siebert J., Kuczkowski J.: Ototoksycznośćniebezpie
czeństwo farmakoterapii Forum Medycyny Rodzinnej 2008, 2(6):
445–453.
22. Dziewiszek W., Bochnia M., OrendorzFrączkowska K.: Ototoksycz
ność antybiotyków aminoglikozydowychAdv Clin Exp Med 2004, 13(6): 1047–1053.
23. Malcev D.V., Kazmirchuk V.E., Tsarik V.V.: The revised Gell and Co
ombs classification: a new reading of old truths in the context of im
munodeficiencies theory Lik Sprava. 2012 (1–2): 28–44.
24. Mazurek J., JahnRóżyk K.: Reakcje nadwrażliwości immunologicz
nej na leki biologiczneod teorii do praktyki klinicznej Alergologia Współczesna 2012, 28(1): 4–10.
25. Jabłecka A.: Podstawowe zagadnienia farmakologii klinicznej.
W: A. Jabłecka, T.F. Krzemiński. Podstawy farmakologii klinicznej alergie, interakcje leków oraz wybrane problemy w stomatologii.
Wydawnictwo Czelej, Lublin 2005: 1–26.
26. Pichler W J. Adverse sideeffects to biological agents. Allergy 2006, 61: 912–920.
27. Scherer K., Spoerl D. and Bircher A. J.: Adverse drug reactions to bio
logics. JDDG: Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft 2010, 8: 411–426.
28. Aubin F., Carbonnel F., Wendling D.: The complexity of adverse si
deeffects to biological agents, Journal of Crohn’s and Colitis 2013, 7(4): 257.
29. Chen S.H., Kuo Y.T., Liu Y.L., Chen B.J., Lu Y.C., Miser J.S.: Acute My
eloid Leukemia Presenting with Sweet Syndrome: A Case Report and Review of the Literature. Pediatrics and Neonatology 2016, xx, 1e2.
30. Burmester G.R., Panaccione R., Gordon K.B., McIlraith M.J., Lacer
da A.P.: Adalimumab: longterm safety in 23 458 patients from glo
bal clinical trials in rheumatoid arthritis, juvenile idiopathic arthri
tis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, psoriasis and Crohn’s disease. Ann Rheum Dis. 2013, 72(4): 517–524.
31. RamosCasals M., BritoZerón P., Muñoz S., Soria N., Galiana D., Bertolaccini L. et al.: Autoimmune diseases induced by TNFtarge
ted therapies: analysis of 233 cases. Medicine (Baltimore) 2007, 86:
242–251.
32. Peuvrel L., Bachmeyer C., Reguiai Z., Bachet J.B., André T.., Bensa
doun RJ. et al.: Semiology of skin toxicity associated with epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors. Support Care Cancer 2012, 20: 909–921.
33. Mease P.J.: Certolizumab pegol in the treatment of rheumatoid arth
ritis: a comprehensive review of its clinical efficacy and safety. Rheu
matology (Oxford) 2011, 50(2): 261–270.
34. Wing M.G., Moreau T., Greenwood J. et al: Compston mechanism of firstdose cytokinerelease syndrome by CAMPATH 1H: involve
ment of CD16 (FcgammaRIII) and CD11a/CD18 (LFA1) on NK cells.
35. Bonifant C.L., Jackson H.J., Brentjens R.J., Curran K.J.: Toxicity and management In CAR Tcell therapy Mol Ther Oncolytics. 2016, 3:
16011.
36. Nakayama S.: Autoimmune Hepatitis Triggered by AntiTNFα The
rapy. Case Rep Med. 2013, 2013: 561748.
37. ManzanoAlonso M.L., CastellanoTortajada G.: Reactivation of hepa
titis B virus infection after cytotoxic chemotherapy or immunosup
pressive therapy. World J Gastroenterol 2011, 17(12): 1531–1537.
38. Palasik W.: Leki biologiczne w leczeniu stwardnienia rozsianego.
Przegląd aktualnych osiągnięć. Postępy Nauk Medycznych 2013, 10:
715–719.
2
Amino1Hbenzimidazol jest strukturą wiodącą ponad 30 leków i wielu związków che
micznych o różnorodnym działaniu biologicz
nym [1].
Syntezy, struktury leków i aktywnych biologicz
nie pochodnych 2amino1Hbenzimidazolu zosta
ły zaprezentowane m.in. w naszych wcześniejszych pracach przeglądowych [2–4]. Nadal prowadzone są syntezy i badania biologiczne w różnych ośrod
kach naukowych [5–7]. Pochodne
2amino1H-benzimidazolu o aktywności biologicznej poszu
kiwane są również wśród produktów pochodzenia naturalnego, np. alkaloidów wyodrębnionych z gą
bek morskich.
W tej pracy, na podstawie wybranych, najbar
dziej reprezentatywnych 20 pozycji piśmiennictwa, zostały zaprezentowane struktury, syntezy i wła
ściwości biologiczne alkaloidów oraz ich zsyntezo
wanych analogów, zawierających w swej struktu
rze 2amino1Hbenzimidazol.
Z ekstraktów gąbek z rodzaju Agleas i Stylis-sa (rycina 1), naturalnie występujących w ciepłych wodach morza Karaibskiego i Oceanu Spokojnego wokół archipelagu wysp Okinawy, wyizolowano serię alkaloidów, zawierających w swej strukturze m.in. układ 2amino4,5,6,7tetrahydrobenzimi
dazolu [8]. Należą do nich alkaloidy: Ageliferyna, Bromoageliferyna, Dibromoageliferyna oraz Na-gelamidy E, F i G (rycina 2).
Ageliferynie towarzyszą alkaloidy: Oro-idyna, HymenOro-idyna, które są jej prekursorami (schemat 1). Oroidyna została wyizolowana po raz pierwszy w 1971 r. z gąbek Agelas oroides i wykazuje aktywność antymalaryczną, przeciw
bakteryjną wobec szczepów bakterii (Enterococ-cus faecalis, Staphylococ(Enterococ-cus aureus i Escherichia Natural 2-amino-1H-benzimidazole derivatives and theirs synthetic
analogues and biological activity · 2-Aminobenimidazoles are one of the most important heterocycles for drug development purposes.
Marine organisms produce secondary metabolites that may be valuable for the development of novel drug leads as such and can also provide structural scaffolds for the design and synthesis of novel bioactive compounds.
The marine alkaloids were isolated from Caribbean and then Okinawan marine sponges of the genus, Agelas. Ageliferin has antibacterial properties and can cause biofilms to dissolve. Bromoageliferin and Dibromoageliferin also reduced voltage-dependent calcium entry.
Nagelamides exhibited antimicrobial activities against some bacteria and fungi. Nagelamide G inhibited protein phosphatase 2A activity.
Benzoscreptin C, isolated from an Okinawan marine sponge of the genus Agelas, showed antimicrobial activity.
Keywords: marine alkaloids, marine sponges, Ageliferin, Nagelamide, Benzosceptrin, 2-amino-1H-benzimidazole.
© Farm Pol, 2016, 72 (12): 804–813