Inne polimorfizmy o potencjalnym znaczeniu w rozwoju stanu przedrzucawkowego

przedrzucawkowego

5.2.3.1. Polimorfizmy genu MTHFR

W literaturze większość badań dotyczących wpływu polimorfizmów genów cyklu metioninowego na częstość występowania stanu przedrzucawkowego dotyczy genu MTHFR. Istotny i często poddawany analizie jest polimorfizm 677C>T genu MTHFR będący przyczyną znacznie obniżonej aktywności enzymu MTHFR. Udokumentowano związek tego polimorfizmu z zaburzeniami metabolizmu folianów w czasie ciąży i w następstwie występowaniem hiperhomocysteinemii oraz powikłań postrzeganych jako konsekwencje podwyższonego poziomu tego aminokwasu w tym stanu przedrzucawkowego.

Wiele analiz potwierdziło większą częstość występowania zmutowanych wariantów polimorfizmu 677C>T genu MTHFR u kobiet z PE. Badania te dotyczyły populacji różnych ras w tym rasy kaukaskiej i wschodnioazjatyckiej [92, 154]. Chedraui i wsp. analizowali zależności pomiędzy polimorfizmami 677C>T oraz 1298A>C genu MTHFR a występowaniem stanu przedrzucawkowego w grupie pacjentek, które wcześniej nie rodziły. Częstość występowania genotypu 1298CC MTHFR w grupie kobiet z PE była znacznie większa niż w grupie kontrolnej (15,3% vs. 0,7%, p<0,05). Ponadto u nosicielek tego polimorfizmu potwierdzono większe stężenie homocysteiny w osoczu. Nie uzyskano jednak analogicznych wyników odnośnie polimorfizmu 677C>T genu MTHFR w zakresie tej analizy

102

[155]. Klai i wsp. badali związek polimorfizmu 677C>T oraz 1298A>C genu MTHFR z powikłaniami położniczymi rozwijającymi się na tle nieprawidłowości naczyniowych. Uwzględniono również poziom homocysteiny w osoczu pacjentek, natomiast analizowanymi nieprawidłowościami były: stan przedrzucawkowy, poronienia nawracające, ograniczenie wewnątrzmacicznego wzrastania płodu oraz oderwanie się łożyska. Nosicielki polimorfizmu 1298A>C genu MTHFR obarczone były istotnie statystycznie większym poziomem homocysteiny oraz większym ryzykiem wystąpienia powikłań położniczych na tle niedomogi naczyniowej w obrębie łożyska. Nie stwierdzono natomiast takich zależności w odniesieniu do polimorfizmu 677C>T genu MTHFR [156].

Aggarwal i wsp. uzyskali jednak wyniki sprzeczne z większością doniesień. Badając ciężarne należące do populacji północnoindyjskiej wykazali ochronny wpływ polimorfizmu 677C>T MTHFR względem ryzyka wystąpienia stanu przedrzucawkowego [157]. W piśmiennictwie odnaleźć można jeszcze jedną pracę wykazującą taką zależność. Jest to analiza Canto i wsp. którzy po raz pierwszy uzyskali wynik świadczący o ochronnym

wpływie polimorfizmu 677C>T MTHFR względem ryzyka rozwoju stanu

przedrzucawkowego. Było to badanie przeprowadzone na populacji meksykańskiej, w grupie pacjentek zdrowych częstość występowania genotypu 677TT była istotnie statystycznie wyższa niż w grupie powikłanej PE [158]. Przyczyny uzyskania tak odmiennych danych są trudne do ustalenia, niemniej jednak nie można wykluczyć znaczenia uwarunkowań dietetycznych i środowiskowych. Wysoka podaż folianów może bowiem w pewnym stopniu kompensować niedomogę enzymatyczną związaną z obecnością określonych polimorfizmów.

Znaczna ilość prac dotyczy wpływu wariantów genetycznych enzymów cyklu folianów na ryzyko występowania hipotrofii płodu. Kupferminc i wsp. przeprowadzili analizę związku polimorfizmu 677C>T MTHFR z obecnością zaburzeń na tle zakrzepicy w krążeniu maciczno-łożyskowym: stanu przedrzucawkowego, hipotrofii płodu, przedwczesnego oddzielenia się łożyska oraz wewnątrzmacicznego obumarcia płodu. Większe ryzyko hipotrofii dotyczyło pacjentek będących nosicielkami zmutowanego allela [159]. Doniesienia nie są jednoznaczne bowiem Gebhardt i wsp. poddając badaniom problem hipotrofii płodu nie zauważyli istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania polimorfizmu 677C>T genu MTHFR pomiędzy pacjentkami należącymi do grupy badanej oraz grupy kontrolnej. Wykazano natomiast znaczenie polimorfizmu 1298A>C genu MTHFR w tym zakresie. Obecność allela 1298C stwierdzano częściej w grupie powikłanej hipotrofią niż w grupie kontrolnej (34% vs. 21%, p=0,019) [160].

103

Polimorfizmy 677C>T oraz 1298A>C genu MTHFR są również często badane pod względem ryzyka poronień nawracających o nieznanej etiologii. Mtiraoui i wsp. wykazali znaczenie zarówno polimorfizmu 677C>T jak i 1298A>C jako czynników predysponujących do wystąpienia poronień nawracających. Badanie to dotyczyło populacji tunezyjskiej. W grupie badanej częstości występowania genotypu 677TT oraz 1298CC kształtowały się odpowiednio na poziomie 30,00% i 13,5%. W grupie kontrolnej wartości te wynosiły kolejno: 7,0% i 4,0% [161]. Nair i wsp. wykazali pozytywną korelację pomiędzy polimorfizmem 677C>T genu MTHFR a ryzykiem idiopatycznych poronień nawracających w populacji północnoindyjskiej. W przypadku homozygot zmutowanych ryzyko to wzrastało 6,3-krotnie, natomiast u pacjentek będących heterozygotami prawie 2-krotnie [162]. Niemniej jednak analiza piśmiennictwa dostarcza również odmiennych wyników w tym zakresie. Metaanaliza przeprowadzona przez Rena i wsp. obejmująca przegląd badań na różnych populacjach w większości nie wykazała znaczenia polimorfizmu 677C>T genu MTHFR jako czynnika ryzyka wystąpienia poronień nawracających o nieznanej etiologii [163].

5.2.3.2. Polimorfizm genu TCN2

Możliwy jest związek polimorfizmu 776C>G genu TCN2 z występowaniem hiperhomocysteinemii. Zmiana w obrębie łańcucha białkowego związana z obecnością tego polimorfizmu zaburza zdolność wiązania białka z kobalaminą oraz wiązanie holotranskobalaminy do receptora komórkowego [126]. Wpływ polimorfizmu 776C>T TCN2 na ryzyko rozwoju hiperhomocysteinemii został potwierdzony w populacji hiszpańskiej [164]. Z drugiej jednak strony analiza Sunder-Plassmann i wsp. nie potwierdziła takiej zależności [165]. Oddziaływanie tego polimorfizmu na stężenie homocysteiny oraz rozwój stanu przedrzucawkowego wymaga więc dalszych badań.

Badany był ponadto związek polimorfizmu 776C>G genu TCN2 z występowaniem wad rozwojowych płodu. W tym aspekcie analizom poddawany był wpływ na powstawanie wad cewy nerwowej [166]. Martinelli i wsp. potwierdzili z kolei możliwy związek polimorfizmu 776C>T TCN2 z powstawaniem rozszczepu wargi oraz rozszczepu wargi i podniebienia (CL/P – cleft lip with or without cleft palate) [167]. Rozważany był również wpływ wariantów polimorficznych genu TCN2 na występowanie poronień samoistnych. Potencjalny związek w tym zakresie został potwierdzony w badaniu Zetterberga i wsp. [168].

104

5.2.3.3. Polimorfizmy genu DHFR

Reduktaza dihydrofolianowa jest kluczowym enzymem w cyklu syntezy pirymidyn. Jednocześnie prawidłowa synteza DNA uzależniona od właściwego przebiegu cyklu syntezy pirymidyn i puryn ma kluczowe znaczenie w podziałach komórkowych na wczesnym etapie ciąży. Nieprawidłowości w tym okresie mogą być przyczyną wad rozwojowych płodu a także zaburzeń w powstawaniu łożyska. Możliwe jest więc znaczenie aktywności enzymu DHFR warunkowanej istnieniem odpowiednich polimorfizmów genetycznych w patogenezie stanu przedrzucawkowego, choć dotychczas nie przeprowadzono badań pokazujących taką zależność. Opisano natomiast warianty polimorficzne 238C>T oraz 458A>T genu DHFR, które wpływając na aktywność enzymu mogą mieć znaczenie w powstawaniu wad cewy nerwowej i rozszczepu kręgosłupa [92]. Martinelli i wsp. w analizie populacji włoskiej jako pierwsi udokumentowali możliwe znaczenie polimorfizmów genu DHFR w powstawaniu rozszczepu wargi oraz rozszczepu wargi i podniebienia (CL/P – cleft lip with or without cleft palate) [169]. Dość dobrze z kolei zbadana jest rola polimorfizmów genu DHFR w rozwoju niektórych powikłań hematologicznych i neurologicznych a także oporności na leczenie metotreksatem i pirymetaminą [170].

5.2.3.4. Polimorfizm genu MTHFD1

Nie odnaleziono prac dotyczących związku wariantów polimorficznych genu MTHFD1 z częstością występowania stanu przedrzucawkowego. Przegląd piśmiennictwa dotyczącego polimorfizmów genu MTHFD1 dostarcza jednak danych o możliwym ich wpływie na ryzyko niektórych powikłań w przebiegu ciąży w tym również uznawanych za następstwo PE. Analizom poddawane były w tym zakresie polimorfizmy 1958G>A oraz 401G>A MTHFD1.

Badanie Furnessa i wsp. dotyczące wpływu polimorfizmów genów cyklu folianów na ryzyko niedokrwienia maciczno-łożyskowego i następcze jego konsekwencje dostarczyło również danych odnośnie genu MTHFD1. Potwierdzone zostało przypuszczenie o związku polimorfizmu 1958G>A MTHFD1 z rozwojem hipotrofii płodu. Pacjentki będące nosicielkami zmutowanego genotypu 1958AA obarczone były istotnym statystycznie wzrostem ryzyka rozwoju hipotrofii płodu względem grupy kontrolnej [131].

Parle-McDermott i wsp. po raz pierwszy zbadali związek polimorfizmu 1958G>A z ryzykiem utraty ciąży w drugim trymestrze ciąży o niewyjaśnionym podłożu. Grupę badaną stanowiło 126 pacjentek z przynajmniej jednym przypadkiem poronienia lub wewnątrzmacicznej śmierci płodu pomiędzy 13 a 26 tygodniem trwania ciąży. Grupa

105

kontrolna obejmowała 625 przypadków kobiet z prawidłowym przebiegiem ciąży. Pacjentki będące homozygotami 1958AA MTHFD1 narażone były na 1,64 razy większe ryzyko rozwoju badanego powikłania w porównaniu z nosicielkami genotypów 1958AG oraz 1958GG (OR 1.64, p=0.03) [171].

Przeprowadzona została również analiza dotycząca znaczenia polimorfizmów 1958G>A i 401G>A genu MTHFD1 w powstawaniu wad cewy nerwowej w populacji irlandzkiej. Wykazano większą częstość występowania allela 1958AA w grupie dzieci z wadami cewy nerwowej oraz ich matek w porównaniu z grupą kontrolną. Różnice te były isotne statystycznie. Ponadto stwierdzono pozytywną korelację pomiędzy występowaniem polimorfizmu 401G>A genu MTHFD1 a ryzykiem rozwoju analizowanej wady, nie były to jednak różnice istotne statystycznie [127].

Ponadto możliwy jest związek matczynego polimorfizmu 1958G>A genu MTHFD1 ze zwiększonym ryzykiem urodzenia dziecka z zespołem Downa. Scala i wsp. analizowali w tym zakresie populację włoską dowodząc pozytywnej korelacji genotypu MTHFD1 1958AA/RFC1 80GG matki z występowaniem zespołu Downa u dziecka [172]. Odmienne wyniki otrzymali jednak Neagos i wsp. poddając analizie populacje rumuńską. W grupie kobiet, których potomstwo cierpi na zespół Downa częstość występowania alleli 1958GG, 1958GA i 1958AA genu MTHFD1 wynosiła odpowiednio 23,07%, 65,38% i 11,53%. W grupie kontrolnej wartości te kształtowały się kolejno na poziomie: 32,60%, 54,24% oraz 13,04% [173].

5.3. Poziom ekspresji mRNA genu MTR oraz MTRR w łożysku