Do badania zakwalifikowano wyselekcjonowaną grupę chorych powyżej 18 roku życia leczonych 131I w Oddziale Klinicznym Endokrynologii, Przemiany Materii i Chorób Metabolicznych w Poznaniu, zgodnie z obowiązującymi w chwili kwalifikacji Rekomendacjami Polskiej Grupy do spraw Nowotworów Endokrynnych dla raka tarczycy z 2006 i 2010 roku. Celem przygotowania do leczenia 131I chorzy z grupy badanej otrzymali rhTSH. Ograniczona liczba chorych wynikała z trudności w dostępie rhTSH w Polsce w tamtym okresie. Dodatkowo, w czasie kwalifikacji do badania, ze względu na zanieczyszczenie preparatu, producent w znacznym stopniu ograniczył jego
74 dystrybucję na całym świecie przez okres wielu miesięcy. W związku z tym faktem preparat podawano wybranym chorym celem przeprowadzenia diagnostyki lub leczenia z wykorzystaniem 131I biorąc pod uwagę wiek chorych, współistnienie innych poważnych schorzeń mogących uniemożliwić wzrost endogennego TSH [224], wpływ odstawienia LT4 na pogorszenie stanu zdrowia chorych z ZRT poprzez oddziaływanie na choroby współistniejące oraz zaawansowanie ZRT. Grupę badaną stanowiło 79 chorych w wieku 18-87 lat (Me 61,0) w tym 60 kobiet (75,9%) i 19 mężczyzn (24,1%). W grupie kontrolnej liczącej 72 badanych w wieku 21-78 lat (Me 53,0) były 62 kobiety (86,1%) oraz 10 mężczyzn (13,9%). Ze względu na słabszą odpowiedź przysadki w sytuacji niedoboru hormonów tarczycy u osób w starszym wieku, do grupy badanej otrzymującej rhTSH włączono chorych starszych w porównaniu z grupą kontrolną (Me wieku 61,0 vs 53,0 odpowiednio). Wraz z wiekiem u niektórych chorych nie osiąga się wystarczającego do leczenia 131I stężenia TSH. Menzel i wsp. W swojej pracy przedstawili wyniki słabszej odpowiedzi przysadki na odstawienie LT4 u ludzi starszych z ZRT [205]. Dodatkowo niewystarczająca stymulacja wydzielania TSH może być spowodowana schorzeniami samej przysadki.
Analiza rozkładu płci nie wykazała istotnych różnic pomiędzy grupą badaną a grupą kontrolną (p=0,1146). Rozkład płci w obu grupach byl zgodny z danymi epidemiologicznymi [225].
Kwalifikując chorych do badania rozważano także potencjalny wpływ wydłużonego czasu wysokiego stężenia TSH na ryzyko progresji choroby. Tyreotropina będąc czynnikiem wzrostowym dla komórek tarczycy wg niektórych doniesień jest czynnikiem ryzyka raka tarczycy [226].
Rozkład procentowy rozpoznań histopatologicznych w grupie badanej i kontrolnej nie odbiegały od opisywanego w danych epidemiologicznych. Raka brodawkowatego w grupie badanej rozpoznano u 73,4% chorych (n=58) pęcherzykowego u 22,8% chorych (n=18). W grupie kontrolnej PTC stwierdzono u 83,3% (n=60), a FTC u 16,66% (n= 12) [40].
U chorych kwalifikowanych do grupy badanej dużą część stanowiły osoby z zaawansowanym ZRT. W ostatnich latach postęp, coraz lepsza i bardziej dostępna diagnostyka przyczyniają się do wykrywania ZRT we wczesnych etapach rozwoju. Szczególnie obserwuje się znaczący wzrost rozpoznań raka w stadium pT1 [227].
75 W grupie badanej chorobę rozpoznano w latach 1974-2010, a u jednego chorego ZRT zdiagnozowano w 1953 roku. Obecność ZRT w stopniu pT4 stwierdzono u 25,3% chorych, a pT3 u 24,0% co wynikało z faktu, że dużą część tyreoidektomii przeprowadzono pod koniec XX wieku, kiedy wielu chorych trafiało do leczenia z dużym guzem. Liczba ta prawdopodobnie mogła być większa. W chwili rozpoznania choroby w grupie badanej 21,5% nie miało określonej cechy T, a wśród nich u 11,4% stwierdzono przerzuty odległe. Podczas kwalifikacji do badania uwzględniono wynik zaawansowania choroby w momencie rozpoznania ZRT oraz progresję choroby. W grupie kontrolnej ze względu na ograniczoną liczbę chorych z zaawansowanym ZRT nieco więcej osób miało rozpoznanego raka tarczycy w stadium pT1 i pT2 w porównaniu a grupą badaną (25% i 19,4% vs. 16,5% i 12,75 odpowiednio). W grupie badanej największą liczbę stanowili chorzy z przerzutami do węzłów chłonnych – 40,5%, do płuc - 21,5%, kości - 12,7% natomiast wznowę lokalną stwierdzono u 11,4% badanych. Wyniki były zgodne z danymi w piśmiennictwie [40,65,69,78]. W dostępnych publikacjach przerzuty do węzłów chłonnych oraz wznowa regionalna są stwierdzane u 5% - 20% chorych [40]. Conzo i wsp. odnotowali nawrót przerzutów do węzłów chłonnych u 34.7% chorych, których pierwotnie poddano limfadenektomii z powodu stwierdzonych przerzutów do węzłów chłonnych szyi w chwili rozpoznania ZRT. Zaobserwowali także, że u chorych bez początkowego zajęcia węzłów chłonnych, ponowne pojawienie się przerzutów węzłowych stwierdzono u 4,2% chorych [228]. Przerzuty odległe ZRT najczęściej zlokalizowane są w płucach i kościach [40,78,229,230]. Rzadziej spotyka się przerzuty do OUN, wątroby, skóry [158]. W grupie kontrolnej 22,2% chorych miało przerzuty do węzłów chłonnych, 5,6% do płuc, natomiast u 4,2% stwierdzono przerzuty do kości.
Grupy badana i kontrolna nie różniły się pod względem masy ciała i BMI. Wśród chorych ze ZRT Me masy ciała i BMI wynosiły 72,0 kg i 27,40kg/m2 w grupie badanej i odpowiednio 74,0 kg i 27,15 kg/m2 w grupie kontrolnej. Pośrednio może to świadczyć o braku wpływu zaawansowanego ZRT na masę ciała chorych w przeciwieństwie do wielu innych chorób nowotworowych, w których zaawansowanemu stadium choroby często towarzyszy kacheksja nowotworowa. Otyłość jest czynnikiem ryzyka wielu nowotworów [231,232,233]. W dostępnych publikacjach stwierdzono, że otyłość jest także czynnikiem ryzyka ZRT [234, 235]. Sprzeczne dane dotyczą wpływu masy ciała na
76 zaawansowanie ZRT. W niektórych doniesieniach wykazano dodatnią korelację między BMI a pozatarczycową inwazją nowotworu, rozmiarem guza oraz stadium pTNM [236,237]. Kim i wsp. W swoim badaniu nie zaobserwowali zależności między BMI a ryzykiem nawrotu ZRT [237]. Natomiast inne źródła przedstawiają brak zależności BMI i agresywności nowotworu [238,239].
Hormon tyreotropowy
Odpowiednio wysokie stężenie TSH jest warunkiem koniecznym do przeprowadzenia leczenia 131I u chorych z ZRT. Proces aktywacji tyreocyta rozpoczyna się od wiązania TSH z formą aktywną TSHR, oddziałującą z białkiem Gs i cyklazą adenylową. Tyreotropina, poprzez wpływ na NIS zwiększa wychwyt jodu przez komórkę. Stymuluje również TTF1, TTF2, PAX8 [94,240] powodując pobudzenie ekspresji genów Tg, TPO, TSHR. Zwiększenie jodochwytności w komórce nowotworowej pod wpływem TSH jest kluczowym mechanizmem wpływającym na efekt leczenia ZRT, a także umożliwiającym wykonanie WBS w warunkach stymulacji TSH.
W obu grupach chorych przeprowadzono analizę stężenia TSH. W grupie badanej, po podaniu pierwszej dawki rhTSH, stwierdzono niższe stężenia TSH w 5. dobie w porównaniu ze stężeniem TSH ocenionym w 3. dobie (Me TSH 30,83 vs. 100 μU/ml). W dobie 8. i 15. Me stężenia TSH wynosiły odpowiednio 4,02 i 3,30 μU/ml. W przypadku chorych, u których zaprzestano leczenia LT4 przez okres 4 tygodni wysokie stężenia TSH utrzymywały się znacznie dłużej w porównaniu do stymulacji rhTSH. W okresie pierwszych 2 tygodni po podaniu 131I nie zaobserwowano istotnej różnicy pomiędzy stężeniami TSH w 11. i 13. dobie oraz nie stwierdzono istotnego obniżenia stężenia TSH. W 11. i 13. dniu badania chorzy w grupie kontrolnej byli ponownie leczeni stopniowo zwiększanymi dawkami LT4 (odpowiednio 7. i 10. doba włączenie LT4). Leczenie LT4 rozpoczynano od dawki 25μg zwiększanej co 3-4 dni o kolejne 25μg. W grupie badanej LT4 włączono w 4. dobie po podaniu radiojodu, odpowiednio w 6. dobie po pierwszej dawce rhTSH. Nie można wykluczyć, że nie tylko kilkutygodniowy czas przed terapią
131I, ale również okres po leczeniu radiojodem, w przypadku endogennej stymulacji TSH, może wiązać się z większym ryzykiem stymulacji komórek nowotworowych tarczycy.
77 W tym okresie tkanka została już poddana działaniu 131I, a wysokie stężenia TSH wydawały się nie przynosić żadnych korzyści. Rosario i wsp. porównali stężenie TSH w grupie chorych poddanych ablacji 131I, bez stwierdzonych przerzutów oraz bez patologicznego wychwytu WBS w loży tarczycy, w warunkach stymulacji endo- i egzogennym TSH. Uzyskali znacznie większe stężenia TSH po odstawieniu LT4, utrzymujące się w niektórych przypadkach nawet do 2 miesięcy mimo ponownego włączenia LT4. Podanie rhTSH wiązało się z szybkim, ale krótkotrwałym zwiększeniem TSH [241].
Krótszy okres stymulacji TSH w przypadku rhTSH wydaje się być korzystny w grupie chorych z zaawansowaną chorobą nowotworową. Opublikowane wyniki badań potwierdzają, że TSH jest czynnikiem wzrostowym dla komórek tarczycy [242]. Nitsch i wsp. zaobserwowali, że komórki pęcherzykowe tarczycy szczurów in vitro były zdolne do wbudowania tymidyny do jądra po okresie od 2 do 4 dni stymulacji TSH. Odnotowali też pojawienie się podziałów komórkowych głównie w fazie metafazy, takich jakie występują w warunkach in vivo. Nastąpiło zwiększenie ilości komórek prawie o 100% w okresie 3 dni od zadziałania TSH, co potwierdziło syntezę DNA i podział komórek. W dalszych obserwacjach nie odnotowali zwiększenia liczby komórek, mimo, że aktywność mitotyczna nadal była widoczna. Autorzy sugerowali możliwość obumierania części komórek po tym czasie [243]. Zwiększenie objętości tkanki pozostałej po strumektomii o 30%, po zaprzestaniu stosowania LT4, stwierdzili w swoim badaniu także Pietz i wsp [169]. W innym badaniu, po uzyskaniu 4-6 tygodniowej stymulacji komórek tarczycy myszy, wykazano wzrost aktywności białkowej kinazy serynowo-treoninowa (mTOR), będącej częścią szlaków sygnałowych regulujących wzrost, proliferację i metabolizm komórki [244]. Należy podkreślić, że aktywacja mTOR jest jednym z czynników sprzyjających rozwojowi nowotworów. Faustino i wsp. Wykazali zwiększoną aktywację szlaku sygnałowego mTOR w komórkach PTC z mutacją BRAFV600E [245], natomiast w innej pracy wykazano silną aktywację mTOR w rozwoju FTC [246]. Udowodniono ponadto, że TSH w komórkach ZRT in vitro pobudza ekspresję genu i syntezę białka czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), jednak słabiej niż inne czynniki wzrostu [247]. Nie wszystkie badania dostępne w literaturze potwierdzają jednoznacznie stymulujący wpływ TSH na ZRT. Zaobserwowano, że stężenia TSH są niższe u pacjentów posiadających jeden z dwóch alleli związanych ze
78 zwiększonym ryzykiem FTC i PTC. Dotyczyło to polimorfizmów rs965513 na chromosomie 9q22.33 i rs944289 na chromosomie 14q13.3 związanych z ZRT [248]. Westermark i wsp. w swoim badaniu opisali wzrost cAMP po stymulacji TSH, zmiany w morfologii komórek, a także zmniejszenie wbudowania tymidyny do jądra zależne od stężenia TSH. Taki wynik obserwacji mógł wynikać z faktu, iż komórki umieszczono w podłożu zawierającym 10% płodową surowicę cielęcą mogącą zawierać inne substancje, w tym hamujące proliferację komórek [249]. Tyreotropina jest jednym z wielu czynników stymulujących komórki tarczycy, a tym samym potencjalnie wpływających na rozwój ZRT [247,250]. Wydaje się więc, że rola TSH w rozwoju ZRT jest znacząca. Znaczenie może też mieć czas stymulacji oraz wartość stężenia TSH. Hood i wsp. zaobserwowali zwiększenie proliferacji komórek i masy tarczycy szczurów o 1400% i 200% odpowiednio po 21 dniach stymulacji TSH, stosując leki przeciwtarczycowe i fenobarbital. Wykazali oni dodatnią korelację TSH i masy tkankowej. Natomiast w okresie stymulacji TSH pomiędzy 10 i 20 dniem, przy mniejszym jej stężeniu, zaobserwowali wzrost proliferacji bez wpływu na masę guza [251]. Haymart i wsp. wykazali, że wraz ze wzrostem stężenia TSH zwiększa się prawdopodobieństwo wystąpienia ZRT od 16% do 52% w zakresach wartości stężeń TSH od <0,06 μU/ml do 5,0 μU/ml. Ponadto wykazali korelację stężenia TSH i zaawansowania ZRT. U pacjentów w III i IV stadium zaawansowania ZRT średnie stężenie TSH wynosiło 4,9 ± 1,5 μU/ml w porównaniu z 2,1 ± 0,2 μU/ml w i i II stadium choroby [252]. Podobne wyniki zaprezentował Fiore i wsp. stwierdzając, że wyższe stężenie TSH może być związane z większym ryzykiem PTC i wyższym stopniem zaawansowania nowotworu. Dodatkowo w tej pracy wykazano, że średnie stężenia TSH były wyższe u chorych z przerzutami do węzłów chłonnych w porównaniu z chorymi, u których nie stwierdzono przerzutów ZRT [253]. Kolejnym argumentem wskazującym na wpływ TSH na rozwój ZRT jest występowanie dłuższego przeżycia pacjentów leczonych dawkami supresyjnymi LT4 w porównaniu z pacjentami z wyższymi stężeniami TSH [254,255].
Wzrost endogennego TSH jest wynikiem niedoboru hormonów tarczycy i przyczynia się do częstego występowania objawów niedoczynności tarczycy o różnym nasileniu w grupie chorych z ZRT. U ocenianych chorych stężenia fT3 w grupie badanej przed podaniem rhTSH były znacznie wyższe niż w grupie kontrolnej po 4 tygodniowym
79 okresie zaprzestania stosowania LT4 (Me 4,73 vs Me 1,05). Podkreśla się, że zastosowanie rhTSH wiąże się z mniejszym ryzykiem pogorszenia stanu ogólnego chorych z ZRT i z współistniejącymi innymi schorzeniami. U chorych zakwalifikowanych do grupy badanej występowało znacznie więcej schorzeń współistniejących niż w grupie kontrolnej, co było też jednym z kryteriów tej kwalifikacji. Najczęściej współwystępowały choroby układu krążenia, otyłość, cukrzyca, co jest zgodne z danymi statystycznymi w Polsce [256,257,258]. Rzadziej stwierdzono obecność raka sutka, chorób naczyniowych OUN w tym przebytego niedokrwiennego udaru mózgu, rak nerki, depresji i nerwicy. Pozostałe schorzenia występowały u pojedynczych chorych. W trakcie przeprowadzonych badań, żaden z pacjentów po podaniu rhTSH nie zgłosił dolegliwości, a także nie zaobserwowano objawów mogących świadczyć o pogorszeniu stanu ogólnego związanego z towarzyszącymi ZRT innymi chorobami. W grupie kontrolnej 73,6% zgłosiło dolegliwości, które pojawiły się w okresie zaprzestania przyjmowania LT4. Najczęściej występowały osłabienie ogólne, obrzęki, zaparcia, rzadziej uczucie zmęczenia, obniżenie nastroju i suchość skóry. Pojedynczy chorzy zgłosili pojawienie się chrypki i zaburzeń snu. W literaturze pojawiły się doniesienia na temat metabolicznych skutków stosowania rhTSH, a także jego wpływu na niektóre narządy. Nie wykazano niekorzystnego wpływu rhTSH, u pacjentów ze ZRT, na funkcje wątroby i nerek. Han i wsp. zaobserwowali większe aktywności ALT, AST, stężenia cholesterolu oraz LDL w warunkach endogennej stymulacji TSH w porównaniu z stymulacją egzogennym TSH [259]. Opisano obniżenie stężenia kreatyniny oraz wzrost GFR po podaniu rekombinowanego TSH [260,261]. W literaturze dostępne są także dane na temat wpływu rhTSH na układ sercowo-naczyniowy. Biondi i wsp. zaobserwowali niewielkie bezobjawowe obniżenie ciśnienia tętniczego, brak zmian częstości tętna oraz brak istotnych zmian w czynności skurczowo-rozkurczowej lewej komory. Nie odnotowali także negatywnego wpływu rhTSH na układ sercowo-naczyniowy w grupie pacjentów leczonych z powodu chorób kardiologicznych [262]. W innej pracy opisano zwiększony przepływ naczyniowy bez zmian stężenia śródbłonkowej cząsteczki adhezyjnej (VCAM-1), TNF, IL-6, CRP przy jednoczesnym obniżeniu stężenia homocysteiny po zastosowaniu rhTSH [263]. W kolejnym badaniu Sorvillo i wsp. wykazali zmniejszenie VEGF po podaniu rhTSH w grupie pacjentów ZRT po strumektomii [264]. Odmienne wyniki uzyskali Rentziou i wsp. Stwierdzili łagodny
80 i przejściowy wzrost ciśnienia tętniczego po podaniu rhTSH [265]. Sprzeczne doniesienie przedstawili także Dardano i wsp. badając funkcję śródbłonka poprzez ocenę FMD (rozszerzalność tętnicy zależna od przepływu, ang. flow-mediated dilation). Uzyskali zmniejszenie FMD, zwiększenie stężenia IL-6, TNF-α, niewielki wzrost stężenia CRP, a także zmniejszenie antyoksydacyjnego potencjału osocza 24 godziny po podaniu drugiej dawki rhTSH. Nie wykazali zależności między zmniejszeniem FMD a zmianami stężeń czynników prozapalnych [266]. Podanie rhTSH wydaje się być korzystne u chorych z współistniejącymi schorzeniami, szczególnie z zespołem metabolicznym.
Ze względu na mniej nasilone objawy uboczne po podaniu rhTSH, a znacznie częściej występujące w warunkach stymulacji wydzielania endogennego TSH, opisano lepszą jakość życia (QoL, ang. Quality of life) w grupie pacjentów otrzymujących ludzki rekombinowany TSH [267]. Konsekwencją niedoboru hormonów tarczycy u chorych z ZRT, w szczególności u chorych w starszym wieku, są spowolnienie psychoruchowe, objawy depresji, zaburzenia pamięci. Skutkuje to pogorszeniem funkcjonowania nie tylko przed terapią 131I, ale także w okresie kilku pierwszych tygodni ponownego leczenia LT4 [268]. Constant i wsp. zaobserwowali obniżenie przepływu mózgowego krwi oraz obniżenie metabolizmu glukozy u pacjentów po strumektomii w warunkach endogennej stymulacji TSH [269]. W tych sytuacjach chorzy często wymagają dodatkowych konsultacji lekarskich, modyfikacji wcześniej stosowanego leczenia i mają dłuższą absencję w pracy [270].
Warto zwrócić uwagę na możliwe efekty oddziaływania TSH na TSHR poza tarczycą. Dotychczas nie określono jednoznacznie roli TSHR poza tarczycą. Nie można jednak wykluczyć wpływu TSH na tkanki pozatarczycowe, z obecnością TSHR u chorych z ZRT, podczas endogennej stymulacji. Receptor dla TSH stwierdzono m.in. w mózgu, sercu, kościach, tkance tłuszczowej, nerkach, przysadce, limfocytach, grasicy i fibroblastach [271]. Abe i wsp. wykazali bezpośredni wpływ TSH na remodeling tkanki kostnej, głównie poprzez hamowanie powstawania osteoklastów, różnicowanie osteoblastów oraz ekspresję kolagenu typu 1 [272]. Część badaczy potwierdziła możliwy wpływ TSH poprzez TSHR na pewne funkcje w organizmie. Bell i wsp. odnotowali zwiększenie aktywności kinazy serynowo-treoninowej p70 S6 w preadipocytach obecnych w tkankach jamy brzusznej po stymulacji TSH [273]. W innym badaniu potwierdzono obecność TSHR w hepatocytach oraz w linii komórek
81 nerkowych odpowiadających na stymulację TSH zwiększeniem cAMP [274,275]. W OUN również zaobserwowano ekspresję genu receptora TSH w neuronach i astrocytach [276]. Balzan i wsp. uzyskali in vitro aktywację mTOR/70S6 w ludzkich komórkach śródbłonka naczyń włosowatych skóry poprzez aktywację TSHR [277].
W grupie badanej oceniono działania niepożądane występujące po podaniu rhTSH. U 6,3% chorych zaobserwowano nudności, 5,1% badanych zgłosiło nasilenie dolegliwości bólowych w obrębie zmian lokalizacyjnie odpowiadających przerzutom ZRT do kości, u 2,5% wystąpiły wymioty. W jednym przypadku (1,3%) odnotowano ból głowy oraz krwawienie z nosa. Nie odnotowano ciężkich działań niepożądanych. U jednego chorego nasilenie bólu wymagało zastosowania opioidowych środków przeciwbólowych. Pomimo zgłaszanych dolegliwość żadna z tych osób nie odmówiła ponownego zastosowana rhTSH podczas kolejnej kontroli. Pod względem typu działań niepożądanych wyniki w grupie badanej są zgodne z przedstawianymi w literaturze. Wśród działań niepożądanych występujących po zastosowaniu rhTSH najczęściej stwierdza się nudności i bóle głowy. Znacznie rzadziej występują uczucie gorąca, wysypka, objawy grypopodobne, duszność czy dyskomfort [194,196,217,278]. U pacjentów z zaawansowanym ZRT zaobserwowano pojawienie się nowych lub nasilenie istniejących bólów lokalizacyjnie odpowiadające miejscom przerzutów głównie do kości [217]. Częstotliwość skutków ubocznych po rhTSH, w przedstawionej pracy, była nieco niższa niż przedstawiana w dostępnych danych literaturowych [194,196].
Do tej pory opisano pojedyncze przypadki, w których nagły wzrost stężenia TSH był związany ze zwiększeniem objętości i/lub krwawieniem do guza [213,214]. Wolffenbuttel i wsp. opublikowali przypadek bólu szyi po podaniu rhTSH w miejscu przerzutu do kręgosłupa, bez ucisku na rdzeń kręgowy. Objawy ustąpiły po NLPZ [279]. Na podstawie powyższych doniesień należy brać pod uwagę możliwe komplikacje u pacjentów z przerzutami do OUN w trakcie stosowania rhTSH. Należy podkreślić, że nieliczne przypadki podobnych działań niepożądanych opisano także u pacjentów z zaawansowanym ZRT leczonych 131I w warunkach endogennej stymulacji TSH. Opisano wystąpienie napadu drgawek z afazją w obecności przerzutów do OUN, po podaniu radiojodu [280]. Podobnie Holmquest i wsp. przedstawili przypadek chorego z przerzutem ZRT do OUN, u którego endogenna stymulacja TSH oraz podanie
82 aktywności terapeutycznej 131I spowodowały przejściową afazję. Zarówno zwiększenie stężenia TSH jak i leczenie 131I prawdopodobnie przyczyniają się do wystąpienia powikłań związanych z przerzutami do OUN [281]. Celem zminimalizowania lub uniknięcia ww. działań niepożądanych rhTSH, można zastosować glikokortykosteroidy [282,283].
Ponieważ TSH oddziaływuje na stymulację jodochwytności komórek ZRT oraz stężenie Tg istotne wydaje się określenie czynników mogących wpływać na wysokość stężenia TSH po zastosowaniu rhTSH. W przedstawionym badaniu w grupie chorych leczonych 131I w warunkach stymulacji egzogennym TSH uzyskano dodatnią korelację TSH w 5. dobie po podaniu pierwszej dawki rhTSH z wiekiem chorych (p<0,0001; r=0,617), natomiast nie zaobserwowano korelacji TSH z BMI (p=0,7628; r=0,0347) oraz masą ciała (p=0,2697; r= -0,127). Ujemną, znamienną statystycznie korelację stwierdzono pomiędzy TSH i Ccr (p<0,0001, r= -0,712). Dodatnią korelację stwierdzono pomiędzy TSH i kreatyniną (p=0,0013 r= 0,358). Podobne wyniki uzyskali Montesano i wsp. w grupie chorych z ZRT w czasie badań diagnostycznych, po przeprowadzonej uprzednio ablacji 131I, w zakresie oceny zależności TSH i wieku w 5. dobie po podaniu rhTSH. W prezentowanym badaniu potwierdzono, w analizie jednoczynnikowej, dodatnią zależność stężenia TSH i wieku. Nie zaobserwowano wpływu płci, masy ciała, wzrostu, BMI, powierzchni ciała na stężenie TSH. Nie wykazano także korelacji TSH z GFR. Natomiast po przeprowadzeniu analizy wieloczynnikowej stwierdzono wyższe stężenie TSH u kobiet niż u mężczyzn oraz u osób starszych w porównaniu z młodszymi [284]. Odmienne wyniki przedstawili Vitale G i wsp. Zaobserwowali ujemną korelację stężenia TSH po rhTSH z masą ciała, BMI i powierzchną ciała [285]. Podobne wyniki zaprezentował Zanotti-Fregonara i wsp. w zakresie zależności stężenia TSH po rhTSH i masy ciała. W tym badaniu analizę przeprowadzono w 1. dobie po podaniu drugiej dawki rhTSH [286]. W innym doniesieniach stwierdzono, że stężenie TSH po rhTSH jest niższe u osób z nadwagą i otyłych oraz u mężczyzn, a także wykazano silną ujemną korelację pomiędzy maksymalnym stężeniem TSH w surowicy i składem masy ciała. W analizie wieloczynnikowej tylko beztłuszczowa masa ciała była niezależnie powiązana z poziomem TSH w surowicy [287]. Dotychczas przedstawione wyniki wpływu czynników antropometrycznych na stężenie TSH po rhTSH są niejednoznaczne.
83 W związku faktem, że rhTSH jest wydalany głównie przez nerki wydaje się, że to właśnie czynność nerek może odgrywać kluczową rolę w wysokości stężenia TSH po rhTSH. Wskaźnik filtracji kłębuszkowej zależy od powierzchni ciała i wieku. Wraz z wiekiem obniża się GFR mimo, że kreatynina może mieć wartości prawidłowe, co jest spowodowane obniżeniem masy mięśniowej. W prezentowanej pracy, w grupie badanej, klirens kreatyniny obliczono przy pomocy wzoru Cockrofta-Gaulta. Wzór obejmuje stężenie kreatyniny, masę ciała, wiek i płeć chorego jednak nie uwzględnia powierzchni ciała. Jednakże należy zwrócić uwagę, że obliczenia klirensu kreatyniny za pomocą wzoru Cockrofta-Gaulta wykazują wahania w zależności od wieku i masy ciała. U ludzi otyłych i u osób młodych wyniki Ccr mogą być zawyżone [288,289].
Ze względu na inne warunki metaboliczne oraz małą liczbę chorych z PCHN 5