35
ustnej i przewodu pokarmowego. Przy masywnych zatruciach przyczyną zgonu jest niewydolnośd krążenia, niewydolnośd nerek, lub zachłystowe zapalenie i obrzęk płuc. Jednorazowa dawka śmiertelna jodu określona została na 1‐4 gramów, jest to jednak dużo więcej niż podaje się w celach profilaktycznych.
Analiza danych uzyskanych po wypadku w Czarnobylu pozwoliła Amerykaoskiej Administracji Żywności i Leków (FDA) na opracowanie szczegółowych zaleceo dotyczących podawania jodu w celach profilaktycznych (Tabela 4.1-1).
Tabela 4.1-1. Dawki jodku potasu rekomendowane przez FDA w celu blokowania tarczycy w przypadku wypadków radiacyjnych [5]
Grupa wiekowa Przewidywana dawka ekspozycyjna na
tarczycę [cGy] Dawka KI [mg]
Dorośli > 40 lat1 ≥500
Dorośli 18‐40 lat ≥10 130
Młodzież 12‐18 lat
≥5 Dzieci 3‐12 lat Dzieci 3‐12 lat 65
Dzieci 1 miesiąc ‐3 lata 32
Dzieci < 1miesiąca 16
Kobiety w ciąży i karmiące 130
1 Dorośli powyżej 40 lat powinni podlegad profilaktyce jodowej tylko w przypadkach znacznej ekspozycji (>500 cGy+, w przeciwnym razie może się u nich rozwinąd hipotyroizm.
Działanie ochronne jodu trwa około 1 doby, dlatego w celu osiągnięcia optymalnego działania profilaktycznego powinien byd podawany codziennie. Zalecenia FDA nieznacznie różnią się od zaleceo opracowanych przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) *6+, która zaleca podawanie dawki 130 mg KI także młodzieży powyżej 12 lat i rekomenduje podawanie jodu już przy przewidywanej dawce ekspozycyjnej > 1 cGy.
4.2 Chelatory
Działania ochronne prowadzi się także przy zatruciach plutonem. Toksycznośd plutonu i jegoizotopów wynika zarówno jego własności chemicznych jak i radiacyjnych. Z chemicznego punktu widzenia toksycznośd plutonu jest podobna do toksyczności ołowiu i innych metali ciężkich, tak więc główne zagrożenie dla zdrowia wynika z jego własności radiacyjnych. Izotopy plutonu 238Pu i 239Pu podczas rozpadu emitują wysokoenergetyczne promieniowanie α, które może uszkadzad komórki będące w bezpośrednim sąsiedztwie. Ponieważ zasięg cząstek α plutonu jest niewielki, największe szkody powodują, jeżeli pluton wniknie do wnętrza organizmu. Główną drogą wnikania plutonu do organizmu są drogi oddechowe, a głównymi organami docelowymi są kości i wątroba. Departament Energii USA (U.S.
Department of Energy) szacuje, że zwiększenie sumarycznego ryzyka zgonu z powodu wystąpienia nowotworu od wdychanego plutonu wynosi 3×10−8pCi−1[7] W przypadku zatrucia plutonem zaleca się postępowanie podobne do postępowania w przypadku zatrud innymi metalami ciężkimi. W przypadku skażeo zewnętrznych zaleca się miejscowe stosowanie chelatora ‐ kwasu dietylenotriaminopentaoctowego (DTPA). Podawanie aerozolu DTPA zaleca się także w przypadku podejrzenia o wdychanie plutonu w celu zmniejszenia depozytów płucnych. DTPA używany był z powodzeniem także jako chelator zwiększający wydalanie plutonu z moczem w przypadkach skażeo wewnętrznych ludzi *8+.
4.3 Właściwa opieka medyczna i przeszczepy szpiku
Podstawowym działaniem zmniejszającym niekorzystne skutki działania promieniowania w przypadku napromienienia całego ciała jest zapewnienie właściwej opieki medycznej. Zapewnienie podstawowej opieki medycznej może zwiększyd szansę przeżycia nawet 2 krotnie (wzrost LD50 z około 3 do około 5 Gy, a zapewnienie intensywnej opieki medycznej nawet 3‐krotnie (LD50 około 11 Gy) *9+. Zabiegi intensywnej
36 opieki medycznej konieczne są w przypadku ekspozycji na większe dawki promieniowania i w celu polepszenia komfortu i wydłużenia życia pacjenta. W zależności od przebiegu zespołu szpikowego zaleca się podawanie cytokin, transfuzje krwi lub przeszczep szpiku kostnego. W przypadku ekspozycji na wysokie dawki zespół szpikowy może pojawid się już w ciągu kilku godzin po napromienieniu i ma zwykle ostry przebieg. Przeszczep szpiku jest wskazany przy poważnych początkowych objawach, takich jak ostra limfopenia w ciągu pierwszego tygodnia i trombopenia zbliżającej się dc poziomu zerowego w ciągu 10 dni. Dawców przeszczepu szpiku dobiera się zazwyczaj spośród rodzeostwa biorcy. I tak, chory posiadający jednego brata lub siostrę posiada ok. 25% prawdopodobieostwa zgodności w zakresie antygenów HLA, posiadający dwoje rodzeostwa 44% troje ‐ 58% i czworo ‐ 68%. Istnieje również możliwośd doboru dawcy zgodnego w zakresie antygenów HLA spośród osób niespokrewnionych.
Doświadczenia zdobyte przy leczeniu likwidatorów skażeo po wybuchu w Czarnobylu i ofiar wypadku w Tokaimura pozwoliły określid optymalne warunki dla przeszczepu szpiku kostnego. Przeszczepy powinny byd brane pod uwagę u ludzi narażonych na dawki od 7 do 10 Gy, którzy nie wykazują objawów dużych poparzeo popromiennych i objawów toksyczności narządowej. Rozległe poparzenia i toksycznośd narządowa źle rokuje i większośd pacjentów pomimo udanego przeszczepu i ustąpienia objawów zespołu szpikowego umiera przed upływem roku *10+. Najczęstszymi powikłaniami po przeszczepie szpiku kostnego są: choroba przeszczepu przeciw gospodarzowi, odrzucanie przeszczepu, zakażenia.
4.4 Radioprotektory
Zwiększające się znaczenie radioterapii w leczeniu nowotworów zintensyfikowało poszukiwania związków chemicznych, które chroniłyby zdrowe komórki przed promieniowaniem, jednocześnie nie zmniejszając skuteczności terapii. Idealny związek radioochronny powinien spełniad następujące wymagania:
1. ‐ powinien byd szybko wchłaniany i kierowany do organów docelowych;
2. ‐ powinien mied inną skutecznośd w stosunku do komórek nowotworowych i zdrowych;
3. ‐ nie powinien mied efektów ubocznych;
4. ‐ powinien mied niską toksycznośd;
5. ‐ nie powinien mied niepożądanego działania w przypadku wielokrotnego podawania;
6. ‐ działad krótko po podaniu;
7. ‐ powinien byd skuteczny w odniesieniu do różnych rodzajów promieniowania (X, gamma, neutrony);
8. ‐ powinien byd skutecznym zarówno w przypadku terapii pojedynczą dawką, jak i terapii frakcjonowanej.
Chociaż w ciągu kilku ostatnich dekad przebadano kilkadziesiąt tysięcy związków pod kątem ich działanie radioochronnego i znaleziono wiele, które takie działanie przejawiają, większośd pozostała w fazie badao laboratoryjnych na zwierzętach. Głównymi przyczynami tego niepowodzenia są wysoka toksycznośd większości związków i jednakowe działanie na komórki zdrowe i nowotworowe.
Jedynym związkiem, który został dopuszczony do użycia klinicznego przez FDA jest amifostyna (WR‐ 2721).
Związek ten został dopuszczony jako lek zmniejszający skutki uboczne radioterapii. Związki radioochronne zostały szczegółowo omówione w Rozdziale 2.2.2.3 pkt 5. W Tab. 2 przedstawiono wybrane związki, które w badaniach na zwierzętach wykazywały najlepszą skutecznośd przy stosunkowo niskiej toksyczności.
Tabela 4.4-1. Radioprotektory [11]
Związek
Toksycznośd LD50 (mg/kg) Dawka ochronna (mg/kg)
WMD1
Cysteina 1700 1200 1,7
Metyloetyloamina 200 150 1,7
Cystamina 220 150 1,7
AET 480 400 2,1
37
WR‐638 1120 500 2,0
WR‐2721 950 500 2,7
WR‐36899 1120 450 2,2
WR‐77913 3574 2200 2,0
WR‐151327 785 315 1,9
Glutation 4000 4000 1,3
1 Współczynnik modyfikacji dawki (WMD) określa się jako stosunek dawki promieniowania w obecności badanego związku do dawki promieniowania w nieobecności badanego związku koniecznych do wywołania określonego efektu biologicznego (np. poziomu śmiertelności LD50).
4.5 Radiouczulacze i związki radioochronne
Niektóre związki chemiczne zmieniają wrażliwośd organizmu i komórek na promieniowanie jonizujące.
Radiouczulacze są to związki zwiększające wrażliwośd na promieniowanie jonizujące.
Radiouczulacze stosowane w radioterapii, a ich działanie oparte jest na założeniu, że komórki nowotworowe są uczulane bardziej niż komórki zdrowe. W praktyce klinicznej znalazły zastosowanie dwa typy związków: halogenki pirymidyn i związki działające na komórki w hipoksji. Halogenki pirymidyn (np.
5‐jododeoksyurydyna (IdU) i 5‐bromodeoksyurydyna (BrdU)) są wbudowywane w DNA tak jak zwykłe zasady pirymidynowe, jednak ich obecnośd osłabia wiązania łaocucha DNA i czyni go bardziej podatnym na działanie promieniowania jonizującego. Komórki nowotworowe szybciej się dzielą i wbudowują więcej halogenków pirymidyn, co bardziej uwrażliwia je na działanie promieniowania niż komórki normalne. Oba halogenki uczulają komórki podobnie, jednak DNA z wbudowaną IdU jest mniej podatny na uszkodzenia wywoływane przez światło flourescencyjne i w związku z tym ma mniejsze działanie uboczne. Podjęto próby zastosowania IdU do leczenia glejaków i mięsaków, jednak badania te znajdują się w fazie badao klinicznych.
Działanie drugiej grupy radiouczulaczy oparte jest na założeniu, że w tkankach nowotworów litych znajduje się więcej komórek w hipoksji niż w tkankach normalnych, a ich usunięcie zwiększy wrażliwośd całego guza. Są to związki wykazujące powinowactwo do elektronów, a ich działanie polega na utrudnianiu chemicznej naprawy DNA i utrwaleniu uszkodzenia. Z klinicznego punktu widzenia idealny radiouczulacz selektywnie uczula komórki w hipoksji, jest stabilny chemicznie i wolno metabolizowany, rozpuszczalny w wodzie i lipidach, działa przez cały cykl komórkowy, jest skuteczny także przy niskich dawkach promieniowania.
Najlepiej poznane i stosowane klinicznie były pochodne imidazolu, m.in.. misonidazol, które w badaniach na zwierzętach wykazywały współczynnik modyfikacji dawki wynoszący 1,8, jednak w praktyce klinicznej nie spełniły oczekiwao i zostały wycofane z użycia.
Wśród związków działających radioochronnie możemy wyróżnić związki działające na poziomie komórkowym i na poziomie całego organizmu.
Substancje działające na poziomie całego organizmu, chociaż nie zmieniają wrażliwości komórek, to mogą chronid cały organizm zmniejszając podaż i dostępnośd tlenu w narządach. Ponieważ komórki w warunkach hipoksji są mniej wrażliwe na promieniowanie jonizujące, ograniczenie dostępności tlenu w tkankach najbardziej narażonych na jego działanie ma działanie radioochronne. Grupa związków działających na poziomie komórek jest heterogenna. Można tu zaliczyd związki hamujące procesy śmierci komórek (np. związki o działaniu przeciwapoptotycznym), stymulujące proliferację (np. czynniki wzrostowe). Do tej grupy należą też„prawdziwe radioprotektory”, a więc związki działające na poziomie subkomórkowym. Są to przede
38 wszystkim związki zawierające grupy tiolowe (‐SH) oraz antyoksydanty (Tab. 2).
Badania struktury i reaktywności związków tiolowych pozwoliły na określenie budowy cząsteczki optymalnego związku o działaniu radioochronnym. Powinien to byd związek liniowy mający grupę tiolową na jednym koocu, a na drugim grupę o silnych własnościach zasadowych (tj. grupaaminowa lub guanidyna). Obie grupy mogą byd przedzielone łaocuchem węglowym zawierającym dwa lub trzy atomy węgla.