FARMAKOTERAPIA NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO

7.5.1. Leki obniżające ciśnienie tętnicze

Większość pacjentów będzie wymagała stosowania farma-koterapii w ramach uzupełnienia leczenia niefarmakologiczne-go (modyfikacja stylu życia) w celu osiągnięcia optymalnej kon-troli BP. W poprzednich wytycznych w leczeniu nadciśnienia tętniczego zalecano stosowanie pięciu głównych klas leków:

inhibitory ACE, ARB, b-adrenolityki, CCB i leki moczopędne (diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne, np. chlortalidon i in-dapamid), opierając się na: (i) ich udowodnionej zdolności obniżania BP; (ii) danych z badań kontrolowanych placebo wskazujących, że obniżają częstość incydentów CV; (iii) do-wodach na ich wpływ na chorobowość i śmiertelność ogólną,

wraz z wnioskiem, że korzyści z ich stosowania wynikają głów-nie z efektu obniżenia BP. Wnioski te zostały potwierdzone w ostatnich metaanalizach [1, 2, 217, 292]. Pokazały one specyficzne różnice pomiędzy poszczególnymi klasami leków w zapobieganiu różnym rodzajom incydentów CV (np. mniej ochrony przed udarem przy stosowaniu b-adrenolityków czy mniej ochrony przed HF przy stosowaniu CCB), jednak osta-tecznie częstość poważnych incydentów CV oraz śmiertelność były podobne przy rozpoczynaniu terapii dowolnym lekiem spośród podstawowych pięciu klas. Dlatego też w niniejszych wytycznych zaleca się, aby te same pięć klas leków stanowiło podstawę terapii przeciwnadciśnieniowej. Istnieją względne i bezwzględne przeciwwskazania do stosowania każdej z klas leków (tab. 20), natomiast szczególnie zalecane stosowanie niektórych leków w określonych wskazaniach omówiono poniżej. Dostępne są również dowody na różnice między klasami leków w wytrwałości ich stosowania oraz odsetku osób przerywających terapię [293, 294].

Inne grupy leków nie zostały tak dokładnie przebadane w dużych RCT lub wiadomo, że ich stosowanie wiąże się z większym ryzykiem występowania działań niepożądanych (np. a-adrenolityki, leki działające centralnie oraz antagoniści

Tabela 20. Względne i bezwzględne przeciwwskazania do stosowania poszczególnych klas leków przeciwnadciśnieniowych

Grupa leków Przeciwwskazania

Bezwzględne Względne

Diuretyki (tiazydowe/

/tiazydopodobne, np. chlortalidon, indapamid)

• Dna moczanowa • Zespół metaboliczny

• Nietolerancja glukozy

• Ciąża

• Hiperkalcemia

• Hipokaliemia Beta-adrenolityki • Astma

• Każdy blok zatokowo-przedsionkowy lub przedsionkowo--komorowy wysokiego stopnia

• Bradykardia (częstość akcji serca < 60 uderzeń na minutę)

• Zespół metaboliczny

• Nietolerancja glukozy

• Sportowcy i pacjenci aktywni fizycznie

Antagoniści wapnia (pochodne dihydropirydynowe)

• Tachyarytmia

• Niewydolność serca (HFrEF, klasa III lub IV)

• Wcześniejsze występowanie nasilonych obrzęków kończyn dolnych

Antagoniści wapnia (werapamil, diltiazem)

• Każdy blok zatokowo-przedsionkowy lub przedsionkowo--komorowy wysokiego stopnia

• Ciężka dysfunkcja LV (frakcja wyrzutowa LV < 40%)

• Bradykardia (częstość akcji serca < 60 uderzeń na minutę)

• Zaparcia

Inhibitory ACE • Ciąża

• Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie

• Hiperkaliemia (stężenie potasu > 5,5 mmol/l)

• Obustronne zwężenie tętnic nerkowych

• Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej metody antykoncepcji

ARB • Ciąża

• Hiperkaliemia (stężenie potasu > 5,5 mmol/l)

• Obustronne zwężenie tętnic nerkowych

• Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej metody antykoncepcji

ACE — konwertaza angiotensyny; ARB — antagoniści receptora angiotensyny; HFrEF — niewydolność serca z obniżoną frakcją wyrzutową; LV — lewa komora

receptorów mineralokortykoidowych [MRA]). Preparaty te są ważnym uzupełnieniem możliwości terapeutycznych u pa-cjentów, u których nie można kontrolować BP za pomocą udowodnionych połączeń wspomnianych wcześniej leków.

7.5.1.1. Inhibitory układu renina–angiotensyna (inhibitory ACE i ARB)

Obie klasy leków, inhibitory ACE i ARB są najczęściej stosowanymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. Cechują się podobną skutecznością [295, 296] jak pozostałe klasy leków w obniżaniu częstości poważnych incydentów CV i śmiertel-ności [2, 292]. Stosowanie ARB wiąże się z istotnie niższym odsetkiem pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych w porównaniu z pozostałymi klasami leków [297] i z podobną częstością przerywania leczenia w porównaniu z placebo [294]. Inhibitory ACE i ARB nie powinny być łączone w terapii hipotensyjnej, ponieważ nie przynosi to dodatkowych korzyści, a zwiększa ryzyko wystą-pienia zdarzeń nerkowych [298, 299]. Podwójna blokada RAS doprowadziła także do przedwczesnego zakończenia jednego z badań klinicznych z powodu działań niepożądanych [291], przy połączeniu aliskirenu, bezpośredniego inhibitora reniny z inhibitorem ACE lub ARB u chorych na cukrzycę. Wyniki tego projektu zahamowały dalsze badania nad wykorzysta-niem klinicznym aliskirenu w celu obniżania BP.

Zarówno inhibitory ACE, jak i ARB obniżają albumi-nurię bardziej niż leki z pozostałych klas oraz są skuteczne w opóźnianiu postępu cukrzycowej i niecukrzycowej CKD [217]. Niedawna metaanaliza wykazała, że inhibitory RAS są jedynymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, dla których dostępne są dane na temat zmniejszenia ryzyka krańcowej niewydolności nerek [217].

Inhibitory ACE i ARB wydają się także skuteczne w zmniej-szaniu częstości powstawania HMOD, takich jak LVH oraz przebudowa małych naczyń, przy porównywalnym obniżeniu BP [292]. Oba leki zmniejszają ryzyko wystąpienia AF, co może się wiązać z poprawą funkcji LV i skuteczniejszą regresją zmian strukturalnych LV [292]. Inhibitory ACE i ARB są wskazane także u pacjentów po MI oraz u osób z przewlekłą HFrEF, które są częstymi powikłaniami nadciśnienia tętniczego.

Stosowanie inhibitorów ACE wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem obrzęku naczyniowo-ruchowego, szczególnie wśród osób rasy czarnej, pochodzenia afrykań-skiego. U takich pacjentów przy konieczności zastosowania inhibitora RAS może być preferowany ARB.

7.5.1.2. Antagoniści wapnia

Antagoniści wapnia są lekami często stosowanymi w terapii nadciśnienia tętniczego i cechują się podobną skutecznością hipotensyjną, wpływem na ryzyko CV i śmier-telność jak pozostałe główne klasy leków [2, 292]. CCB silniej wpływają na redukcję udaru niż mogłoby to wynikać ze zmniejszenia BP, natomiast mogą być mniej skutecznie niż pozostałe klasy w zapobieganiu HFrEF [2, 292]. Wystąpienie

HF jest punktem końcowym w badaniach oceniających skuteczność obniżania ciśnienia. Jakkolwiek bardzo istotna klinicznie, HF jest niezwykle trudnym do klasyfikacji punk-tem końcowym, ponieważ objawy są dość niespecyficzne, a obrzęki spowodowane stosowaniem CCB mogą prowadzić do nieprawidłowego rozpoznania. Również bardzo trudne może być porównywanie CCB z diuretykami, ponieważ utrata płynów może bardziej tuszować objawy HF w stadium początkowym niż rzeczywiście zapobiegać jej występowaniu.

CCB były także porównywane z innymi lekami przeciwnad-ciśnieniowymi w badaniach klinicznych opartych na HMOD, na podstawie których stwierdzono, że są bardziej skuteczne niż b-adrenolityki w spowalnianiu progresji miażdżycy tętnic szyjnych oraz redukcji LVH i białkomoczu [17].

Antagoniści wapnia są heterogenną klasą leków. Więk-szość RCT wykazujących korzystny wpływ stosowania CCB na incydenty CV wykorzystywało pochodne dihydropirydynowe (głównie amlodypinę). W mniejszej liczbie RCT porównywa-no dwa niedihydropirydyporównywa-nowe leki z klasy CCB (werapamil i diltiazem) z innymi lekami, metaanaliza oceniająca obie podklasy (vs. inne leki) nie wykazała istotnych różnic w za-kresie ich skuteczności [292].

7.5.1.3. Diuretyki tiazydowe/tiazydopodobne (np. chlortalidon, indapamid)

Diuretyki nadal pozostają podstawą terapii przeciwnad-ciśnieniowej od czasu ich wprowadzenia w 1960 roku. Ich skuteczność w zapobieganiu każdemu rodzajowi incydentów i śmiertelności CV potwierdzono w RCT oraz metaanalizach [300]. Diuretyki wydają się także bardziej skuteczne niż pozostałe klasy leków hipotensyjnych w zapobieganiu HF [292]. Trwa dyskusja, czy diuretyki tiazydopodobne, takie jak chlortalidon czy indapamid powinny być przedkładane nad klasyczne tiazydy (hydrochlorotiazyd i bendrofluazyd), lecz ich przewaga w redukcji zdarzeń CV nigdy nie została wykazana w bezpośrednim porównaniu w RCT. Chlortali-don i indapamid wykorzystywano w wielu RCT, w których wskazano, że leki te korzystnie wpływają na częstość incy-dentów CV, w zakresie obniżania ciśnienia tętniczego 1 mg tych leków jest skuteczniejszy niż 1 mg hydrochlorotiazydu, charakteryzują się dłuższym czasem działania w porównaniu z hydrochlorotiazydem i nie wykazują większej częstości działań niepożądanych w czasie terapii [301]. W przypadku mniejszych dawek diuretyków tiazydopodobnych (typowych dla współczesnej terapii przeciwnadciśnieniowej) istnieje także więcej dowodów z RCT wskazujących na redukcję incydentów i śmiertelności CV w porównaniu z mniejszymi dawkami diuretyków tiazydowych [302]. Warto wspomnieć, że hydrochlorotiazyd w monoterapii lub w terapii skoja-rzonej z diuretykiem oszczędzającym potas był również wykorzystywany w RCT w nadciśnieniu tętniczym z bardzo dobrymi wynikami [303]. Niedawna metaanaliza badań kontrolowanych placebo opartych na diuretykach tiazydo-wych, chlortalidonie i indapamidzie, wskazała na podobny

wpływ wszystkich trzech diuretyków na częstość zdarzeń CV [300]. Dlatego też biorąc pod uwagę brak dowodów z badań bezpośrednio porównujących obie grupy diuretyków oraz dostępność wielu leków złożonych (SPC) opartych na hydrochlorotiazydzie (patrz poniżej), zaleca się traktowanie wszystkich diuretyków (tiazydów, chlortalidonu i indapamidu) jako równorzędnych leków przeciwnadciśnieniowych. Zarów-no tiazydy, jak i diuretyki tiazydopodobne mogą zmniejszać stężenie potasu w surowicy oraz cechują się profilem działań niepożądanych mniej korzystnym niż inhibitory RAS, co może się wiązać z większym odsetkiem osób przerywających terapię diuretykami [293, 300]. Oddziałują również niekorzystnie na metabolizm, zwiększając insulinooporność i ryzyko rozwoju cukrzycy. Potas może osłabiać to działanie [304]. Wyniki nie-dawno przeprowadzonego badania wykazały, że negatywny wpływ tiazydów na metabolizm glukozy może być częściowo odwrócony poprzez dołączenie do terapii diuretyku oszczę-dzającego potas [305]. Zarówno tiazydy, jak i leki tiazydopo-dobne mają ograniczone działanie u pacjentów z upośledzoną funkcją nerek przy eGFR < 45 ml/min, a przestają działać przy eGFR < 30 ml/min. W takiej sytuacji tiazydy należy zastąpić diuretykiem pętlowym, na przykład furosemidem (lub torasemidem) w celu osiągnięcia oczekiwanego efektu przeciwnadciśnieniowego.

7.5.1.4. Beta-adrenolityki

W dużych RCT i metaanalizach zaobserwowano, że b-adrenolityki, w porównaniu z placebo, obniżają ryzyko udaru, HF oraz poważnych incydentów CV u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym [300]. W zestawieniu z innym kla-sami leków hipotensyjnych b-adrenolityki są porównywalne w zakresie zapobiegania poważnym incydentom CV, oprócz mniej skutecznego zapobiegania udarowi, co stanowi stałe zjawisko w obserwacjach [1, 2, 217]. Istnieje możliwość, że odmienności te wynikają z niewielkich różnic osiąganego BP (w tym centralnego SBP [108] w różnych grupach badanych), na które układ mózgowo-naczyniowy jest szczególnie wrażli-wy. RCT oparte na HMOD także wskazały, że b-adrenolityki są mniej skuteczne niż inhibitory RAS czy CCB w zapobieganiu lub regresji LVH, IMT tętnicy szyjnej, sztywności aorty i prze-budowy małych naczyń [17]. Co więcej, korzyści osiągane po MI w zakresie redukcji śmiertelności nie są jednoznaczne u pacjentów bez dysfunkcji LV [306]. Stosowanie b-adrenoli-tyków, podobnie jak diureb-adrenoli-tyków, a szczególnie ich połączeń, także wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju cukrzycy u pacjentów do tego predysponowanych (w większości osób z zespołem metabolicznym). Charakteryzują się one również nieco mniej korzystnym profilem działań niepożądanych, w porównaniu z inhibitorami RAS, i większym odsetkiem przerywania terapii w ocenie ich stosowania w warunkach codziennej praktyki [293]. Beta-adrenolityki są szczególnie przydatne w leczeniu nadciśnienia tętniczego w niektórych sytuacjach, takich jak objawowa dławica piersiowa, w celu kontroli rytmu serca, po MI, HFrEF oraz jako alternatywa dla

inhibitorów ACE oraz ARB u młodszych kobiet planujących ciążę i w wieku prokreacyjnym.

Ostatecznie, b-adrenolityki nie są jednolitą klasą leków.

W ostatnich latach stosowanie b-adrenolityków wazodylata-cyjnych, takich jak labetalol, nebiwolol, celiprolol, karwedilol, znacznie wzrosło. Badania z wykorzystaniem nebiwololu wy-kazały jego korzystny wpływ na ciśnienie centralne, sztywność naczyniową, dysfunkcję śródbłonka itp. Nie ma on wpływu na ryzyko rozwoju cukrzycy oraz charakteryzuje się lepszym profilem działań niepożądanych niż klasyczne b-adrenolityki, w tym mniejszym wpływem na funkcje seksualne [307, 308].

Zgodnie z wynikami RCT, bisoprolol, karwedilol i nebiwolol poprawiają rokowanie w HF [136], jednak nie ma RCT opi-sujących bezpośrednio korzyści z przyjmowania tych leków przez pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.

7.5.1.5. Inne leki hipotensyjne

W okresie pierwszych dekad leczenia nadciśnienia, gdy niedostępne były inne opcje terapeutyczne, powszechnie stosowano leki działające ośrodkowo. Obecnie są one wykorzystywane rzadziej, głównie z powodu ich gorszej tolerancji w porównaniu z pozostałymi nowszymi głównymi klasami leków hipotensyjnych. Lek z grupy a-adrenolityków

— doksazosyna była skuteczna w badaniu ASCOT (Anglo--Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) jako element terapii dołączany w trzecim kroku (nie powodując wzrostu ryzyka rozwoju HF) [309] i była bardziej skuteczna niż placebo, lecz mniej skuteczna niż spironolakton w obniżaniu BP w opornym nadciśnieniu tętniczym w badaniu PATHWAY-2 (Prevention And Treatment of Hypertension With Algorithm-based the-rapY-2) [310]. Alfa-adrenolityki mogą być także wskazane w szczególnych sytuacjach (np. leczenie objawowego łagod-nego rozrostu stercza). Leki przeciwnadciśnieniowe, spoza głównych klas omówionych powyżej, nie są obecnie zalecane w rutynowym leczeniu nadciśnienia tętniczego i są głównie zarezerwowane w ramach terapii uzupełniającej w rzadkich przypadkach opornego nadciśnienia tętniczego, gdy pozostałe opcje terapeutyczne zostały wyczerpane.

7.5.2. Strategia farmakoterapii nadciśnienia tętniczego

Na potrzeby wytycznych opracowano wiele różnych strategii rozpoczynania oraz intensyfikacji leczenia hipoten-syjnego w celu poprawy stopnia kontroli ciśnienia tętniczego.

W poprzednich wytycznych główny nacisk położono na roz-poczynanie leczenia za pomocą różnych typów monoterapii, zwiększanie dawek leków oraz zastępowanie jednej monote-rapii drugą. Należy pamiętać, że zwiększanie dawek pojedyn-czego stosowanego leku przynosi niewielki dodatkowy efekt obniżający BP, a może powodować zwiększenie ryzyka wystę-powania działań niepożądanych, podczas gdy zmiana jednego leku na inny pojedynczy jest frustrująca, zabiera czas oraz bardzo często okazuje się nieskuteczna. Dlatego też w now-szych wytycznych coraz więcej uwagi poświęcono akceleracji

terapii w systemie stepped-care, czyli rozpoczynaniu leczenia od różnych monoterapii, a następnie stopniowym dodawaniu kolejnych leków aż do momentu osiągnięcia zadowalającej kontroli BP. Mimo to stopień kontroli BP na świecie jest nadal niski. Jak wskazują ostatnie obserwacje, niezależnie od rejonu świata, wysokiego czy niskiego dochodu krajowego, poziomu zaawansowania opieki zdrowotnej jedynie ~40% pacjentów z nadciśnieniem tętniczym jest leczonych i tylko u ~35%

osób BP jest kontrolowane do poziomu < 140/90 mm Hg [12]. Ta niedostateczna kontrola BP u większości pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, pomimo wielokrotnych powtó-rzeń i przypomnień zawartych w poprzednich wytycznych, sugeruje, że zaproponowane w nich strategie nie działają i potrzebne jest nowe podejście do terapii. Niniejsza Grupa Robocza za jedno z najważniejszych zagadnień wytycznych uważa odpowiedź na pytanie „Jak poprawić kontrolę BP u leczonych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym?”. Problem ten stał się nawet bardziej istotny, ponieważ na podstawie najnowszych danych w niniejszych wytycznych zapropono-wano jeszcze bardziej restrykcyjne cele (w czasie leczenia:

BP ≤ 130/80 mm Hg w populacji ogólnej i ≤ 140/90 mm Hg u osób starszych z nadciśnieniem), co sprawi, że osiągnięcie takiej kontroli BP będzie jeszcze bardziej wymagające.

Należy wziąć pod uwagę kilka zagadnień, aby zrozumieć, dlaczego dotychczasowe strategie leczenia nie pozwoliły na zapewnienie odpowiedniej kontroli BP:

1. Skuteczność terapii farmakologicznych. Czy najlepsze