Objętość dystrybucji w fazie eliminacji (V d area )

Wartość ta określa objętość dystrybucji dla układu, w którym istnieje tylko faza eliminacji β. U zwierząt otrzymujących pojedynczo paracetamol w dawkach 250 i 500 mg/kg m.c. Vd area

wyniosła odpowiednio 3,164 i 2,396 dm³.

TRI zwiększał Vd area jedynie po podaniu łącznym z paracetamolem w dawce 500 mg/kg m.c.

Objętość Vd area APAP, podanego równocześnie z NAC uległa zwiększeniu o 30% i 150% odpowiednio dla dawki 250 i 500 mg/kg m.c. Podanie odtrutki po 2 h od intoksykacji APAP z TRI nieznacznie zwiększyło Vd area (o 16%) tylko w przypadku dawki 500 mg/kg m.c.

Łączne podanie TRI i NAC (0 h) wywołało znaczne podwyŜszenie Vd area APAP (o ok. 20% dla dawki 250 mg/kg m.c. i o ok. 210% dla dawki 500 mg/kg m.c.). Wzrost wartości Vd area

stwierdzono równieŜ w grupach zwierząt, którym podano NAC po 2 h od intoksykacji APAP łącznie z TRI, odpowiednio o 32 i 63% dla dawek 250 mg/kg m.c. i 500 mg/kg m.c.

6.1.7. Klirens (Cl)

Stwierdzono ujemną korelację pomiędzy podaną dawką APAP a wyznaczoną wartością klirensu. U zwierząt otrzymujących APAP w dawce 250 mg/kg m.c. obliczona wartość klirensu wyniosła 0,591 dm³/h, a dla dawki 500 mg/kg m.c. - 0,342 dm³/h. Uzyskane wyniki korelują z wydłuŜeniem czasu biologicznego półtrwania.

Podobną zaleŜność zaobserwowano u zwierząt doświadczalnych otrzymujących paracetamol w dawce 250 mg/kg m.c. lub 500 mg/kg m.c. łącznie z trichloroetylenem, u których wzrost wartości klirensu o ok. 40% spowodował skrócenie czasu półtrwania t0,5.

Jednoczesne podanie APAP w dawce 250 mg/kg m.c. z NAC spowodowało zmniejszenie wartości klirensu o ok. 62%. Odmiennie, u zwierząt otrzymujących wyŜszą dawkę APAP w skojarzeniu z NAC, wartość tego parametru uległa zwiększeniu do 0,628 dm³/h, tj. o ok. 50%. Nie stwierdzono wpływu NAC (2 h) na wartość klirensu APAP.

Wzrost klirensu leku stwierdzono równieŜ u wszystkich zwierząt otrzymujących łącznie trzy ksenobiotyki, odpowiednio o ok. 38 i 26% dla dawek 250 mg/kg m.c. i 500 mg/kg m.c. Podanie

NAC po 2 h spowodowało wzrost klirensu o około 222% i 58% (250 mg/kg m.c. i 500 mg/kg m.c.).

Analizując parametry farmakokinetyczne wyznaczone w badaniach własnych na podstawie pomiaru stęŜeń paracetamolu w surowicy wykazano istotny wpływ trichloroetylenu na biodostępność paracetamolu. TRI obniŜał AUC paracetamolu oraz osiągane stęŜenie maksymalne, wydłuŜając czas, po którym jest ono osiągane. Istotny wpływ trichloroetylenu na te parametry moŜe w konsekwencji ograniczać skuteczność terapeutyczną leku.

Podobnie, N-acetylocysteina podana łącznie z APAP zmniejsza biodostępność leku, osiągane stęŜenie maksymalne w surowicy i wydłuŜa czas jego osiągnięcia tmax, co potwierdza skuteczność działania NAC w zatruciu APAP. Wpływ NAC podanej po 2 h od przyjęcia APAP był słabiej zaznaczony.

Łączne podanie TRI i NAC obniŜyło biodostępność i stęŜenie maksymalne APAP, a ponadto zwiększyło klirens leku. Stwierdzone zmiany były bardziej nasilone niŜ po łącznym podaniu APAP z TRI lub APAP z NAC. Ponadto wykazano większą skuteczność NAC w zatruciu skojarzonym APAP i TRI, gdzie jej działanie ograniczające biodostępność paracetamolu było większe niŜ po podaniu z samym lekiem.

Uzyskane wyniki badań własnych potwierdziły załoŜoną hipotezę, Ŝe pomiędzy ocenianymi ksenobiotykami, zachodzą interakcje kinetyczne, które odpowiedzialne są za zmiany parametrów farmakokinetycznych paracetamolu.

StęŜenie maksymalne leku oraz czas jego wystąpienia są uzaleŜnione od szybkości i ilości wchłoniętej substancji. W doświadczeniu przeprowadzonym przez Gawrońską-Szklarz u pacjentów leŜących zahamowanie opróŜniania Ŝołądka a tym samym spowolnienie procesu absorpcji spowodowało około 36% obniŜenie wartości Cmax w porównaniu do grupy pacjentów chodzących (Gawrońska-Szklarz i wsp., 2008).

Czas osiągnięcia maksymalnego stęŜenia, w przypadku podania per os, zaleŜy od postaci wprowadzanego leku. Podanie równowaŜnych dawek paracetamolu (1g) w postaci syropu lub tabletek powodowało istotne skrócenie czasu tmax (1,04 h – tabletki, 0,56 h- syrop). Czas ten ulegał dalszemu skróceniu po zastosowaniu w doświadczeniu leku w postaci tabletek musujących i wynosił około 0,5 h (Bogdanik, 1998).

T0,5 zaleŜy od wielkości podanej dawki i wydłuŜa się wraz z jej wzrostem, co moŜe świadczyć o zahamowaniu procesów eliminacji ksenobiotyku z ustroju. Otrzymane wyniki świadczą, Ŝe TRI przyspieszył proces eliminacji APAP. Mechanizm takiego działania TRI moŜe być związany z indukcją enzymów sprzęgających lub z przyspieszeniem biotransformacji APAP. Istotny wpływ na wartość Cls ma pozycja ciała. U osób leŜących wzrasta przepływ krwi przez nerki oraz wątrobę, co istotnie wpływa na klirens leku. Gawrońska-Szklarz wykazała około 40%

wzrost klirensu paracetamolu u pacjentów leŜących w porównaniu do osób chodzących (Gawrońska-Szklarz, 2008).

Czynnikiem istotnie wpływającym na biotransformację ksenobiotyków są równieŜ płeć i wiek. Wykazano istotny wpływ hormonów płciowych na aktywność enzymów mikrosomalnych wątroby odpowiedzialnych za biotransformację związków chemicznych pochodzenia egzogennego (Issa i wsp., 2007). Paracetamol jest eliminowany z ustroju w postaci sprzęŜonej z kwasem glukuronowym lub siarkowym. Wpływ hormonów płciowych na eliminację APAP oceniano w badaniach przeprowadzonych u samic królików, którym usunięto obustronnie jajniki. Zwierzętom podawano per os jednorazowo paracetamol w dawce 50 mg/kg m.c. przed zabiegiem oraz po jednym i dwóch miesiącach od usunięcia jajników. Przeprowadzone obliczenia farmakokinetyczne wykazały wzrost klirensu leku o około 22 i 32%, odpowiednio po 1 i 2 miesiącach od owariektomii. Uzyskane wyniki wskazują na hamowanie przez estrogeny wątrobowego układu sprzęgania z glukuronidami i siarczanami (Dai i wsp., 2006; Elfarra i wsp., 1998). Wyniki te jednak nie zostały potwierdzone u kobiet, którym usunięto obustronnie jajniki, a przeprowadzona u tych kobiet krótkoterminowa kuracja hormonalna nie wpływała znacząco na parametry farmakokinetyczne parcetamolu (Izumi i wsp., 1996). Odmiennie, badania przeprowadzone u kobiet w róŜnych fazach cyklu miesięcznego wykazały, Ŝe w fazie lutealnej, w porównaniu z fazą folikularną, uzyskiwane są znacznie wyŜsze wartości AUC oraz Cmax (Kroger i wsp., 1996). Anderson wykazał, Ŝe objętość dystrybucji paracetamolu zmniejsza się wraz z wiekiem, co wiąŜe się z utratą wody w organizmie – u noworodków objętość ta jest o 174% większa niŜ u starszych dzieci. Podobnie wiek wpływa na klirens – po urodzeniu jest on o 62% większy niŜ u młodzieŜy i starszych ludzi (Anderson i wsp., 2000).

Lee przebadał wpływ alkaloidu rutakarpiny wyizolowanego z owoców Evodia Rutaecarpia – inhibitora COX-2, na farmakokinetykę paracetamolu u samców szczurów. Po podaniu APAP (25 mg/kg m.c. i.v.) łącznie z rutakarpiną (80 mg/kg m.c.), pole powierzchni pod krzywą (AUC) APAP w osoczu było istotnie mniejsze w porównaniu do grupy otrzymującej sam APAP, co moŜe świadczyć o antagonistycznym działaniu obu związków (Lee i wsp., 2007).

W przeprowadzonych badaniach własnych równieŜ stwierdzono istotne zmniejszenie wartości AUC po podaniu APAP łącznie z TRI lub NAC a takŜe TRI i NAC, co wskazuje na antagonistyczne działanie badanych ksenobiotyków.