Polimorfizm 2756A>G genu MTR

W niniejszej pracy zbadano czy możliwy jest związek polimorfizmu 2756A>G genu MTR z częstością występowania stanu przedrzucawkowego przy uwzględnieniu poziomu ekspresji genu w łożysku. Niewiele jest dotychczasowych danych dotyczących możliwego znaczenia polimorfizmów 2756A>G MTR w etiologii PE. Udokumentowano jednak, że obecność zmutowanego allela 2756G genu MTR jest związana ze zmniejszeniem aktywności tego enzymu i występowaniem zwiększonego ryzyka hiperhomocysteinemii [129, 130].

Przegląd piśmiennictwa dotyczącego polimorfizmu 2756A>G genu MTR nie pozwala więc obecnie jednoznacznie stwierdzić jego znaczenia w patogenezie stanu przedrzucawkowego. Rola tego polimorfizmu w powikłaniach ciążowych rozwijających się na tle niedokrwienia maciczno-łożyskowego była analizowana w badaniu Furnessa i wsp. Jedną z podstawowych jednostek chorobowych związanych z niewydolnością krążenia maciczno-łożyskowego jest stan przedrzucawkowy. Autorzy analizując genotypy płodów i matek w obu przypadkach zauważyli związek między obecnością polimorfizmów 2756A>G a

DHFR

96

występowaniem niedokrwienia maciczno-łożyskowego. W przypadku genotypów kobiet zależność ta dotyczyła tylko pacjentek pozbawionych suplementacji wysokimi dawkami witamin z grupy B. Badanie to potwierdza więc istotne znaczenie odpowiedniej podaży kwasu foliowego oraz witamin B6 i B12 dla prawidłowego przebiegu ciąży. Ponadto genotyp 2756GG płodu był związany z istotnie podwyższonym poziomem homocysteiny w osoczu matki [131].

Also-Rallo i wsp. poddając badaniu 43 kobiety z PE oraz 122 zdrowe pacjentki nie zauważyli istotnej różnicy w częstości występowania polimorfizmu 2756A>G MTR pomiędzy grupą badaną a grupą kontrolną. Stężenie całkowitej homocysteiny w osoczu ciężarnych ze stanem przedrzucawkowym było jednak znacznie wyższe niż w grupie pacjentek zdrowych [132]. Również Pérez-Sepúlveda i wsp. analizowali różnice w częstości występowania polimorfizmu 2756A>G genu MTR pomiędzy grupą z PE a grupą kontrolną. Pod tym względem nie zaobserwowano istotnej statystycznie różnicy (50% grupa kontrolna vs. 37,5% grupa badana). Być może w tym przypadku przyczyną uzyskania takich wyników była mała liczba pacjentek poddanych analizie (16 kobiet z PE, 32 zdrowe kobiety ciężarne) [97].

Zaskakujące są wyniki uzyskane przez Barbossa i wsp. W analizie ciężarnych będących nosicielkami genotypu prawidłowego 2756AA MTR stwierdzono wyższy poziom homocysteiny oraz niższe stężenie kobalaminy w osoczu w porównaniu z pacjentkami o genotypach 2756AG oraz 2756GG. Z powyższej analizy wynika więc możliwy ochronny wpływ polimorfizmu 2756A>G MTR względem ryzyka rozwoju hiperhomocysteinemii u ciężarnych [133]. Wcześniejsze analizy na grupie zdrowych przedstawicieli populacji kanadyjskiej również wykazały paradoksalny związek polimorfizmu 2756A>G z występowaniem obniżonego stężenia homocysteiny w osoczu. Również Klerk i wsp. badali zależność pomiędzy polimorfizmem 2756A>G genu MTR a stężeniem homocysteiny w osoczu nie odnotowując jednak związku. Analiza ta wykazała natomiast obniżenie stężenia kobalaminy o 30% w osoczu dorosłych, związane z obecnością genotypu 2756GG w porównaniu z genotypami 2756AG i 2756AA [134].

Istotne są również analizy dotyczące związku pomiędzy polimorfizmem 2756A>G genu MTR a rozwojem hipotrofii płodu określanej inaczej jako ograniczenie wzrastania wewnątrzmacicznego (IUGR – intrauterine growth restriction). Mogą one wskazywać na właściwy kierunek poszukiwań mających na celu dokładniejsze poznanie etiologii i znaczenia czynników genetycznych również w rozwoju powikłań pokrewnych i następczych: stanu przedrzucawkowego, przedwczesnego porodu i zwiększonego ryzyka oderwania się łożyska. Zarówno w przypadku stanu przedrzucawkowego jaki i hipotrofii za istotny element

97

patogenezy uważa się nieprawidłowości w obrębie łożyska skutkujące niedokrwieniem i niedostatecznym transportem tlenu i substancji odżywczych do płodu. Engel i wsp. analizowali zależności pomiędzy polimorfizmem 2756A>G genu MTR a częstością występowania niskiej masy ciała w stosunku do wieku ciążowego (SGA – small for getational age). Autorzy uwzględnili również różnice w podaży folianów i ich znaczenie w rozwoju powikłania. SGA może być spowodowane hipotrofią płodu, przy czym istotny jest wpływ nieprawidłowości w obrębie łożyska i zaburzeń przepływu w tętnicach macicznych oraz stanu przedrzucawkowego na powstawanie tego powikłania. Badaniu zostały poddane pacjentki rasy białej oraz czarnej. Nie wykazano jednak istotnych statystycznie różnic w częstości występowania genotypu 2756A>G genu MTR pomiędzy grupą badaną i kontrolną zarówno w populacji białej jak i czarnej [135]. Wspomniane wcześniej badanie Furnessa i wsp. oprócz wykazania korelacji pomiędzy polimorfizmem 2756A>G MTR a zwiększeniem ryzyka niedokrwienia maciczno-łożyskowego oraz wzrostem poziomu homocysteiny, nie dowiodło jednak związku tego polimorfizmu ze zmniejszoną masą urodzeniową płodu [131]. Ze względu na zbyt małą liczbę badań obecnie nie można jednak jednoznacznie potwierdzić braku zależności pomiędzy wariantami polimorficznymi 2756A>G genu MTR a występowaniem IUGR, zwłaszcza w kontekście wykazania związku tego polimorfizmu z niewydolnością maciczno-łożyskową.

Polimorfizm 2756A>G genu MTR może być czynnikiem ryzyka wystąpienia niektórych wad rozwojowych płodu. Pod tym względem analizom poddawany jest wpływ tego polimorfizmu na częstość występowania zespołu Downa oraz rozszczepu kręgosłupa. Coppede i wsp. dowiedli większego ryzyka rozwoju zespołu Downa w przypadku współwystępowania u matki polimorfizmów 677C>T MTHFR oraz 2756A>G MTR [136]. W populacji chińskiej obecność allela 2756G MTR nie była związana z istotnie większym ryzykiem zespołu Downa u płodu. Autorzy analizowali również wpływ współistnienia polimorfizmów kilku genów na rozwój tej wady i potwierdzili możliwe znaczenie wariantów 677CC MTHFR / 2756AG + 2756GG MTR jako czynników ryzyka w tym zakresie [137]. Mostowska i wsp. badali związek matczynego polimorfizmu 2756A>G MTR z częstością występowania rozszczepu podniebienia u płodu w populacji polskiej. Analiza wykazała ponad 2-krotnie większe ryzyko rozwoju tej wady u nosicielek zmutowanego allela 2756G MTR. Wynik ten może potwierdzać istotne znaczenie odpowiedniej aktywności enzymu MTR w procesie embriogenezy [138]. Odmienne wyniki w tym zakresie otrzymali Brandalize i wsp. Autorzy analizowali populację południowobrazylijską (grupa badana: 114 dzieci z rozszczepem podniebienia i 110 matek tych dzieci, grupa kontrolna: 100 zdrowych dzieci i

98

ich matki). Nie wykazali związku pomiędzy genotypem 2756GG MTR zarówno matki jaki i dziecka, a częstością występowania rozszczepu podniebienia [139].

Częstość występowania polimorfizmu 2756A>G genu MTR podlega zróżnicowaniu etnicznemu. W populacji kaukaskiej obecność zmutowanego allela obserwuje się w 17% przypadków. Podobną częstość zaobserwowano w populacji indyjskiej. Wartość niniejsza w populacji portugalskiej kształtuje się na poziomie 16,7%. Znacznie rzadziej obecność allela 2756G MTR dotyczy grupy chińskiej (7,95%) [140, 141, 142, 143] (Tabela 42).

Tabela 42. Zestawienie częstości występowania genotypów polimorfizmu 2756A>G genu MTR wśród populacji na świecie.

Populacja [źródło]

Grupa badana (n)

Genotyp polimorfizmu 2756A>G MTR

AA AG GG Populacja portugalska [Guerreiro i wsp., 2008] ^{200 98,00% 2,00%} Populacja chińska [Cai i wsp., 2010] ^{220 85,45% 13,18% 1,36%} Populacja kaukaska [Skibola i wsp., 2002] ^{114 65,80% 34,20% 0,00%} Populacja indyjska [Rai i wsp., 2011] ^{294 67,00% 32,00% 1,00%}