Wzrost częstości występowania schorzeń neurodegeneracyjnych wydaje się być w dużej mierze związany z ogólnym starzeniem się ludzkiej populacji, co stwarza problemy nie tylko natury czysto medycznej, ale i ogólnospołecznej. Wyniki badań nad podstawowymi mechanizmami komórkowymi i ich zaburzeniami w procesie neurodegeneracji wskazu ją, że we wszystkich chorobach neurodegeneracyjnych, zaklasyfikowanych pod wzglę dem objawów klinicznych jako odrębne schorzenia, pojawiają się nieprawidłowe formy białek w postaci agregatów. Zdegenerowane białka tracą fizjologiczną aktywność i unie możliwiają komórkom ich fizjologiczne funkcjonowanie, co w konsekwencji prowadzi do obumierania neuronów. Niniejszy artykuł przedstawia obecny stan wiedzy na temat pa tologicznych form białek i przytacza dowody uzasadniające pogląd iż schorzenia neuro- degeneracyjne powinny być rozpatrywane jako wspólny proces neurodegeneracji komó rek nerwowych, a nie jako odrębne jednostki chorobowe o niezależnej etiologii.
Proces starzenia a choroby neurodegene- racyjne - wpływ genotypu i środowiska
Choroby neurodegenracyjne są obecnie jednymi z najpoważniejszych schorzeń z ja kimi zmaga się ludzkość, a stwarzane przez nie problemy są nie tylko natury czysto me dycznej, ale także ogólnospołecznej. Obser wowany wzrost częstości występowania takich schorzeń wydaje się być w dużej mierze zwią zany z ogólnym starzeniem się ludzkiej popu lacji. W ostatnim czasie struktura wiekowa społeczeństw zmienia się zasadniczo i praw dopodobnie w latach dwudziestych XXI wie ku w niektórych, wysoko rozwiniętych kra jach, seniorzy (liczący ponad 65 lat) będą sta nowić nawet jedną trzecią populacji. Zasad niczą cechą starzenia się jest stopniowe, po
stępujące i nieodwracalne zmniejszanie się plastyczności czyli zdolności organizmu do utrzymania homeostazy w odpowiedzi na róż ne czynniki środowiskowe, a wyrazem prze łamania homeostazy jest stan chorobowy. Or ganizm młody ma duże zdolności regenera cyjne i zwykle jest wystarczająco plastyczny, aby poradzić sobie ze szkodliwym wpływem środowiska. Natomiast wraz z wiekiem, gdy zdolności regeneracyjne spadają, długość ży cia może być w dużej mierze determinowana przez czynniki zewnętrzne. Ponieważ starze nie się jest związane z ogólną utratą plastycz ności, to od jakości warunków bytowania bę dzie zależało jak wiele siedemdziesięciolat- ków dożyje wieku sędziwego. Obecnie grupa ta jest znacznie liczniejsza w porównaniu do
wskaźników z początku ubiegłego stulecia. A dzieje się to dzięki ogólnej poprawie wa runków mieszkaniowych, sanitarnych, rozwo jowi szpitalnictwa, obowiązkowym szczepie niom, stosowaniu antybiotyków, nowoczesnej opiece medycznej, oświacie zdrowotnej i me dycznym osiągnięciom ostatnich lat.
Podstawową zasadą badań biologicznych jest uwzględnianie zmienności osobniczej czy li różnic pomiędzy poszczególnymi jednost kami. Mówiąc ogólniej, sprowadza się to do badania udziału genotypu i wpływu czynni ków środowiskowych na fenotyp organizmu żywego. Indywidualne różnice fenotypowe zaznaczają się szczególnie wyraźnie z wie kiem. Przyjmuje się, że wiek pełni rolę po średnika dla kumulujących się efektów czyn ników środowiskowych i dlatego wpływ wie ku na fenotyp jest faktycznie odbiciem środo wiska w jakim organizm żyje. W ten sposób, podczas starzenia, względny wpływ środowi ska powinien się nasilać, a wpływ genotypu powinien maleć.
Sprzężenia pomiędzy genotypem i feno typem określane jest stopniem penetrancji genowej. W przypadku autosomalnie domi nujących i zależnych od wieku chorób gene tycznych penetrancja wzrasta z wiekiem. Ta kim przykładem może być neurodegeneracyj- na choroba Huntingtona (pląsawica), która jest schorzeniem genetycznym, dziedziczonym w sposób autosomalnie dominujący i z całko witą penetrancją. Każdy osobnik, który posia da allele powodujące tę chorobę, w końcu na nią zachoruje, oczywiście przy założeniu, że będzie wystarczająco długo żył (początek cho roby następuje pomiędzy 35 a 50 rokiem ży cia). Natomiast na pewno nie zachoruje na nią osoba, która tych alleli nie posiada. Tym nie mniej, w momencie narodzin nie ma różnic fenotypowych pomiędzy osobnikami noszą cymi mutację odpowiedzialną za pląsawicę Huntingtona a zdrowymi ludźmi. Fenotyp bowiem rozwija się dopiero w miarę starze nia i do 70 roku życia istnieje prawie całko wita harmonia pomiędzy genotypem i fenoty pem, podczas gdy środowisko nie odgrywa specjalnej roli. W ten sposób penetrancja
al-lelu pląsawicy Huntingtona wzrasta z wiekim od 0 do 100%.
Z drugiej jednak strony, sumowanie się wpływów środowiskowych podczas procesu starzenia zależy w dużej mierze od genotypu. 1 wprawdzie wiemy, że ćwiczenia fizyczne przyczyniają się do smukłej sylwetki, a wyso- kotłuszczowa dieta powoduje otyłość, ale jak się okazuje uzyskanie efektów takiego dobre go czy złego postępowania zależy przede wszystkim od naszego genoptypu. Tak więc gdy osobnicy żyją w takim samym środowi sku, wpływ genotypu może się zaznaczyć szczególnie silnie podczas starzenia. Wydaje się więc być oczywistym że określanie sprzę żenia pomiędzy genotypem a fenotypem w procesie starzenia wymaga ostrożnej anali zy wpływu wieku na penetrancję genów. Ba danie ludzkich bliźniąt pokazały, że względ ny udział genotypu w fenotypie odgrywa zna czącą rolę, aż do 70 roku życia, po którym fenotyp jest coraz bardziej determinowany przez środowisko. Interesującym jest fakt, że taki wzór ma zastosowanie do różnych funk cji neurobiologicznych, włączając funkcje ko gnitywne (poznawcze), które jak mówią hi potezy, mogą u osób zdrowych stale wzrastać z wiekiem, gdy są ćwiczone w odpowiedni sposób i jeśli nie przeszkodzi im choroba.
Wpływ genotypu na fenotyp może zostać odsłonięty przez środowisko (Mobbs i Rowe, 2001). Klasycznym przykładem silnej interak cji środowiska i genetycznego dziedzictwa w procesach neuropatologicznych jest fenylo- ketonuria, opisana po raz pierwszy w 1934 roku przez Fóllinga. Choroba polega na zatruciu fe- nyloalaniną, która z powodu defektu genetycz nego nie może być metabolizowana i nagro madza się w organizmie. Chorująna nią osoby będące homozygotami pod względem niepra widłowego allelu kodującego enzym, hydrok- sylazę fenyloalaniny, ale dzieje się to jedynie wtedy gdy spożywają pokarmy zawierające aminokwas, fenyloalaninę. Natomiast choroba nigdy się nie rozwinie gdy te osoby są utrzy mywane na diecie bez fenyloalaniny.
Podobnie jak w przypadku otyłości (gdy zakłada się że jest ona spowodowana wyłącz
nie dietą), czy innych patologicznych proce sów, które często wiąże się wyłącznie z wpły wem środowiska, również przykład fenyloke- tonurii uzmysławia nam, że rozważanie wy łączności wpływu środowiska ma ograniczo ną wartość, ponieważ odpowiedni udział śro dowiska i genotypu zależy przede wszystkim od specyficznego charakteru tych dwóch czyn ników. Szczególnie w odniesieniu do interak cji pomiędzy środowiskiem i dziedzicznością w procesie starzenia, należy brać pod uwagę fakt, że „środowisko” zmienia się w tym pro cesie, np. w związku ze związanymi z wie kiem osobniczymi różnicami w ekspozycji na leki, czy też zmianami statusu finansowego, co boleśnie odczuwa większość polskich eme rytów.
Chociaż nie trudno zauważyć, że starzeje my się z różną szybkością i w różnym „stylu”, to przecież starość i śmierć są naturalną kon sekwencją życia. Starość jest częścią rozwo ju osobniczego, a przesłanie śmierci jest wbu dowane w nasze geny i konsekwentnie reali zowane, chociażby w postaci procesu apop- tozy - zaprogramowanej śmierci komórkowej.
Patologiczne zmiany morfologii neuronów
w schorzeniacli neurodegeneracyjnych
w świetle biochemii i genetyki molekularnej
Neurodegeneracja czyli postępujący pro ces zwyrodnienia neuronów leży u podstaw wielu chorób układu nerwowego, które pro wadzą do obumierania neuronów. Jest to pro ces nieodwracalny, ponieważ neurony, z nie licznymi wyjątkami, nie rozmnażają się.
Neurodegeneracja jest wynikiem wytwo rzenia się zdegenerowanych form białka. Za sadniczą cechą białek jest ich wyraźnie okre ślona struktura przestrzenna. Rozciągnięty lub ułożony przypadkowo łańcuch polipeptydo- wy jest pozbawiony aktywności biologicznej. Aktywność ta pojawia się wraz z właściwym przestrzennym ułożeniem polipeptydu, czyli odpowiednią konformacją. Białka występują w dwóch zasadniczych konformacjach: aktyw nej, rozpuszczalnej a-helisy i nierozpuszczal nej P-kartki (P-harmonijki). a-Helisa ma kształt cylindra. Ciasno skręcony główny łań
cuch polipeptydu tworzy wewnętrzną część cylindra, a łańcuchy boczne aminokwasów wystają na zewnątrz w ułożeniu helikalnym. Wszystkie grupy NH i CO łańcucha główne go łączą się wiązaniami wodorowymi. W strukturze P-harmonijki, różniącej się wy raźnie od cylindrycznej a-helisy, łańcuch po- lipeptydowy jest prawie całkowicie rozcią gnięty. P-Harmonijkę stabilizują wiązania wo dorowe pomiędzy grupami CO i NH, należą cymi do odrębnych łańcuchów polipeptydo- wych, natomiast w a-helisie wiążą się wodo- rowo grupy CO i NH aminokwasów należą cych do tego samego łańcucha polipeptydo- wego. Sąsiadujące ze sobą łańcuchy P mogą być ułożone równolegle lub przeciw równo legle. Odcinki struktury P są często powtarza jącym się motywem w wielu białkach. Czą steczki białka w takiej konformacji agregują ze sobą i z innymi białkami, są oporne na dzia łanie enzymów proteolitycznych i tworzą nie rozpuszczalne złogi.
Podstawową przyczyną degeneracji białek jest ich nieprawidłowa agregacja. Agregaty białkowe mogą mieć różny skład i lokalizację w neuronie. W dalszym ciągu jednak nie jest w pełni wyjaśniony mechanizm, który zapo czątkowuje agregację białek. Co więcej, nie możemy z całą pewnością uważać, że agrega ty białkowe są czynnikami powodującymi śmierć neuronu (na przykład w wyniku me chanicznego rozerwania komórki), ponieważ istnieje możliwość, że są one dokonywaną przez neuron próbą sekwestracji potencjalnie toksycznych molekuł w pewnego rodzaju „ko mórkowym obozie koncentracyjnym”.
Patologiczne zmiany w morfologii neuro nów jakie mogą być obserwowane w choro bach neurodegeneracyjnych to obecność bla szek starczych (ang. senile plaques), zwyrod nień czyli splątków neurofibrylamych (ang.
neurofibrillary tangles), oraz tworów zwanych
ciałkami Picka (ang. Pick bodies), ciałkami Lewy’ego (ang. Lewy bodies) i innych wtrę tów zawierających a-synukleinę, oraz agre gatów białek mających w swym składzie licz ne cząsteczki aminokwasu, glutaminy. Blasz
przeważnie zewnątrzkomórkowo, wykrywane za pomocą barwnika - czerwieni Kongo, któ ra barwi strukturę (B-harmonijki. W chorobie Alzheimera blaszki składają się głównie z P-amyloidu (Ap), natomiast w chorobach prionowych, z białka prionu (PrP). Złogi amy- loidu w formie blaszek starczych obserwuje się również u osób starszych umysłowo cał kowicie sprawnych. Tak więc u każdego z nas mogą się one rozwinąć i się rozwijają. W pro cesie normalnego starzenia obserwuje się na gromadzanie w mózgu AP o krótkim łańcu chu 17 - 42. Natomiast w chorobie Alzheimera odkładają się peptydy Ap 1 - 42, 1 - 40 w formie zbitych blaszek starczych, zlokali zowanych przede wszystkim w pobliżu zakoń czeń synaptycznych (McKeon-O’Malley i Tanzi, 2001).
Białka amyloidowe, pomimo ich różno rodnego składu aminokwasowego, mająwie- le wspólnych cech fizyko-chemicznych, takich jak: znaczna hydrofobowość i wysoka nieroz- puszczalność w warunkach fizjologicznych, dominującą strukturę typu P-harmonijki i od porność na działanie enzymów proteolitycz nych, a także budowę włókienkową. Wpraw dzie fizjologiczne funkcje białek amyloido- wych nie są poznane, ale w związku z ich sil nie konserwatywną ewolucyjnie budową przy puszcza się, że mogą pełnić rolę receptorów błonowych (Neve i wsp., 2000).
W 1987 roku wykazano, że Ap jest pro duktem proteolizy większego białka nazwa nego białkiem prekursorowym Ap (ang. amy
loid pprecursor protein, APP) (patrz Strosz-
najder iŁałowski, 2001). Białko to jest gliko- proteiną o masie 100-140 kDa. Może wystę pować w kilku wariantach splicingowych, z których najczęściej pojawiające się to for my zbudowane z 695, 751 i 770 aminokwa sów. Głównym wariantem występującym w ośrodkowym układzie nerwowym jest APP695. APP pełni wiele fizjologicznych funkcji, biorąc udział w takich procesach ko mórkowych jak gojenie uszkodzeń, prolifera cja, adhezja, wydłużanie wypustek neuronal- nych czy plastyczność synaptyczna.
Za proces proteolizy APP i tworzenie Ap odpowiedzialne są trzy enzymy - sekretazy
a, p, y. W wyniku działania a-sekretazy do
chodzi do przecięcia APP i uwolnienia dwóch fragmentów białka, większego rozpuszczalne go i mniejszego, który tkwi w błonie komór kowej (Haass i Selkoe, 1993). Aktywność a-sekretazy jest regulowana przez inny enzym, kinazę białkowąC. Miniejszy, tkwiący w bło nie komórkowej, fragment ulega dalszej pro- teolizie i pod wpływem działania y-sekretazy uwolniony zostaje odcinek obejmujący ami nokwasy 17-39/43. Ten tor przemian APP został nazwany szlakiem sekrecyjnym i na tej drodze powstają nieamyloidowe fragmenty Ap, które nie stanowią niebezpieczeństwa dla neuronu. Amyloidogenny, szkodliwy peptyd Ap powstaje w wyniku procesów przebiega jących w obrębie lizosomów i endosomów. Najpierw cząsteczka APP zostaje wchłonięta z błony komórkowej do wnętrza komórki i transportowana do lizosomów, aby tam ulec dalszym przemianom. Powstałe w wyniku działania sekretaz p i y cząsteczki Ap 1-42 zostają uwolnione do przestrzeni pozakomór- kowej i tam mogą ulegać agregacji (McPhie i wsp., 2001). W ciągu ostatnich trzech lat wy izolowano i poznano strukturę i sekwencję aminokwasową p-sekretazy. Ponadto stwier dzono, że właściwości y-sekretazy wykazuje białko presenilina 1 (Wolfe i wsp., 1999). Obecnie prowadzone są badania nad możli wościami zastosowania w terapii choroby Alzheimera czynników hamujących aktyw ność obu tych enzymów.
Presenilina 1 i 2 sątransmembranowymi,
hydrofobowymi białkami, występującymi głównie w neuronach, w siateczce śródplazma- tycznej. Są zbudowane odpowiednio z 463 i 448 aminokwasów (Annaert i De Strooper, 1999). Wprawdzie ich fizjologiczna funkcja nie jest do końca poznana jednak ostatnie ba dania wskazują, że presenilina 1 ma właści wości katalityczne i może być zaangażowana w procesie proteolizy białek transmembrano- wych (De Strooper i wsp., 1998, 1999; Ye i wsp., 1999; Struhl i Greenwald, 1999), włą czając APP (Naruse i wsp., 1998). Mutacje genów kodujących preseniliny powodują wy stępowanie wczesnej, rodzinnej postaci cho roby Alzheimera, o 100% penetrancji (patrz
Sherrington i wsp., 1995). Warto wspomnieć, że z chorobą Alzeimera wiązane są także mu tacje w innych genach. Należą tutaj geny od powiedzialne za kodowanie białek: APP, a2- makroglobuliny i jej receptora - LRP, białka t oraz apolipoproteiny E (ApoE) (Goedert i Spillantini, 2000; Neve i Robakis, 1998; Neve i wsp., 2000). W tym miejscu należy podkre ślić, że te białka są wzajemnie ze sobą powią zane: APP, apolipoproteina E i a,-makroglo- bulina wiążą się swoiście do receptora LRP.
ApoE występuje w trzech wariantach po-
limorficznych, odpowiadających białkom ApoE2, ApoE3 (wariant występujący najczę ściej) i ApoE4. Posiadanie allelu kodującego ApoE4 jest powiązane ze wzrostem ryzyka zachorowania na chorobę Alzheimera, nato miast ApoE2 obniża to ryzyko.
Splątki neurofibrylarne to przede
wszystkim zwyrodnienia wewnątrzkomórko we, chociaż po śmierci komórki są także znaj dowane w przestrzeni międzykomórkowej. Składają się głównie z białka t (Tan), które
należy do białek cytoszkieletu komórki. Fi zjologiczną rolą białka x jest wiązanie i poli meryzacja mikrotubul. W ośrodkowym ukła dzie nerwowym, białko x, duże białko o masie 45-60 kDa, występuje w sześciu wariantach powstających w wyniku alternatywnego skła dania mRNA kodowanego przez jeden gen. Każda z izoform posiada 3 lub 4 takie same domeny wiążące mikrotubule oraz dodatko wo może mieć jedną lub dwie różne sekwen cje przy N-końcu,. Białka x znalezione w spląt- kach neurofibrylarnych występują w formie wysoce ufosforylowanej, co uniemożliwia ich wiązanie do mikrotubl i powoduje, że agre gują same z sobą. Splątki towarzyszą wielu chorobom neurodegeneracyjnym (Spillantini i wsp., 2000). W większości wypadków (w tym także w chorobie Alzheimera) splątki składają się proporcjonalnie z takiej samej ilo ści wariantów x z 3 i 4 powtórzeniami, które tworzą sparowane helikalne filamenty. W nie których przypadkach otępienia czołowego splątki zawierają wyłącznie 4-powtórzeniowe X i tworzą skręcone taśmy. Ciałka Picka, (zwy rodnienia charakterystyczne dla choroby Pic ka) składają się z białka x z 3 powtórzeniami.
Opisano liczne mutacje genu x, a zmutowane formy tych białek pojawiają się w wielu cho robach otępiennych (Goedert i wsp., 2000). Obecnie uważa się, że już sama agregacja x może być wystarczającym czynnikiem po wodującym neurodegenerację, ponieważ je dynie tę patologię (przy braku blaszek amy- loidowych) obserwuje się w chorobie Picka. Co więcej, we wszystkich chorobach otępien nych wykrycie nadmiernej fosforylacji x w ob szarze kory mózgowej asocjacyjnej wydaje się być ściśle skorelowane z nasileniem zaburzeń funkcji poznawczych i stopniem otępienia.
Ciałka Lewy’ego są uszkodzeniami we
wnątrzkomórkowymi, które zawierają agrega ty białek enzymatycznych a-synukleiny i ubi-
kwityny, a czasem mogą także zawierać neu-
rofilamenty. Synukleiny są małymi białkami, silnie konserwowanymi w toku ewolucji u wszystkich kręgowców, występującymi przede wszystkim w ośrodkowym układzie nerwowym, gdzie są zlokalizowane głównie w zakończeniach presynaptycznych. Chociaż fizjologiczna funkcja synuklein nie jest wyja śniona, przypuszcza się, że pełnią one rolę in tegratorów sygnału presynaptycznego i mają znaczenie w procesie transportu białek bło nowych. U człowieka, występują trzy blisko spokrewnione rodzaje synuklein, a, p i y, które są produktami odrębnych genów i posiadają amfipatyczną domenę, przez którą wiążą się w sposób odwracalny do pęcherzyków lipi dowych (Clayton i George, 1999). a-Synukle- ina, nazywana także nieamyloidowym kom ponentem blaszek P-amyloidowych (NAC), jest cytoplazmatycznym białkiem, składają
cym się z 140 aminokwasów i praktycznie po zbawionym struktury drugorzędowej. Składa się z trzech domen, z których środkowa, bę dąca właściwym NAC, jest silnie hydrofobo wa (Clayton i George, 1998). a-Synukleina, która prawdopodobnie jest zaangażowana w procesach plastyczności neuronalnej, jest równocześnie szczególnie związana z choro bami neurodegeneracyjnymi. Dwupunktowe mutacje kodującego ją genu są obserwowane w rodzinnej postaci choroby Parkinsona, dziedziczonej w sposób autosomalnie domi nujący (Riess i wsp., 1998). Te mutacje (typu
missens) polegają na podstawieniu alaniny przez treoninę w pozycji 53 (A53T) oraz ala niny przez prolinę w pozycji 30 (A30P). Po nadto, a-synukleina która jest głównym skład nikiem ciałek Lewy’ego, pojawia się także w wewnątrzkomórkowych wtrętach w przy padku wielosystemowej atrofii (ang. multiple
system atrophy) oraz towarzyszy blaszkom
starczym w chorobie Alzheimera. a-Synukle- inajest silnym i selektywnym inhibitorem fos- folipazy D,, która wytwarza kwas fosfatydo- wy (do którego a-synukleina się przyłącza) i pełni rolę pośrednika między powierzchnią komórki i wewnątrzkomórkowymi organela- mi (Clayton i George, 1999). Z kolei y-synu-
kleina związana jest z występowaniem nowo
tworów sutka i nadmierna ekspresja tego biał ka koreluje dodatnio z progresją schorzenia (Clayton i George, 1998).
W przypadku parkinsonizmu młodzień czego, pojawiającego się już w wieku około 23 lat, również odkryto defekt genetyczny. Gen związany z tym typem choroby nazwano
parkin. U chorych na parkinsonizm młodzień
czy pojawia się delecja tego genu i jego pro dukt - białko parkin jest nieobecne (Riess i wsp., 1998). Natomiast występuje ono za równo w cytoplazmie osób zdrowych jak i cho rych na idiopatyczną, sporadyczną chorobę Parkinsona. W rodzinnej postaci choroby Par kinsona wykryto także mutację genu, kodują cego enzym - hydrolazę C-końcowego frag mentu ubikwityny (UCH-L1). Enzym ten sze roko rozpowszechniony w mózgu, w warun kach fizjologicznych, hydrolizuje wiązanie po między cząsteczkami ubikwityny lub pomię dzy ubikwityną a innymi cząsteczkami, np. glutationem. Mutacja prowadzi do drastycz nego obniżenia aktywności enzymu.
Kolejnym składnikiem ciałek Lewy’ego jest ubikwityną, która może także występo wać w splątkach neurofibrylarnych i ciałkach Picka. Ubikwityną jest, jak nazwa wskazuje, białkiem wszędobylskim, silnie konserwowa nym w toku ewolucji. Jej fizjologiczna rola polega na naznaczaniu (ubikwitynylacji) i w ten sposób przeznaczaniu do zniszczenia przez cytoplazmatyczne proteazy, innych nie prawidłowych białek pojawiających się w ko
mórkach w wyniku stresu oksydacyjnego, neu rotoksyczności i mutacji (Alves-Rodrigues i wsp., 1998). Niemożność eliminowania ubi kwityny lowanych białek powoduje przełama nie homeostazy i prowadzi do degeneracji komórek. Wtręty zawierające ubikwitynylo- wane białka są wykrywane w wielu schorze niach neurologicznych. Wprawdzie są to głównie agregaty cytozolowe, jednak w cho robie Alzheimera i encefalopatiach priono- wych wykrywane są w endosomach/lizoso- mach, a w chorobach związanych z występo waniem powtórzeń CAG/poliglutaminy (np. pląsawica Huntingtona i ataksja rdzeniowo- móżdżkowa) obserwuje sięje także w jądrach komórkowych. Pojawianie się agregatów ubi- kwitynylowanych białek są przejawem niepra widłowego funkcjonowania komórki, które może być spowodowane przeładowaniem me tabolicznej ścieżki zależnej od ATP ubikwi tynylacji lub zmianami struktury substratów białkowych, co powoduje zatrzymanie proce su ich degradacji (Alves-Rodrigues i wsp.,
1998).
Schorzenia neurodegeneracyjne jako od rębne jednostki chorobowe, o niezależnej etiologii czy wspólny proces neurodegene- racyjny?
Choroby neurodegeneracyjne są tradycyj nie określane jako odrębne kliniczno-patolo- giczne jednostki chorobowe. Chociaż taka klasyfikacja jest uzasadniona koniecznością dokonania wyboru spośród dostępnych tera pii, to z góry zakłada, że każda z tych chorób