W leczeniu przewlekłym dny moczanowej są sto
sowane inne leki aniżeli w napadzie. Leki stosowane przewlekle w celu obniżenia stężenia kwasu moczo
wego w surowicy to czynniki urykostatyczne (allo
purinol i febuksostat), urykozuryczne (benzbroma
ron, sulfinpyrazon, probenecid) oraz urykolityczne (rasburykaza – oksydaza moczanowa, czyli enzym przekształcający kwas moczowy do lepiej rozpusz
czalnej w wodzie, a zatem i skuteczniej wydalanej alantoiny). Lekiem pierwszego rzutu w leczeniu zmniejszającym stężenie kwasu moczowego powi
nien być allopurinol. NIE POWINNO SIĘ ZACZYNAĆ LECZENIA TYM LEKIEM PODCZAS NAPADU DNY MOCZANOWEJ – ze względu na możliwość nasi
lenia dolegliwości bólowych. Rozpoczęcie leczenia allopurynolem należy rozważyć po 2–4 tygodniach od ustąpienia objawów. W przypadku gdy pacjent zażywał już allopurynol i wystąpił napad dny mo
czanowej, należy go podawać w ustalonej wcześniej dawce [1–3].
Allopurynol oraz febuksostat hamują oksyda
zę ksantynową i w ten sposób hamują powstawanie ksantyny i kwasu moczowego z hipoksantyny [7].
Dawkowanie allopurinolu
Poczatkowo 1×100 mg. Można zwiększać daw
kę co 4 tygodnie o 100 mg, aż do osiągnięcia stę
żenia docelowego kwasu moczowego. Dawka pod
trzymująca powinna być w zakresie 300–600 mg, maksymalna allopurinolu to 900 mg na dobę [1–3].
W przypadku nietolerancji allopurinolu moż
na rozważyć febuksostat, pochodną 2aryltiazo
lu (pochodna niepurynowa). Mechanizm działania
tego leku jest taki sam jak allopurinolu. Zaleca
na doustna dawka 80 mg/24 godziny. Lek zaży
wa się niezależnie od spożycia posiłku. Po 2–4 ty
godniach leczenia, gdy stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi jest >6 mg/dl, można rozważyć zwiększenie dawki do 120 mg/24 godziny. Nale
ży zachować szczególną ostrożność przy podawa
niu leku pacjentom z klirensem kreatyniny <30 ml/
min/1,73 m2. Skuteczność i bezpieczeństwo stoso
wania febuksostatu nie zostały zbadane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (kla
sa C wg ChildaPugha, pacjenci kwalifikowani do przeszepu wątroby – ciężka niewydolność wątro
by – przypis autora). Nie stosuje się leku u dzieci.
Inne leki włączane do terapii skojarzonej to ury
kozuryki jak benzbromaron (50–200 mg), probe
necyd (250–500 mg) [1–3].
Celem leczenia jest osiągnięcie stężenia kwa
su moczowego w surowicy <6 mg/dl, a w przypad
ku w którym pojawiły się guzki dnawe <5 mg/dl, co może przyczynić się do zmniejszenia ogólnej puli moczanów w organizmie, zahamowania powsta
wania nowych guzków dnawych, a nawet rozpusz
czenia już powstałych. Stopniowe zmniejszanie tych wartości nie powinno przekraczać wartości 3 mg/dl [1–3].
Poza standardowymi lekami stosowanymi w celu zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowi
cy istnieją grupy leków, których działania ubocz
ne mogą być wykorzystane. Efekt urykozuryczny wywołują blokery kanałów wapniowych oraz lo
sartan, chociaż w przypadku blokerów kanałów wapniowych nie jest to jednoznacznie udokumen
towane. Blokery kanałów wapniowych powodu
ją zmniejszenie kwasu moczowego poprzez wzrost filtracji kłebuszkowej. Taki efekt był obserwowany po dożylnym podaniu diltiazemu u szczurów oraz po podaniu amlodypiny [33, 34]. Jednak doustne 10dniowe podanie nifedypiny nie wywołało takie
go efektu [35]. Spośród sartanów wpływ na stęże
nie kwasu moczowego opisywany był po losartanie [36]. Urykozuryczny efekt losartanu, a także feno
fibratu zależy od hamowania URAT1, czyli hamo
wania reabsorpcji [37, 38]. Wpływ pzostałych le
ków z tej grupy nie jest jasny, dlatego trudno jest mówić o efekcie grupy.
Działnie obniżające stężenie kwasu moczowe
go w surowicy opisywane było również w przy
padku trimetrprimu/sulfametoksazolu w dużych dawkach, chloprotiksenu, zuclopentiksolu [39–41].
Rozpoznanie dny moczanowej oraz jej leczenie należy do lekarza, ale pewną rolę w terapii może odgrywać farmaceuta. Biorąc pod uwagę przed
stawioną na wstępie sytuację, farmaceuta powi
nien odpowiednio pokierować pacjenta i wstępnie objaśnić etapy leczenia dny moczanowej. Ważne, aby zmobilizować pacjenta do leczenia ostrego
O P I E K A FA R M A C E U T Y C Z N A
napadu dny moczanowej, a następnie przewle
kłego leczenia, które ma na celu obniżenie pozio
mu kwasu moczowego do wartości poniżej 5 mg/
dl, a przy dłuższej terapii nawet eliminację istnie
jących złogów. Można zasugerować pewne zmiany leczenia chorób współistniejących, tak aby unikać leków zwiększajacych poziom kwasu moczowe
go, a w miarę możliwości wprowadzać leki, które mogą mieć dodatkowy efekt urykozuryczny, jak np. losartan w nadciśnieniu tętniczym. Dodatko
wo analiza diety pacjenta i wskazówki w tym za
kresie mogą wspomóc farmakoterapię dny mo
czanowej. Takie informacje udzielone pacjentowi w aptece mogą podnieść autorytet farmaceuty.
W Wielkiej Brytanii, gdzie status farmaceuty jest znacznie wyższy niż w Polsce, gdyż ma on znacznie większy udział w leczeniu, większe możliwości, bowiem może wypisywać recepty na niektóre leki, farmaceuta kliniczny bierze czynny udział w far
makoterapii obok lekarza na oddziale szpitalnym.
Z tego powodu wiedza dotycząca leku, jego do
datkowych właściwości (przykład losartanu) czy działań niepożądanych przy leczeniu przewlekłym (tiazydy w nadciśnieniu tętniczym) ma ogrom
ne znaczenie. W celu podsumowania wszystkich wymienionych w artykule czynników, jak wpły
wają one na poziom kwasu moczowego, zamiesz
czono tabelę 1.
Praca powstała w ramach działalności statuto
wej Zakładu Farmakologii i Toksykologii UM w Łodzi (50203/102301/50214159) i Zakładu Far
makogenetyki UM w Łodzi (503/301104/503
31001)
Otrzymano: 2016.09.21 · Zaakceptowano: 2016.11.08
Piśmiennictwo
1. Interna Szczeklika. Podręcznik chorób wewnętrznych 2014: 1929–
1933.
2. Rees F., Doherty M.: Patients with gout can be cured in primary care.
The Practioner 2014, 258: 15–19.
3. Raciborski F., Maślińska M., Kłak., Filipiak K.J., Szymański F.M., Szczypior A.: Występowanie i leczenie dny moczanowej w Polsce – analiza, wskazania i rekomendacje. Instytut Ochrony Zdrowia, War
szawa 2015.
4. Majdan M., Borys O.: Dna i schorzenia towarzyszące podwyższonemu stężeniu kwasu moczowego. Ann Acad Med Stetin. 2010, 56 Suppl 1:
34–39.
5. Bobulescu I.A., Moe O.W.: Renal transport of uric acid: evolving concepts and uncertainties. Adv Chronic Kidney Dis. 2012, 19(6):
358–371.
6. Hediger M.A., Johnson R.J., Miyazaki H., Endou H.: Molecular physio
logy of urate transport. Physiology (Bethesda). 2005, 20: 125–133.
7. Moriwaki Y.: Effects of uric acid metabolism of the drug except the antihyperuricemics. J Bioequiv. Availab. 2014, 6: 10–17.
8. So A., Thorens B.: Uric acid transport and disease. J Clin Invest. 2010, 120(6): 1791–1799.
9. Sato M., Mamada H., Anzai N., Shirasaka Y., Nakanishi T., Tamai I.:
Renal secretion of uric acid by organic anion transporter 2 (OAT2/
SLC22A7) in human. Biol Pharm Bull. 2010, 33(3): 498–503.
10. Hagos Y., Bahn A., Vormfelde S.V., Brockmöller J., Burckhardt G.: To
rasemide transport by organic anion transporters contributes to hy
peruricemia. J Am Soc Nephrol. 2007, 18: 3101–3109.
11. ElSheikh A.A., van den Heuvel J.J., Koenderink J.B., Russel F.G.: Ef
fect of hypouricaemic and hyperuricaemic drugs on the renal urate efflux transporter, multidrug resistance protein 4. Br J Pharmacol.
2008, 155: 1066–1075.
12. Jutabha P., Anzai N., Kitamura K., Taniguchi A. et al.: Human sodium phosphate transporter 4 (hNPT4/SLC17A3) as a common renal secre
tory pathway for drugs and urate. J Biol Chem. 2010, 285: 35123–
35132.
13. Graessler J., Graessler A., Unger S. et al.: Association of the human urate transporter 1 with reduced renal uric acid excretion and hype
ruricemia in a German Caucasian population. Arthritis Rheum 2006, 54: 292–300.
14. Dehghan A., Kottgen A., Yang Q., et al. Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genomewide as
sociation study. Lancet 2008, 372: 1953–1961.
15. Yamamoto T., Moriwaki Y., Takahashi S., Tsutsumi Z., Hada T.: Effect of furosemide on renal excretion of oxypurinol and purine bases. Me
tabolism 2001, 50: 241–245.
16. Wolff M.L., Cruz J.L., Vanderman A.J., Brown J.N.: The effect of an
giotensin II receptor blockers on hyperuricemia. Ther Adv Chronic Dis. 2015, 6: 339–346.
17. Hosoya T., Kuriyama S., Yoshizawa T., Kobayashi A., Otsuka Y., Ohno I.: Effects of combined antihypertensive therapy with losartan/
Leki, substancje, sytuacje zwiększające poziom kwasu moczowego w surowicy Działanie antyurykozuryczne
(hamujące wydalanie kwasu moczowego
Nadmierne tworzenie kwasu moczowego
Dostarczanie kwasu moczowego w postaci produktów spożywczych Furosemid
Torasemid Pyrazynamid Kwas nikotynowy
Mleczan sodu (powstający np. z alkoholu) ASA w dawkach poniżej 2 g
liza komórek nowotworowych pod wpływem leków cytotoksycznych;
uszkodzenia tkanek – komórek
w czasie zabiegów operacyjnych czy urazów;
infekcje
ryby i przetwory rybne owoce morza ikra wywary z mięs Leki, substancje, sytuacje zmniejszające poziom kwasu moczowego w surowicy
Działanie urykozuryczne
(nasilające wydalanie kwasu moczowego)
Działanie urykostatyczne
(hamujące tworzenie kwasu moczowego)
Działanie urykolityczne
(prowadzące do rozkładu kwasu moczowego) Benzbromaron
ASA w dawkach powyżej 3 g Białka obecne w diecie Kwas askorbinowy (witamina C)
allopurinol,
febuksostat rasburykaza
Tabela 1. Czynniki (leki, substancje, sytuacje) wpływające na poziom kwasu moczowego
hydrochlorothiazide on uric acid metabolism. Intern Med. 2012, 51:
2509–2514.
18. Zhang Y., Neogi T., Chen C., Chaisson C., Hunter D.J., Choi H.: Low
dose aspirin use and recurrent gout attacks. Ann Rheum Dis. 2014, 73: 385–390.
19. Morita Y., Nishida Y., Kamatani N., Miyamoto T.: Theophylline increases serum uric acid levels. J Allergy Clin Immunol. 1984, 74: 707–712.
20. Nakagawa T., Tuttle K.R., Short R.A., Johnson R.J.: Hypothesis: fruc
tose induced hyperuricemia as a causal mechanism for the epidemic of the metabolic syndrome. Nat Clin Pract Nephrol 2005, 1: 80–86.
21. Vitart V., Rudan I., Hayward C., Gray N.K., Floyd J., et al.: SLC2A9 is a newly identied urate transporter in uencing serum urate concen
tration, urate excretion and gout. Nat Genet. 2008, 40: 437–442.
22. Kanbay M., Akcay A., Huddam B., Usluogullari C.A., Arat Z., Ozde
mir F.N., Haberal M.: Influence of cyclosporine and tacrolimus on se
rum uric acid levels in stable kidney transplant recipients. Transplant Proc. 2005, 37(7): 3119–3120.
23. Chanard J., Toupance O., Lavaud S., Hurault de Ligny B., Bernaud C.
et al.: Amlodipine reduces cyclosporininduced hyperuricaemia in hypertensive renal transplant recipients. Nephrol Dial Transplant.
2003, 18: 2147–2153.
24. Kamper A.L., Nielsen A.H. Uricosuric effect of losartan in patients with renal transplants. Transplantation. 2001, 72: 671–674.
25. de Oliveira E.P., Burini R.C.: High plasma uric acid concentration:
causes and consequences. Diabetol Metab Syndr. 2012, 4: 12.
26. Johnson R.J., Nakagawa T., SanchezLozada L.G., Shafiu M., Sundaram S., Le M., Ishimoto T., Sautin Y.Y., Lanaspa M.A.: Sugar, uric acid, and the etiology of diabetes and obesity. Diabetes. 2013, 62: 3307–3315.
27. Bjornstad P., Lanaspa M.A., Ishimoto T., Kosugi T., Kume S., Jalal D., Maahs D.M., SnellBergeon J.K., Johnson R.J., Nakagawa T.: Fruc
tose and uric acid in diabetic nephropathy. Diabetologia. 2015, 58:
1993–2002.
28. Juraschek S.P., Miller E.R. 3rd, Gelber A.C.: Effect of oral vitamin C supplementation on serum uric acid: a metaanalysis of randomized controlled trials. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011, 63: 1295–1306.
29. Bae J., Park P.S., Chun B.Y., Choi B.Y., Kim M.K., Shin M.H., Lee Y.H., Shin D.H., Kim S.K.: The effect of coffee, tea, and caffeine consump
tion on serum uric acid and the risk of hyperuricemia in Korean Mul
tiRural Communities Cohort. Rheumatol Int. 2015, 35: 327–336.
30. Dalbeth N., Lauterio T.J., Wolfe H.R.: Mechanism of action of colchi
cine in the treatment of gout. Clin Ther. 2014, 36: 1465–1479.
31. Rider T.G., Jordan K.M.: The modern management of gout. Rheuma
tology (Oxford). 2010, 49: 5–14.
32. Robinson P.C., Dalbeth N.: Advances in pharmacotherapy for the tre
atment of gout. Expert Opin Pharmacother. 2015, 16: 533–546.
33. Sugino H., Shimada H.: Intravenous infusion of diltiazem causes uri
cosuria with concomitant hypouricemia in rats. Biol Pharm Bull 1996, 19: 627–629.
34. Mahmood I.H.: Effects of captopril and amlodipine on serum uric acid in type 2 diabetic hypertensive patients. Rawal Med J. 2008, 33: 52–55.
35. Tykarski A.: Uric acid and arterial hypertension. III. Effect of nifedi
pine on serum uric acid level and its renal excretion in primary arte
rial hypertension. Pol Arch Med Wewn. 1991, 86: 177–182.
36. Yamamoto T., Moriwaki Y., Takahashi S., Tsutsumi Z., Hada T. Effect of losartan potassium, an angiotensin II receptor antagonist, on re
nal excretion of oxypurinol and purine bases. J Rheumatol. 2000, 27:
2232–2236.
37. Alderman M., Aiyer K.J.: Uric acid: role in cardiovascular disease and effects of losartan. Curr Med Res Opin. 2004, 20: 369–379.
38. Uetake D., Ohno I., Ichida K., Yamaguchi Y., Saikawa H. et al.: Effect of fenofibrate on uric acid metabolism and urate transporter 1. In
tern Med. 2010, 49: 89–94.
39. Chertow G.M., Seifter J.L., Christiansen C.L., O’Donnell W.J.: Trime
thoprim sulfamethoxazole and hypouricemia. Clin Nephrol. 1996, 46: 193–198.
40. Shalev A., Hermesh H., Munitz H., Birger M.: Chlorprothixenein
duced hypouricemia: a biologic indicator of drug compliance. J Clin Psychiatry. 1989, 50: 424–427.
41. Bloch M., Gur E., Shalev A.Y.: Hypouricemic effect of zuclopenthixol:
a potential marker of drug compliance. Psychopharmacology (Berl).
1992, 109: 377–378.
Pytania do artykułu
1. U pacjenta leczonego z powodu nadciśnienia tęt
niczego występują częste napady dny moczano
wej. Który z leków stosowanych w nadciśnieniu tętniczym ma dodatkowe właściwości urykozu
ryczne i można byłoby wprowadzić do terapii nadciśnienia tętniczego?
a) Indapamid b) Hydrochlorotiazyd c) Losartan
d) Walsartan
2. Czy prawdą jest, że Acard w dawce 75 mg może zwiększać poziom kwasu moczowego w surowicy?
a) prawda b) fałsz
3. W jakim mechanizmie fruktoza może prowadzić do hiperurykemii?
a) hamuje oksydazę ksantynową b) pośrednio zwiększa tworzenie AMP c) zmniejsza sekrecję kwasu moczowego d) stymuluje transporter URAT1 w kanaliku
proksymalnym
4. Która z następujących używek najsilniej podno
si poziom kwasu moczowego?
a) kawa b) herbata c) wino d) piwo
5. Który z leków jest preferowany w leczeniu ostre
go napadu dny moczanowej?
a) ASA 75 mg b) Allopurinol c) Febuksostat d) Kolchicyna
FA R M A K O L O G I A K L I N I C Z N A
Wprowadzenie ludzkich genów do żywych komó
rek, jak: wirusy, drożdże, komórki roślinne i zwie
rzęce, dało możliwość wytwarzania endogennych substancji, tak powszechnie dziś stosowanych
Wstęp
Leki biologiczne w szerokim rozumieniu to sub
stancje czynne wyodrębniane bądź produkowane różnymi metodami przez żywe organizmy lub ho
dowle żywych komórek [1, 2]. Są to organiczne po
limery lub agregaty makromolekularne związane strukturalnie i czynnościowo z naturalnie wystę
pującymi w organizmie człowieka cząsteczkami, wpływające na procesy fizjologiczne przez nie me
diowane [2]. W grupie tej mieszczą się zarówno sto
sunkowo mało skomplikowane oligopeptydy, jak:
somatotropina czy insulina, oraz znacznie bardziej złożone chemicznie białka przeciwciał czy wektory genowe. Formalnie do grupy leków biologicznych zalicza się też szczepionki (rekombinowane wirusy) oraz używane w celach leczniczych komórki soma
tyczne i macierzyste [1–3]. Leki biologiczne pocho
dzenia naturalnego pozyskiwane są wprost z or
ganizmów żywych (heparyna ekstrahowana z jelit świńskich) bądź z krwi ludzkiej (albuminy, ery
trocyty, trombocyty, streptokinaza i inne), te zaś, które otrzymuje się z wykorzystaniem metod inży
nierii genetycznej określa się jako leki biotechno
logiczne [1].
Terapia biologiczna ma długą historię. Pierw
szym lekiem biologicznym była odkryta przez Be
sta i Bantinga w 1921 r. insulina. Zarejestrowana i wprowadzona na rynek farmakologiczny została dwa lata później, ale dopiero w latach 80. ubiegłe
go wieku postęp biotechnologii umożliwił wytwa
rzanie leków o strukturze peptydów i białek poza ludzkim organizmem [4–6]. Techniki hybrydyza
cji kwasów rybonukleinowych oraz rekombina
cji DNA z wykorzystaniem nośników biologicznych pozwoliły na wytworzenie substancji niemożli
wych do produkcji za pomocą syntezy chemicznej.
Adverse effects of biologics · Biological drugs are heterogeneous group of active substances which have an impact on physiological processes they can mediate. They are acquired from living organisms and human blood or, more often, using sophisticated technics of genetic engineering. Considering chemical formula, the most significant products in biological therapy are monoclonal antibodies, fusion proteins and recombinant human cytokines or their receptors. The differences in molecular structure, manufacturing and pharmacodynamics between biological agents and conventional pharmaceutics imply fundamental dissimilarity of functioning in human organism environment. The biological effect of biopharmaceutics results from their modification of natural physiological processes. That is why they are called ‘immune response modifiers’. This mechanism of action implies singularity of their adverse effects. Considered as safe, besides most often mild flu-like syndromes, biologicals can produce unwanted adverse, hypersensitivity type reactions, which are sometimes observed during therapies with xenogenic monoclonal antibodies. Another type of unwilling reactions are those caused by imbalance of natural inflammatory state mediators and are called ‘cytokine storm reactions’. Immunosuppression related to anti-cytokines can lead to opportunistic infections. Contrary to that, yet fully understandable in terms of physiology, is the risk of development of inflammatory or autoimmuno-aggressive-type conditions. Proper risk assessment and qualification to treatment, up against such different and unexpected side-effects, becomes essential. Safety of biological therapy sustain crucial in situation when patent protection of many original drugs expires and so called ‘biosimilars’” come up onto the pharmaceutical market.
Keywords: biological drugs, adverse effects.
© Farm Pol, 2016, 72 (12): 797–803