Interakcje ksenobiotyków

Interakcją nazywamy takie oddziaływanie związków chemicznych, wynikiem którego jest wzajemna modyfikacja działań dwóch lub więcej substancji równocześnie lub kolejno po sobie wnikających lub wprowadzanych do ustroju (Chien i wsp., 1997). Modyfikacja działań moŜe dotyczyć nie tylko siły i czasu ale równieŜ kierunku toksycznego działania ksenobiotyków. W ocenie zjawisk interakcji zawsze naleŜy brać pod uwagę czynniki fizjologiczne, genetyczne i patologiczne.

Interakcje toksykologiczne mogą wystąpić w trzech fazach (Alloui i wsp., 2002; Angielski i Rogulski, 2000; Seńczuk, 1994):

I Interakcje w fazie dostępności toksykologicznej – obejmują procesy wzajemnego działania i transformacji pozaustrojowej ksenobiotyków w środowisku. Z tych względów mają one niewielki związek z właściwym pojęciem interakcji toksykologicznej. Stanowią przedmiot badań środowiskowych.

II Interakcje w fazie toksykokinetycznej – obejmują współdziałanie w organizmie dwóch lub więcej związków w zakresie modyfikacji procesów wchłaniania, dystrybucji, wiązania, biotransformacji i wydalania.

III Interakcje w fazie toksykodynamicznej – obejmują wpływ jednego związku na zdolność lub moŜliwość drugiego związku do wiązania się z makrocząsteczkami w miejscu działania, a takŜe procesy wstępnego pobudzania, zmiany działania aŜ do wystąpienia objawów zatrucia.

Efektem działań skojarzonych dwóch związków jest synergizm lub antagonizm. Synergizm określa interakcje dwóch lub kilku związków, prowadzące do jednokierunkowego zwiększenia działania biologicznego, zarówno farmakologicznego jak i toksycznego. Antagonizm natomiast określa przeciwstawne działanie dwóch lub kilku związków chemicznych, osłabiających lub znoszących, jedno lub dwustronne, działanie (Seńczuk, 1994).

Interakcje paracetamolu, trichloroetylenu i N-acetylocysteiny z innymi ksenobiotykami zachodzą głównie w fazie toksykokinetycznej i dotyczą przede wszystkim procesów wchłaniania, biotransformacji i wydalania.

Biotransformacja TRI, podobnie jak paracetamolu, przebiega przy udziale enzymów układu cytochromu P-450, dlatego ich aktywacja lub inhibicja powoduje odpowiednio zwiększenie lub zahamowanie przemian tych związków. Większość interakcji NAC wynika

natomiast z gwałtownego zwiększenia jej ilości w organizmie na skutek uwolnienia z połączeń z białkami krwi przez związki o silniejszym do nich powinowactwie.

Interakcje paracetamolu, NAC i trichloroetylenu nie naleŜą do rzadkości. PoniŜej przedstawiono najwaŜniejsze interakcje tych związków.

2.4.1. Interakcje paracetamolu

1. Węgiel aktywowany, leki antycholinergiczne (atropina, butyloskopolamina), cholestyramina, oraz opioidowe leki przeciwbólowe (morfina), zwalniające opróŜnianie Ŝołądka, mogą osłabić wchłanianie paracetamolu (Chomicka, 1998; Podlewski i Podlewska-Chwalibogowska, 2010).

2. Metoklopramid, domperidon, neostygmina i cizaprid przyspieszając opróŜnianie Ŝołądka, przyspieszają wchłanianie paracetamolu do krwi (Chomicka, 1998; Betten i wsp., 2007; Podlewski i Podlewska-Chwalibogowska, 2010; Webster i wsp., 1987).

3. Kofeina moŜe nasilać działanie przeciwgorączkowe i przeciwbólowe paracetamolu poprzez łagodną stymulację OUN. Hamując (na drodze współzawodnictwa) biotransformację paracetamolu do reaktywnego metabolitu N-acetylo-p-benzochinoiminy (NAPQI) zmniejsza jego działanie hepatotoksyczne oraz przyspiesza wydalanie z organizmu w postaci glukuronidów (Raińska-Giezek, 1995; USP DI, 1998).

4. Rifampicyna, leki nasenne (fenobarbital), przeciwpadaczkowe i alkohol etylowy zwiększają aktywność enzymów wątrobowych, w efekcie nasilają biotransformację paracetamolu do szkodliwych metabolitów (Raińska-Giezek, 1995; USP DI, 1998).

5. Badania interakcji z alkoholem nie dały jednoznacznej odpowiedzi (od ochronnego wpływu alkoholu, poprzez brak toksyczności APAP u alkoholików, aŜ do prac dokumentujących toksyczność paracetamolu w połączeniu z alkoholem). Obecnie uwaŜa się, Ŝe nie naleŜy spoŜywać alkoholu w trakcie leczenia paracetamolem (Prescott, 2000; Riordan i Williams, 2002; Thummel i wsp., 1989).

6. Cymetydyna, dekstrapropoksyfen i ranitydyna zmniejszają toksyczność paracetamolu hamując oksydazy zaleŜne od cytochromu P-450 (Davis, 1986).

7. Omeprazol nasila biotransformację i toksyczność APAP na drodze indukcji cytochromu P-450 (Diaz i wsp., 1990; Petersen 1993).

8. Disulfiram (disiarczek tetraetylotiuramu) stosowany w leczeniu choroby alkoholowej, hamuje enzymy cytochromu P-450, zmniejszając tym samym hepatotoksyczne działanie paracetamolu (Podlewski i Podlewska-Chwalibogowska, 2010).

9. Kwas oleanowy zwiększa wydalanie paracetamolu z moczem zmniejszając jego eliminację z Ŝółcią (Liu i wsp., 1993).

10. Salicylamid wydłuŜa czas działania paracetamolu przez opóźnienie jego eliminacji (Klotz, 1983; Podlewski i Podlewska-Chwalibogowska, 2010).

11. Propranolol wydłuŜa okres półtrwania paracetamolu w surowicy (Klotz, 1983; Podlewski i Podlewska-Chwalibogowska, 2010).

12. Paracetamol zwiększa stęŜenie kortykosteroidów w krwi, konkurując z nimi o wspólną drogę detoksykacji – sprzęganie z kwasem glukuronowym (Rogers i wsp., 1978).

13. Paracetamol moŜe nasilać działanie przeciwzakrzepowe pochodnych kumaryny (warfaryna) i indandionu poprzez zmniejszenie wątrobowej syntezy czynników krzepnięcia (Ray i wsp., 1996; Podlewski i Podlewska-Chwalibogowska, 2010, USP DI, 1998).

14. Paracetamol wzmaga działanie doustnych leków przeciwcukrzycowych poprzez współzawodnictwo o miejsce wiąŜące z białkami (Podlewski i Podlewska-Chwalibogowska, 2010; USP DI, 1998).

15. Łączne stosowanie paracetamolu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności nerek (Klotz, 1983; USP DI, 1998).

16. Stosowanie paracetamolu z inhibitorami MAO (monoaminooksydazy) moŜe wywołać stan pobudzenia i wysoką gorączkę (Podlewski i Podlewska-Chwalibogowska, 2010; Siembab, 1993; Ziółkowski, 1993).

17. Paracetamol wydłuŜa okres półtrwania chloramfenikolu i w razie wielokrotnego stosowania nasila jego toksyczność, prawdopodobnie na drodze współzawodnictwa na etapie glukuronidacji. NaleŜy monitorować poziom tych leków w surowicy pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu tych leków łacznie z paracetamolem (Podlewski i Podlewska-Chwalibogowska, 2010; Stein i wsp., 1989).

2.4.2. Interakcje N-acetylocysteiny

1. NAC istotnie zmniejsza granulocytozę obojętnochłonną we krwi obwodowej u chorych otrzymujących leki fibrynolityczne, w porównaniu do pacjentów, którym podano tylko streptokinazę (Jolly i wsp., 1986).

2. NAC nasila działanie rozszerzające naczynia wywołane przez azotany (zwłaszcza nitroglicerynę) oraz zmniejsza częstość występowania zawału serca (Manov i wsp., 2002; Mrozikiewicz, 1984).

3. NAC ze względu na działanie antyagregacyjne moŜe wzmagać działanie leków przeciwzakrzepowych (synergizm addycyjny) (Ott i wsp., 1996).

4. NAC podana łącznie z witaminą E hamuje peroksydację lipidów wywołaną kadmem (Shaikh i wsp.,1999).

5. Miedź i Ŝelazo nasilając stres oksydacyjny osłabiają działanie protekcyjne NAC (Lorber i wsp., 1973).

6. N-acetylocysteina podana łącznie z azotowym isosorbitolem redukuje poziom przedsionkowego peptydu sodopędnego (ANP, peptyd natriuretyczny) w osoczu, co zapobiega rozszerzeniu naczyń krwionośnych (Mc Murtry i wsp., 1978).

7. NAC chroni nerki przed toksycznym wpływem cis-platyny tworząc z nią kompleksy nie podlegające resorpcji zwrotnej w cewkach nerkowych (Lodge i wsp., 2008).

8. NAC wykazuje działanie antagonistyczne do niektórych grup antybiotyków: cefalosporyn, penicylin, tetracyklin oraz aminoglikozydów. NaleŜy zachować dwugodzinną przerwę między podaniem tych leków i NAC (Pendyala i Creaven, 1995).

9. Podczas stosowania NAC z silnymi lekami przeciwkaszlowymi (np. kodeiną) w wyniku zmniejszania odruchu kaszlowego dochodzi do zalegania rozrzedzonej wydzieliny w płucach (Podlewski i Podlewska-Chwalibogowska, 2010).

2.4.3 Interakcje trichloroetylenu

1. Antybiotyki (streptomycyna, gentamycyna, neomycyna) mogą pogłębiać depresyjne działanie TRI na ośrodek oddechowy lub spowodować długotrwałą blokadę przewodnictwa nerwowo-mięśniowego (Monster i wsp., 1960).

2. Pochodne fenotiazyny (chloropromazyna, promazyna) nasilają działanie toksyczne TRI (Mrozikiewicz, 1984).

3. Alkohol etylowy nasila objawy zatrucia TRI (działanie hepatotoksyczne i nefrotoksyczne) (Moeschlin, 1960; Mrozikiewicz, 1984).

4. Fenobarbital indukując enzymy cytochromu P-450 zwiększa toksyczność TRI poprzez nasilenie produkcji toksycznych metabolitów (Moeschlin, 1960; Mrozikiewicz, 1984).

5. TRI łącznie z preparatami tarczycy prowadzi do zaburzeń pracy mięśnia sercowego (Okino i wsp., 1991).

6. TRI z lekami wywołującymi blok polaryzacyjny (tubokuraryna, galamina) doprowadza do poraŜenia czynności oddechowej (Makin i Williams, 1997; Monster i wsp., 1976).

7. TRI stosowany łącznie z lekami nasennymi, uspokajającymi i psychotropowymi prowadzi do spotęgowania ich działania depresyjnego na OUN (Moeschlin, 1960; Okino i wsp., 1991). 8. TRI konkuruje z ksylenem o układ cytochromu P-450. Dochodzi do zahamowania

biotransformacji TRI, co powoduje dłuŜsze utrzymywanie się niezmienionego TRI w ustroju. Biotransformacja ksylenu zostaje przyspieszona, wynikiem tego jest wzrost wydalania jego metabolitów z moczem (Mrozikiewicz, 1984).

9. TRI znacznie modyfikuje biotransformację benzenu na etapie hydroksylacji i sprzęgania (Okino i wsp., 1991; Zielińska-Psuja i wsp., 1993).

10. TRI potęguje działanie hipotensyjne rezerpiny, co moŜe doprowadzić do zapaści (Moeschlin, 1960; Okino i wsp., 1991).