bariery Dysautonomia t rzewna Okresowe rozluźnienie LES (TLESR)
i
Zaburzenia perystaltyki pierwotnej trzonu Rozwój refluksu CHOROBA REFLUKSOWA (GERD) Brak napięcia miogennego LES (strefa podwyższonego ciśnienia)i
Przełamanie bariery Wolny reflukssób jego przesuwanie ku dalszym odcinkom przewodu pokarmowego. W powstawanie tych odruchów zaangażowany jest nieadrener- giczny i niecholinergiczny śródścienny układ nerwowy (NANC), który warunkuje wspo mniane rozluźnienie dzięki uwalnianiu na swych zakończeniach tlenku azotu (NO), wa- zoaktywnego peptydu jelitowego (VIP - Va soactive Intestinal Paptide) oraz przysadko wego peptydu, aktywującego cyklazę adeni- lową (PACAP - Pituitary Adenyl Cyclase Activating Peptide). Mediatory uwalniane dro gą odruchową przy udziale serotoniny i neu ronów czuciowych, uwalniających peptyd pochodny genu kalcytoninowego (CGRP - Calcitonin Gene Related Peptide), powodują rozkurcz mięśniówki gładkiej. Natomiast okrężny skurcz fali perystaltycznej jest wyni kiem odruchowego uwalniania w okrężnej warstwie mięśniowej acetylocholiny i substan cji P (SP) oraz substancji K (SK). Mięśniów- ka LES pozostaje w stanie skurczu toniczne- go, stanowiąc barierę pomiędzy wysokociśnie niowym obszarem żołądka a niskociśnienio
wą cewą przełyku. Ten skurcz pochodzący głównie od aktywności wewnątrzpochodnej mięśniówki wzmaga się pod wpływem acety locholiny i SP. W momencie przechodzenia fali perystaltycznej rozkurcza się wskutek uwalniania VIP, NO i PACAP, LES przepusz czając kęs pokarmowy do żołądka, aby zaraz po przejściu znów zamknąć się i to pod wy ższym niż prawidłowo ciśnieniem. Niewydol ność tego mechanizmu, przedłużony i słaby rozkurcz LES, może spowodować cofnięcie się treści z żołądka do przełyku. Podobny efekt może mieć miejsce w przypadku stałej zmniej szonej siły skurczu LES, w czasie gdy pokarm nie ulega pasażowi (ryc. 2). Czynnikami, poza VIP, NO i PACAP, ułątwiającymi rozkurczo wą aktywność LES, a więc o działaniu pro-re- fluksowym, sącholecystokinina (CCK), sekre- tyna, glukagon, progesteron. Ponadto cofaniu się treści pokarmowej do przełyku sprzyja nie prawidłowa lokalizacja LES, przesunięcie go do góry w okolicę śródpiersia, np. w wyniku przepukliny ześlizgowej, gdzie przestaje dzia łać skurcz zwieracza. Prawdopodobnie także
Rycina 2
Regulacja nerwowa czynności przewodu pokarmowego. Mechanizm powstawania fali perystaltycznej.
rozciągnięcie części proksymalnej żołądka po przyjęciu pokarmu, w mechanizmie którego uczestniczy VIP i NO, sprzyja rozluźnieniu LES i refluksowi [11].
Niewydolność czynnościowa LES powo duje refluks żołądkowo-przełykowy. Sok żo łądkowy zawiera w swym składzie szereg czynników uszkadzających: kwas solny, pep synę, a w przypadku zarzucania treści dwu nastniczej do żołądka także kwasy żółciowe i trypsynę. Czynniki te powodują uszkodze nie błony śluzowej i zapalenie przełyku, cze go wyrazem są dolegliwości zgłaszane przez pacjenta (zgaga). W czasie refluksu w przeły ku uruchamiane sąmechanizmy obronne: pro dukcja śluzu pokrywającego nabłonek błony śluzowej, wzmożenie śluzówkowego krążenia krwi, wzrost produkcji czynników wzrosto wych takich jak naskórkowy czynnik wzrostu (EGF - Epidermal Growth Factor) i transfor mujący czynnik wzrostu alfa (TGFa - Trans forming Growth Factor alpha). W przypadku niewydolności mechanizmów obronnych cho roba refluksowa przełyku (GERD - Gastro Esophageal Reflux Disease) rozwija się, z upływem czasu mogąc prowadzić do powsta wania owrzodzeń przełyku [1 ].
Penetrujący wrzód przełyku może spowo dować poważne powikłanie GERD: krwawie nia z górnego odcinka przewodu pokarmowe go, martwicę, a nawet groźną dla życia perfo rację do śródpiersia.
Zejściem refluksowego zapalenia przeły ku może być zwężenie przełyku, powstałe w wyniku odkładania się tkanki łącznej w ścia nie przełyku w przebiegu procesu gojenia owrzodzeń śluzówki. Innym rodzajem odpo wiedzi organizmu j est rozwinięcie się mecha nizmów adaptacji patologicznej, prowadzące do powstania przełyku Barretta. W wyniku drażniącego działania czynników uszkadzają cych soku żołądkowego na błonę śluzową przełyku następuje adaptacyjna przebudowa tkanki (metaplazja). Przełykowy nabłonek wielowarstwowy płaski ulega przebudowie do nabłonka gruczołowego typu żołądkowego [8,12]. Obecność tego nietypowego nabłonka jest cechą charakterystyczną przełyku Barret
ta. Nabłonek ten może ulegać dalszym prze mianom i metaplazji jelitowej, dysplazji, pro wadzących w końcowym etapie do powstania gruczolakoraka wpustu. Ze względu na zagro żenie życia pacjenta, wynikające z karcyno- genezy na tle przełyku Barretta, eksperymen talne prace badawcze koncentrują się na po znaniu szczegółów tych przemian. Stwierdzo no, że wzrost ekspresji genu dla indukował- nej cyklooksygenazy (COX-2) sprzyja nowo tworowej transformacji komórek przełyku Barretta [15].
Objawami podmiotowymi GERD są zga ga, dysfagia oraz objawy pozaprzełykowe. Zgaga to piekący ból za mostkiem lub w nad brzuszu środkowym, mogący promieniować w kierunku jamy ustnej, nasilający się po je dzeniu, pochylaniu się i w pozycji leżącej. Dysfagia to trudności w połykaniu, spowodo wane zwężeniami w przełyku lub zaburzenia mi jego motoryki [16]. Do objawów pozaprze- łykowych zaliczamy niekardiologiczne bóle klatki piersiowej, chrypkę i bóle gardła, na padowy nocny kaszel oraz napady astmy oskrzelowej. Większość objawów pozaprze- łykowych spowodowana jest zarzucaniem tre ści żołądkowej do dróg oddechowych. Powo duje to, na drodze bezpośredniego drażnienia lub odruchowo, kaszel lub napad astmy oskrzelowej. W skrajnych przypadkach, gdy kwaśna treść dostanie się do płuc, może dojść do zachłystowego zapalenia płuc lub powsta nia w nich ropni.
Diagnostyka GERD przeprowadzana jest w oparciu o charakterystyczne objawy (zga ga) oraz wyniki badań dodatkowych: endosko pii, pH-metrii, badania radiologicznego. En doskopia przełyku jest metodą z wyboru, gdyż nie tylko pozwala obejrzeć zmiany zapalne w dolnym jego odcinku, ale także pobrać ma teriał bioptyczny do badania histologicznego. W przypadku braku zmian makroskopowych dokonuje się biopsji błony śluzowej i uwidacz nia nacieki zapalne w badaniu mikroskopo wym (obecność nacieku neutroflli w blaszce właściwej błony śluzowej). Bardzo użytecz na jest pFI-metria wielopoziomowa przełyku i żołądka jednocześnie. Stosując pFł-metrię
można wykazać patologiczną kwasowość w przełyku wywołaną przez GERD, dla któ rego charakterystyczny jest spadek pH poni żej 4. Klasyczną, chociaż coraz mniej używa na metodą diagnostyczną jest badanie radio logiczne z kontrastem. Pozwala ono uwidocz nić obecność powikłań tej choroby i określić stosunki anatomiczne z sercem. Ze wszystkich wymienionych badań największe obecnie zna czenie ma endoskopia przełyku [1,10,11],
W terapii GERD przede wszystkim dąży się do eliminacji głównego czynnika uszka dzającego zawartego w soku żołądkowym, jakim jest HC1. HC1 produkowany jest w żo
łądku przez komórki okładzinowe, zlokalizo wane głównie w jego części trzonowej. Ko mórki te produkują HC1 dzięki obecności w ich błonach komórkowych pomp protonowych - białek nośnikowych, wyrzucających jony H+
(w zamian za K+) do światła żołądka przeciw gradientowi stężeń (H7K+ATPaza). Komórki okładzinowe są pobudzane do produkcji kwa su przez histaminę, działającą za pośrednic twem receptorów Hr Istnieją dwie grupy le ków blokujących produkcję kwasu przez ko mórki okładzinowe: inhibitory pompy proto nowej i H2-blokery.
Inhibitory pompy protonowej (PPI - Proton Pomp Inhibitors) najskuteczniej blokują produk cję jonów wodorowych w żołądku. Do grupy tej należą omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, polprazol i prazol (polskiej produkcji).
H2-blokery stanowią grupę leków mniej skutecznych w blokowaniu wydzielania kwa su żołądkowego (ranitydyna, famotydyna).
Inne stosowane grupy leków to leki alka- lizujące i prokinetyczne. Leki alkalizujące neutralizują kwas w żołądku. Dają częściową i chwilową poprawę. Długotrwałe ich stoso wanie powoduje powstanie objawów ubocz nych, takich jak biegunki i zaburzenia w go spodarce wapniowo-magnezowej.
Leki prokinetyczne powodują wzrost siły skurczu LES, wzmożenie perystaltyki przeły ku, przyspieszenie opróżniania żołądka. Do grupy tej należą metoklopramid, cisaprid.
Oprócz leczenia farmakologicznego zale ca się także zmianę stylu życia. Dotyczy to unikania dużych wysiłków fizycznych, pracy
wymagającej pochylania się do przodu. Zale cana jest normalizacja masy ciała, gdyż oty łość sprzyja refluksowi. Pacjent powinien spać z uniesioną górną częścią ciała. Również pa lenie tytoniu działa niekorzystnie, gdyż niko tyna powoduje rozluźnienie LES.
Leczenie chirurgiczne wskazane jest w przypadku powikłań GERD stanowiących zagrożenie życia, takich jak krwotok z górne go odcinka przewodu pokarmowego, perfo racja do śródpiersia, gruczolakorak wpustu po wstały na tle przełyku Barretta. Zabieg chi rurgiczny jest leczeniem przyczynowym gdy GERD rozwinęła się na podłożu przepukliny rozworu przełykowego przepony. Osobnym problemem jest kwestia eradykacji infekcji Helicobacter pylori (Hp) współistniejącej z GERD (ryc. 3). Zagadnienie to budzi kon trowersje. Początkowo dominował pogląd, iż eradykacja Hp powinna zostać przeprowadzo na ze względu na odległe konsekwencje w po staci karcinogenezy w żołądku i ze względu na oczekiwane korzystne efekty w GERD. Później pojawił się pogląd, że likwidacja za każenia Helicobacter pylori wiąże się z po gorszeniem objawów GERD. Zjawisko to tłu maczono działaniem gastryny. Otóż gastryna jest jednym z czynników obkurczających LES. Infekcji Hp towarzyszy wzrost produkcji ga stryny wskutek zaburzenia hamowania komó rek G (komórki produkujące gastrynę) przez somatostatynę. Hipergastrynemia, panująca w czasie infekcji, miała dodatkowo obkurczać LES, zmniejszając objawy GERD, natomiast spadek poziomu gastryny po eradykacji po wodowałby pogorszenie GERD [17]. Nowsze badania sugerują brak korzystnego wpływu eradykacji Hp na przebieg GERD [13],
Dyspepsja czynnościowa
Zaburzenia prawidłowego funkcjonowania przewodu pokarmowego, bez makroskopo wych zmian morfologicznych, dają swój wy raz w postaci niestrawności, zwanej także dys- pepsją. Pod pojęciem dyspepsji rozumiemy nawracający lub przewlekły dyskomfort zlo kalizowany w nadbrzuszu, mogący przybie rać postać bólu. Objawy te są czasami zwią zane z przyjmowaniem posiłków, utrzymując 74
.wzrost świadomości” na bodźce z jelita zaburzenia motoryki żołądka i dwunastnicy H. pylori - zapalenie śluzówki. dysrytmia zmniejszcr motoryki staza