Jednym z warunków skutecznego leczenia ZRT radiojodem jest uzyskanie odpowiednio wysokiego stężenia TSH. Alternatywą do endogennej stymulacji TSH niewymagającą kilkutygodniowego odstawienia LT4 jest podanie rhTSH. Ludzki rekombinowany TSH jest heterodimeryczną glikoproteiną będącą mieszaniną różnych wariantów glikozylacji rekombinowanego białka. Różni się podjednostką β od TSH. Zawiera wyższy odsetek silnie rozgałęzionych węglowodanów i nie ma grup siarczanowanych i N-acetylogalaktozaminy. Oligosacharydy wchodzące w skład rhTSH zakończone są NeuAc(α2-3)Gal (β1-4)GlcNAcβ1. Posiadając dużą ilość przyłączonych reszt kwasu sjalowego, rhTSH cechuje dłuższy okres półtrwania osoczu, mniejsze powinowactwo do TSHR, wyższa aktywność in vivo i niższy klirens metaboliczny [194,195]. Średnia zawartość reszt kwasu sjalowego przypadająca na 1 łańcuch
32 oligosacharydowy wynosi 1,9 w rhTSH w porównaniu do 0,4-0,5 w TSH [183, 196, 199] (Tabela 3).
Tabela 3. Zawartość reszt węglowodanowych przypadająca na łańcuch α i β rhTSH oraz
TSH
Fuc GalNAc GlcNAc Gal Man SA S04
rhTSH α 0,1 - 4,6 2,6 3,0 1,7 - β 2,2 - 4,7 2,9 3,0 2,3 - TSH α 0,4 1,3 4,0 0,8 3,0 0,4 0,9 β 1,7 1,6 3,9 0,6 3,0 0,4 1,1 Zmodyfikowano na podstawie: M.Szkudlinski, N.Thotakura, B.Weintraub. Subunit-specyfic functions of N-linked oligosaccharides in human thyrotropin: Role of terminal residues of α- and β-subunit oligosaccharides in metabolic clearance and bioactivity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995; Vol. 92: 9062-9066
Fukoza (Fuc), GalNAc (N-acetylogalaktozamina), GlcNAc (N-acetyloglukozamina) Gal (Galaktoza), Man (Mannoza), SA (Kwas sjalowy), SO4 (siarczany)
Wiążąc się z TSHR, rhTSH stymuluje wychwyt i przemianę jodu, wytwarzanie i wydzielanie Tg, T3 oraz T4 [194,196,197]. Wydalany jest głównie przez nerki, w mniejszym stopniu eliminowany jest przez wątrobę. Okres półtrwania rhTSH w organizmie wynosi 22 ± 9 godziny. Maksymalne stężenie po podaniu pojedynczej dawki osiąga po 13 ± 8 godzinach [189,196]. Zgodnie ze wskazaniami rejestracyjnymi rhTSH może być stosowany u pacjentów po tyreoidektomii, przed ablacją izotopem jodu 131I resztkowej tkanki tarczycowej, u których nie uwidoczniono cech rozsianej choroby nowotworowej, w trakcie leczenia supresyjnymi dawkami L-tyroksyny z jednoczasowym oznaczeniem stężenia Tg i miana przeciwciał anty-Tg. Zaleca się podawanie aktywności izotopu jodu w przedziale od 30 mCi (1,1 GBq) do 100 mCi (3,7 GBq) [196,198,200]. Stosowanie aktywności powyżej 100mCi (3,7 GBq) w różnych ośrodkach na świecie wynika z doświadczeń własnych tych ośrodków w leczeniu ZRT oraz z indywidualnego rozpatrywania wskazań do terapii 131I u poszczególnych chorych. W dostępnych publikacjach zakres podawanych jednorazowo aktywności 131I mieści się w przedziale 30 (1,1 GBq) do 250 mCi (9,25 GBq) 131I [200,201,202,203]. Wskazaniem rejestracyjnym
33 stosowania rhTSH są również badania kontrolne w przebiegu ZRT u pacjentów niskiego ryzyka, bez cech rozsianej choroby nowotworowej, w warunkach supresji TSH, z oznaczeniem Tg i anty-Tg. Dopuszcza się stosowanie rhTSH u pacjentów z przeciwwskazaniami do endogennej stymulacji TSH lub, u których takiej stymulacji nie udaje się uzyskać. Ludzki rekombinowany TSH stosowany jest w dwóch dawkach 0,9 mg, w iniekcjach domięśniowych, w odstępach 24-godzinnych. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u osób w wieku podeszłym [196]. W grupie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek leczonych dializoterapią, po podaniu rhTSH, zaobserwowano wydłużone o kilka dni zwiększone stężenie TSH w porównaniu z grupą pacjentów bez zaburzeń funkcji nerek [196, 204]. W warunkach eutyreozy po podaniu rhTSH występuje większy klirens nerkowy 131I i tym samym krótszy efektywny okres półtrwania radiojodu w osoczu. Dawka pochłonięta we krwi po podaniu radiojodu oraz ekspozycja tkanek na promieniowanie są więc mniejsze [205,206,207,208]. Przeciwwskazaniem do podawania rhTSH są ciąża i nadwrażliwość na bydlęcy lub ludzki hormon tyreotropowy lub jakąkolwiek substancję pomocniczą. Do najczęściej opisywanych działań niepożądanych rhTSH należą nudności i bóle głowy (odpowiednio 12% i 7%), rzadziej zawroty głowy, parestezje, wymioty, biegunka, zmęczenie, osłabienie. Pozostałe działania niepożądane występują rzadko [194, 196] (Tabela 4).
34
Tabela 4. Działania niepożądane po zastosowaniu rhTSH u chorego ze ZRT. Żródło:
Product Monograph Pr THYROGEN® Thyrotropin alfa for injection. Genzyme Canada Inc. Date of Authorization: August 28, 2009:28
Częstotliwość działań niepożądanych rhTSH
Bardzo często
≥1/10 nudności 12%
Często
≥1/100 do<1/10
ból głowy 7%, zmęczenie, osłabienie, wymioty, biegunka, zawroty głowy, parestezje
Niezbyt często ≥1/1000 do <1/100
uczucie gorąca, pokrzywka, wysypka, objawy grypopodobne, dreszcze, gorączka, ból pleców
Częstość nieokreślona
obrzęk guza, ból w miejscu przerzutów, drżenie, udar, kołatanie serca, zaczerwienienie, duszność, świąd, nadmierne pocenie, bóle stawów, bóle mięśni, dyskomfort, ból, świąd, wysypka oraz pokrzywka w miejscu wstrzyknięcia domięśniowego, zmniejszenie stężenie TSH
Brak objawów niedoczynności tarczycy lub pojawienie się objawów o niewielkim nasileniu po zastosowaniu rhTSH, w porównianiu z 4-6 tygodniowym okresem odstawienia L-tyroksyny, może zapewnić pacjentowi lepszą jakość życia przed hospitalizacją oraz szybszy powrót do aktywności zawodowej po okresie hospitalizacji [209, 210].
W nielicznych dotychczasowych publikacjach wykazano, że rhTSH stymuluje wytwarzanie Tg u chorych z obecnymi przerzutami ZRT [211, 212]. Nie odnotowano wpływu rhTSH lub stwierdzono jego niewielki wpływ na wzrost tkanki guza
35 w porównaniu z endogenną stymulacją TSH. Działania niepożądane rhTSH wynikają głównie z obrzęku tkanki nowotworowej lub ogniskowego krwawienia do guza. Odnotowano przypadki wystąpienia niedowładu połowiczego, porażenia, bólów głowy u pacjentów z przerzutami ZRT do OUN [213, 214], a także niewydolności oddechowej i krwioplucia w sytuacji zajęcia przez nowotwór tkanki płucnej [215, 216]. Zaleca się stosowanie glikokortykosteroidów w celu uniknięcia działań niepożądanych rhTSH u pacjentów z rozsianym ZRT, szczególnie w obecności przerzutów do OUN [76,211, 218]. Pojawiły się doniesienia o skróceniu czasu trwania bólu u pacjentów z przerzutami ZRT do kości, po podaniu rhTSH, do kilku dni po terapii 131I w porównaniu z dłuższym okresem występowania objawów bólowych w warunkach odstawienia LT4 [217]. Pomimo pojawiania się niekorzystnych skutków ubocznych po zastosowaniu rhTSH w zaawansowanym ZRT, użycie rhTSH oceniono do tej pory jako dobrze tolerowane i korzystne.
Opublikowane dotychczas wyniki stosowania egzogennego TSH i endogennej stymulacji TSH, ocenione pod kątem efektywności, podczas ablacji izotopem jodu 131I oraz w trakcie badań diagnostycznych są porównywalne [131,218,219]. Nieliczne publikacje potwierdziły dobre efekty wykrywania nawrotu choroby nowotworowej po podaniu rhTSH. Stymulowane podaniem rhTSH WBS oraz Tg okazały się czułym wskaźnikiem nawrotu ZRT. Do tej pory ukazało się kilka doniesień przedstawiających ocenę skuteczności i bezpieczeństwa leczenia zaawansowanego ZRT po zastosowaniu rhTSH.
Jednakże mała ilość dotychczas opublikowanych wyników prac na temat stosowania rhTSH w zaawansowanym ZRT nie daje jednoznacznych odpowiedzi czy rhTSH w terapii pozwoli osiągnąć porównywalne efekty do endogennej stymulacji TSH. Ocena stosowania rhTSH zarówno w zakresie skuteczności leczenia jak i warunków towarzyszących jego stosowaniu jest nadal aktualna i ważna dla optymalizacji postępowania u chorych z ZRT.
36
3. CEL PRACY:
Zróżnicowany rak tarczycy jest najczęstszym nowotworem układu dokrewnego, w którego leczeniu istotną rolę odgrywa możliwość zastosowania 131I i chociaż w ostatnich latach sugeruje się ograniczanie wskazań do stosowania 131I [68], duża grupa chorych z ZRT ma wskazania do włączenia takiej metody terapii. Zastosowanie izotopu jodu 131I w ZRT wymaga odpowiednio wysokiego stężenia TSH. Dostępność rhTSH jest obecnie coraz większa, jednak nadal nie jest on stosowany u wszystkich chorych.
Celem pracy było:
Określenie przydatności zastosowania rhTSH u chorych z ZRT leczonych izotopem jodu 131I, ze szczególnym uwzględnieniem chorych z zaawansowanym ZRT, zaburzeniami czynności przysadki, współistniejącymi innymi schorzeniami oraz w starszym wieku.
Próba określenia wskazań i optymalnych zasad stosowania rhTSH u chorych z zaawansowanym ZRT leczonych 131I.
Na przeprowadzenie badań uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej nr 730/10 z dnia 02 września 2010 roku.
37