zwana dawniej zespołem Churga i Strauss, jest rzadką chorobą układową o nieznanej etiologii i immunopato-genezie. Po raz pierwszy została opisana w 1951 r. jako alergiczne ziarniniakowe zapalenie naczyń. Charaktery-zuje się martwiczym zapaleniem małych i średnich na-czyń (tętniczek, nana-czyń włosowatych i żyłek), eozynofi-lią krwi obwodowej oraz obecnością ziarniniaków i na-cieków eozynofilowych w tkankach obwodowych [3].
Częstość zachorowania kobiet i mężczyzn jest podob-na. Pierwsze objawy pojawiają się najczęściej w 3. de-kadzie życia. U około 80% chorych dochodzi do zajęcia górnych dróg oddechowych. Charakterystyczne są: za-palenie zatok, alergiczny nieżyt nosa oraz polipowatość nosa i zatok. EGPA ma związek z obecnością przeciw-ciał skierowanych przeciw cytoplazmie granulocytów obojętnochłonnych (anti‑neutrophil cytoplasmic antibo‑
dies – ANCA), reagujących głównie z mieloperoksydazą (MPO‑ANCA). Występują one u około 40–50% chorych.
Brak ANCA nie wyklucza rozpoznania choroby.
Ziarniniakowatość eozynofilowa z zapaleniem naczyń
(dawniej zespół Churga i Strauss)
Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis
(previously known as the Churg‑Strauss syndrome)
Sylwia Elert‑Kopeć, Justyna Swarowska‑Knap, Witold Tłustochowicz
Klinika Chorób Wewnętrznych i Reumatologii Centralnego Szpitala Klinicznego Ministerstwa Obrony Narodowej Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie; kierownik: prof. dr hab. n. med. Witold Tłustochowicz
Streszczenie. Ziarniniakowatość eozynofilowa z zapaleniem naczyń (EGPA), zwana dawniej zespołem Churga i Strauss lub alergicznym ziarniniakowym zapaleniem naczyń, to rzadka układowa choroba o nieznanej etiopatologii. Przebiega z hipereozynofilią i objawami martwiczego zapalenia małych oraz średnich naczyń krwionośnych, głównie w drogach oddechowych. W praktyce lekarskiej stanowi poważny problem diagnostyczny i kliniczny. Zbyt późno rozpoznana i niewłaściwie leczona może stanowić zagrożenie dla zdrowia i życia chorego [1,2]. W artykule przedstawiono
przypadek 53-letniej kobiety hospitalizowanej w Klinice Chorób Wewnętrznych i Reumatologii z powodu nawracających stanów gorączkowych oraz dużej hipereozynofilii z towarzyszącymi objawami ze strony układu oddechowego
i mięśniowo-szkieletowego.
Słowa kluczowe: ziarniniakowatość eozynofilowa z zapaleniem naczyń, EGPA, zespół Churga i Strauss, eozynofilia, ANCA Abstract. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA), formerly known as Churg-Strauss syndrome or allergic granulomatous polyangiitis, is a rare systemic disease of unknown etiology. EGPA is characterized by hypereosinophilia, signs of necrotizing angiitis of small and medium-sized blood vessels, mainly in the airways. In medical practice, it is a serious diagnostic and clinical problem. If diagnosed late and improperly treated, it can be hazardous to the patient’s health and life-threatening. This article presents a 53-year-old female hospitalized in the Department of Internal Diseases and Rheumatology due to recurrent fevers, hypereosinophilia with symptoms of the respiratory and musculoskeletal systems.
Key words: eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA, the Churg-Strauss syndrome, eosinophilia, ANCA, Nadesłano: 3.11.2014. Przyjęto do druku: 18.12.2014
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Lek. Wojsk., 2015; 93 (1): 55–57
Copyright by Wojskowy Instytut Medyczny
Adres do korespondencji lek. Sylwia Elert-Kopeć
Klinika Chorób Wewnętrznych i Reumatologii CSK MON WIM ul. Szaserów 128, 04-141 Warszawa
e-mail: sylwiaelert@op.pl
oskrzelową potwierdzoną w badaniach czynnościowych płuc utrzymano leczenie wziewnymi GKS i długo działa-jącymi β2‑mimetykami (LABA).
W diagnostyce różnicowej brano pod uwagę białacz-kę eozynofilową. Przeprowadzone badania: cytogene-tyczne, molekularne, trepanobiopsja szpiku i mielogram, nie potwierdziły rozpoznania.
Przy przyjęciu do Kliniki Chorób Wewnętrznych i Reumatologii pacjentka była w stanie ogólnym dość dobrym, bez gorączki, wydolna krążeniowo i oddecho-wo. W badaniu przedmiotowym stwierdzono niedo-bór masy ciała (BMI 17), siność siatkowatą na kończy-nach dolnych, symetryczne obrzęki stawów skokowych oraz szmer oskrzelowy nad polem górnym płuca pra-wego, a także zwiększone miano IgE (161 IU/ml) i nie-znaczną eozynofilię (6,8%), poza tym wskaźniki stanu za-palnego, parametry funkcji nerek oraz aktywność ami-notransferaz utrzymywały się w granicach normy. Ba-dania w kierunku obecności przeciwciał ANA, p/ANCA, c/ANCA oraz RF dały wyniki ujemne. Badanie densyto-metryczne wykazało osteoporozę. W badaniu histopa-tologicznym wycinka skórno‑mięśniowego z mięśnia naramiennego stwierdzono zapalenie naczyń z obfitym naciekiem eozynofilowym. Badanie elektromiograficz-ne i przewodnictwa elektromiograficz-nerwowego wykazało obustronną neuropatię nerwów strzałkowych.
Na podstawie całokształtu obrazu klinicznego i wyni-ków badań rozpoznano ziarniniakowatość eozynofilową z zapaleniem naczyń. Do leczenia włączono metotreksat (MTX) w początkowej dawce 15 mg/tydz. i utrzymano doustny prednizon. Ze względu na zaburzenia żołądko-wo‑jelitowe (silne nudności, biegunki) i znacznie obniżo-ny nastrój, które występowały zarówno po podaniu do-ustnym, jak i podskórnym MTX, zadecydowano o odsta-wieniu MTX i włączeniu do leczenia azatiopryny (AZA) w dawce 2,5 mg/kg mc./d. Ze względu na osteoporozę potwierdzoną w badaniu densytometrycznym zreduko-wano dawkę prednizonu do 0,35 mg/kg mc./d. W wy-niku zastosowanej terapii (AZA+GKS) ustąpiły objawy zapalenia, wskaźniki stanu zapalnego i liczba eozynofi-li utrzymują się w granicach normy. Kontrolne badania obrazowe przeprowadzone po 6 miesiącach wykazały całkowitą regresję zmian w płucach. Obecnie pacjent-ka przyjmuje AZA w dawce 100 mg/d oraz prednizon w dawce 5 mg/d.
Omówienie
Według kryteriów ACR z 1990 roku, aby można było roz-poznać chorobę, muszą być spełnione 4 z 6 kryteriów:
astma, eozynofilia >10% w rozmazie, mononeuropatia (w tym wieloogniskowa) lub polineuropatia, zwiewne na-cieki w płucach, zmiany w zatokach obocznych nosa, po-zanaczyniowe nacieki eozynofilowe. Czułość kryteriów Opis przypadku
53‑letnia kobieta została przyjęta do Kliniki Chorób We-wnętrznych i Reumatologii Wojskowego Instytutu Me-dycznego z powodu narastającego osłabienia, dolegli-wości bólowych w nadbrzuszu, zmniejszenia masy cia-ła, uogólnionego bólu stawów, symetrycznych obrzęków stawów skokowych i parastezji podudzi. Pierwsze obja-wy pojawiły się w 2011 roku w czasie pobytu w Stanach Zjednoczonych. Od tego czasu u pacjentki występowa-ły nawracające stany gorączkowe do 39°C, nasilony ka-szel z odkrztuszaniem śluzowej wydzieliny oraz napa-dy duszności z towarzyszącym świszczącym oddechem wymagające stosowania wziewnych glikokortykostero-idów (GKS). Leczona wielokrotnie antybiotykami z krót-kotrwałą poprawą. Przed około 5 laty przeszła operację przewlekłego zapalenia zatok przynosowych. Od wielu lat kilka miesięcy w roku spędza w jednym z krajów Da-lekiego Wschodu. Podczas ostatniego pobytu ze wzglę-du na utrzymujące się objawy przeprowadzono diagno-stykę w klinice chorób zakaźnych. W wykonanych bada-niach laboratoryjnych uwagę zwracały: niedokrwistość normocytarna (stężenie hemoglobiny [Hgb] 9,4 g/dl, he-matokryt [hct] 27%, wskaźnik średniej objętości krwin-ki czerwonej [MCV] 92%), przyspieszone OB (77 mm/h), zwiększone stężenie CRP (58 mg/l), istotnie zwiększo-ne miano IgE (>1000 U/l) oraz duża eozynofilia (do 60%).
Diagnostyka w kierunku chorób tropikalnych i pasożyt-niczych wypadła negatywnie. Po powrocie do kraju dia-gnozowana w kilku specjalistycznych ośrodkach w Pol-sce. Badanie RTG klatki piersiowej uwidoczniło masyw-ne zagęszczenia w polu górnym płuca prawego oraz drobnoplamiste zagęszczenia w polu środkowym płuca lewego. W HRCT klatki piersiowej stwierdzono zmiany naciekowe z obrazem mlecznej szyby w płacie górnym płuca prawego, mniejsze ogniska w płucu lewym oraz umiarkowanie powiększone węzły chłonne śródpier-sia i wnęk. Wykonano również bronchoskopię z biopsją przezoskrzelową płuca (płat górny prawy) oraz z płuka-niem oskrzelikowo‑pęcherzykowym (bronchoalveolar la‑
vage – BAL). Z posiewów wydzieliny oskrzelowej nie wy-hodowano patogenów. W BAL stwierdzono istotną eozy-nofilię – 23,9%. Badanie histologiczne wycinka z płuca było niekonkluzywne. Ze względu na dolegliwości bólo-we w nadbrzuszu wykonano USG jamy brzusznej, któ-re wykazało pogrubienie ściany trzonu żołądka, a na-stępnie gastroskopię, stwierdzając obrzęk i przekrwie-nie śluzówki okolicy odźwiernika. W badaniu histopatolo-gicznym wycinków z żołądka stwierdzono liczne nacieki z granulocytów kwasochłonnych. Ostatecznie rozpozna-no przewlekłe kwasochłonne zapalenie płuc. W leczeniu zastosowano 3 pulsy metyloprednizonu po 40 mg i.v., a następnie doustnie prednizon w dawce 1 mg/kg mc./d, uzyskując znaczną poprawę stanu ogólnego, ustąpienie gorączki i zmniejszenie eozynofilii. Ze względu na astmę
schematu leczenia zależy od stopnia ryzyka uszkodzenia funkcji ważnych dla życia narządów. Złotym standardem są glikokortykosteroidy w dawce 1 mg/kg mc./d. Cyklo-fosfamid stosuje się w przypadku narastającej niewydol-ności nerek, białkomoczu >1,0 g/d, zajęcia serca, OUN lub przewodu pokarmowego [7‑9]. W pozostałych przy-padkach obok leczenia glikokortykosteroidami stosuje się metotreksat. W leczeniu podtrzymującym remisję rekomendowane są: metotreksat (15–30 mg/tydz.), aza-tiopryna (2 mg/kg mc./d) i ewentualnie leflunomid (20–
–30 mg/d) [8‑11].
Podsumowanie
Ziarniniakowatość eozynofilowa z zapaleniem naczyń (EGPA) pozostaje trudnym problemem diagnostycz-nym, nie tylko w Polsce, ale i na świecie. Dzięki zasto-sowaniu skojarzonej terapii glikokortykosteroidami i le-kami immunosupresyjnymi udało się uzyskać remisję choroby. Podtrzymanie tej remisji będzie wymagało kon-tynuowania terapii immunospresyjnej. Przewlekłe lecze-nie glikokortkosteroidami systemowymi lecze-nie jest kolecze-niecz- koniecz-ne, rekomendowane jest jedynie w szczególnie ciężkich przypadkach.
Piśmiennictwo
1. Guillevin L, Pagnoux C. Treatment of ANCA-associated vascularitides. Presse Med, 2007; 36: 922–927
2. Guillevin L, Pagnoux C, Guilpain P, et al. Indications for biotherapy in systemic vasculitides. Clin Rev Allergy Immunol, 2007; 32: 85–96
3. Churg J, Strauss L. Allergic granulomatosis, allergic angiitis and periarteritis nodosa. Am J Pathol, 1951; 27: 277–301
4. Rao JK, Allen NB, Pincus T. Limitations of the American College of Rheumatology classification criteria in diagnosis of vasculitis. Ann Intern Med, 1998; 129: 345–352
5. Watts RA, Dharmapalaih C. ANCA-associated vasculitis. Arthritis Research UK. Reports on the Rheumatic Diseases/Series 7/Autumn 2012/Topical Reviews No 1 [online]
6. Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, et al. Rheumatology. Mosby-Elsevier, 2008: 1543–1150
7. Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC, at al. EULAR recommendations for the man-agement of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis, 2009; 68: 310–317
8. Goek ON, Stone JH. Randomized controlled trials in vasculitis associated with anti-neutrophil cytoplasmic antibodies. Curr Opin Rheumatol, 2005;
17: 257–264
9. Falk RJ, Hoffman GS. Controversies in small vessel vasculitis – comparing the rheumatology and nephrology views. Curr Opin Rheumatol, 2007; 19: 1–9 10. Jayne D. How to introduce remission in primary systemic vasculitis. Best
Pract Res Clin Rheumatol, 2005; 19: 293–305
11. Hellmich B, Flossmann O, Gross WL, et al. EULAR recommendations for con-ducting clinical studies and/or clinical trials in systemic vasculitis: focus on anti-neutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis. Ann Rheum Dis, 2007; 66: 605–617
ACR wynosi 71–95,3%, a specyficzność mieści się w gra-nicach 78,7–99,7% [4]. Nasza pacjentka spełniła wszyst-kie powyższe kryteria.
W patogenezie choroby podkreśla się znaczenie przeciwciał ANCA skierowanych przeciwko mieloper‑
oksydazie (MPO‑ANCA) [5]. W około 40–50% przypad-ków zespołu Churga i Strauss stwierdza się przeciwcia-ła MPO‑ANCA. W tej grupie częściej obserwuje się glo‑
merulonephritis, krwawienie do pęcherzyków płucnych oraz mononeuritis multiplex. U pozostałej części cho-rych, u których nie stwierdza się ANCA, obserwuje się większą eozynofilię krwi obwodowej oraz nacieki eozy-nofilowe w tkankach, jak u naszej chorej. Typowym ob-jawem jest astma, która może o wiele lat poprzedzać wystąpienie fazy zapalenia naczyń. Astma często zwią-zana jest z alergicznym nieżytem nosa, polipami nosa i przewlekłym nawracającym zapaleniem zatok przyno-sowych, nasila się zwykle w momencie uogólniania się procesu zapalenia naczyń, trudno poddaje się leczeniu, choć jej objawy łagodnieją pod wpływem leczenia gli-kokortykosteroidami systemowymi. U 80% pacjentów nie udaje się całkowicie wyciszyć objawów astmy mimo właściwego leczenia.
Drugim typowym objawem są zwiewne zagęszczenia pęcherzykowe w płucach – nie mają typowej lokalizacji ani tendencji do tworzenia jam. Obwodową neuropatię stwierdza się u 50–78% pacjentów; może mieć charakter ruchowy i czuciowy, zwykle jest asymetryczna, częściej zlokalizowana w kończynach dolnych. Szczególnie czę-sto dotyczy nerwu kulszowego (jego odgałęzień, tj. wu piszczelowego i strzałkowego wspólnego), inne ner-wy, takie jak promienioner-wy, łokciowy i pośrodkoner-wy, zaję-te są rzadziej. Zaburzenia ruchowe mogą się pojawić rap-townie. Może je poprzedzać zajęcie nerwów czuciowych, co objawia się parestezjami i bólem w okolicy unerwia-nej przez uszkodzony nerw. Pośród chorych z neuropatią obwodową 50–71% ma mononeuritis multiplex, 5–29%
asymetryczną polineuropatię, a 0–35% symetryczną po-lineuropatię. Neuropatia obwodowa nie zawsze wycofu-je się pod wpływem leczenia. Do uszkodzenia OUN do-chodzi znacznie rzadziej niż do obwodowej neuropatii (wg piśmiennictwa w ok. 6,3–25% przypadków). Zmia-ny skórne występują u 40–70% pacjentów i zwykle są wynikiem zapalenia małych naczyń skóry. Plamica jest widoczna u około połowy pacjentów, guzki podskórne u około 30%. W biopsji widoczne mogą być pozanaczy-niowe ziarniniaki. Są one bardzo charakterystyczne, ale nie patognomoniczne. Inne opisywane zmiany to: live‑
do reticularis (6%), pokrzywka (9%), punktowa martwica skóry, grudki, pęcherzyki i pęcherze oraz niedokrwienie palców. Najpoważniejszym powikłaniem choroby jest zajęcie serca (do ok. 60% przypadków), zwykle pod po-stacią zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia naczyń wieńcowych lub wysiękowego zapalenia osierdzia. Kore-luje z dużym ryzykiem zgonu [6]. Rodzaj zastosowanego