Udział chemokin i ich receptorów w etiopatogenezie łuszczycy
4. Kompleks chemokina CCL20-receptor chemokinowy CCR6
W przebiegu łuszczycy najbardziej charakterystyczną chemokiną, uczestniczącą w etiopatogenezie choroby jest cząsteczka CCL27, której swoistym receptorem jest CCR10
zlokalizowany na powierzchni większości limfocytów T. Głównym zadaniem danych komórek w trakcie rozwoju choroby jest aktywny udział w ewolucji procesu zapalnego, w wyniku czego dochodzi do T-komórkowego zapalenia skóry z jednoczasowym zaburzeniem czynności keratynocytów (Henc i Bryl 2013; Singh i in. 2008).
Równie istotną cytokiną chemotaktyczną odznaczającą się istotnym wpływem na procesy patologiczne w przebiegu łuszczycy jest konstytutywna cząstka CCL20. W piśmiennictwie uwzględniającym dawną nomenklaturę określana jest również mianem LARC, MIP-3a, Scya-20, ST38, Ck-beta-4, czy też exodus1. O udziale w etiopatogenezie opisywanej jednostki chorobowej świadczy m.in. uznanie jej za jeden z możliwych celów leczniczych. Receptorem dla powyższego chemoatraktantu jest CCR6 (Henc i Bryl 2013; Waśniowska 2004).
W przypadku osoby zdrowej nie stwierdza się wysokiej aktywności transkrypcyjnej chemokiny CCL20. Jednak w przypadku pacjentów zmagających się z łuszczycą, w ich naskórku dochodzi do wzrostu jej stężenia, co następuje pod wpływem innych komponentów prozapalnych np.
TNF-α, IL-1. Wyniki badań sugerują, że wysoka selektywność elementów reakcji ligand-receptor może utrudniać rekrutację komórek ze skóry właściwej do toczącego się w obrębie naskórka zapalenia (Henc i Bryl 2013).
Receptor CCR6 u człowieka kodowany jest przez gen zlokalizowany na chromosomie 6.
Jego ekspresję wykazują limfocyty B, komórki dendrytyczne (Langerhansa), czy też komórki T, istotne zwłaszcza w rozwoju łuszczycy Th17. Pod wpływem wzrostu stężenia cząsteczki CCL20 dochodzi do chemotaksji wyżej wymienionych elementów komórkowych. Dodatkowo, niezwykle ważną charakterystyczną cechą cząsteczki CCL20 jest jej stała ekspresja w komórkach nabłonkowych splotu naczyniówkowego u człowieka oraz myszy. Według najnowszych wyników badań duży nacisk kładzie się na potencjalny wpływ kompleksu CCL20-CCR6 w przebiegu chorób zapalnych, takich jak łuszczyca lub reumatoidalne zapalenie stawów, na wędrówkę komórek Th17 do ognisk zapalnych. Dlatego też, sugeruje się przedostawanie się powyższych komórek do miejsca zapalenia w obrębie układu CCL20-CCR6 i pełnionej przez receptor CCR6 czynności kontroli immunologicznej. Zatem, CCL20 i CCR6 uczestniczą w tych zaburzeniach poprzez ponowne ukierunkowanie komórek Th17 do tkanek docelowych (Henc i Bryl 2013; Radzik i in. 2015; Singh i in. 2008; Mabuchi 2012).
Ponadto, kluczową cechą limfocytów Th17 jest synteza głównie IL-17, ale również innych cząsteczek o charakterze cytokin takich jak: IL-21 oraz IL-23, warunkująca jednocześnie ich prawidłowe funkcjonowanie i udział w rozwoju zmian autoimmunologicznych obserwowanych m.in.
w łuszczycy (Radzik i in. 2015; Mabuchni 2012).
Zapalenie wywołane przez IL-17 charakteryzuje się naciekaniem neutrofilów. Dodatkowo, komórki T CCR6 w skórze wytwarzają CXCL8 a granulocyty obojętnochłonne wytwarzające CCL20, wykazują następczą ekspresję CCR6. Wykazano również, że IL-17 występuje, jako silny induktor CCL20. Zatem, CCL20 i CCR6 przyczyniają się do dodatniej pętli sprzężenia zwrotnego obejmującej komórki T, komórki dendrytyczne, neutrofile i komórki nabłonkowe wzmacniając tym samym odpowiedź zapalną Th17 (Singh i in. 2008).
Wyniki badań przedstawione przez Singh’a i współpracowników potwierdzają, że stała ekspresja receptora CCR6 odgrywa ważną rolę we wzroście i różnicowaniu się komórek o fenotypie Th17. Dlatego przypuszcza się, że blokada CCR6 mogłaby przynieść ogromne korzyści w leczeniu uszkodzonych tkanek przez limfocyty T odznaczające się produkcją IL-17 (Singh i in. 2008).
5. Podsumowanie
Łuszczyca to jednostka chorobowa, charakteryzująca się niezwykle złożoną etiopatogenezą.
Kluczową rolę w jej rozwoju odgrywają czynniki immunologiczne, których ważną komponentą są cytokiny chemotaktyczne. Szereg badań nad chemokinami oraz ich receptorami potwierdza ich istotny udział w rozwoju procesów prozapalnych, czy też autoimmunizacyjnych, z którymi wiąże się przebieg wyżej wymienionej dysfunkcji dermatologicznej. Przykładowo, ekspresja konstytutywnej chemokiny CCL20 wraz z jej swoistym receptorem CCR6 w naskórku pacjentów z łuszczycą indukuje kaskadę reakcji, odpowiedzialnych za rozwój i utrzymanie choroby. Zatem, wspólna sieć
powiązań stwarza nowe możliwości terapeutyczne, których celem jest zablokowanie receptorów chemokinowych lub modyfikowanie ich czynności.
6. Literatura
Christensen TE, Callis KP, Papenfuss J et al. (2006) Observations of psoriasis in the absence of therapeutic intervention indentifies two unapreciated morphologic variants, thin-plaque and thick-plaque psoriasis, and their associated phenotypes. Journal of Investigative Dermatology 126: 2397-2403.
Croates LC, FitzGerald O, Helliwell PS et al. (2016) Psoriasis, psoriatic arthritis, and rheumatoid arthritis: Is all inflammation the same? Seminars in Arthritis and Rheumatism 2 (16): 30064-30066.
Heidenreich R, Rὅcken M, Ghoreschi K (2009) Angiogenesis drives psoriasis pathogenesis.
International Journal of Experimental Pathology 90: 232-248.
Henc I, Bryl E ( 2013) Chemokiny jako ważne mediatory stanu zapalnego. Forum Medycyny Rodzinnej 7 (5): 251-262.
Kolanko M (2017) Etiopatogeneza łuszczycy. Aesthetica 20:44-47.
Langley RGB, Krueger GG, Griffiths CEM (2005) Psoriasis: epidemiology, clinical teatures, and quality of life. Annals of the Rheumatic Diseases 64: 18-23.
Lebwohl M (2003) Psoriasis. Lancet 361: 1197-1204.
Lowes MA, Bowcock AM, Krueger JG (2007) Pathogenesis and therapy of psoriasis. Nature 445:
866-873.
Mabuchi T, Chang TW, Quinter S et al. (2012) Chemokine receptors in the pathogenesis and therapy of psoriasis. Journal of Dermatological Science 65: 4-11.
Markham A, Lamb HM (2000) Infliximab. A review of its use in the mamagement of rheumatoid arthritis. Drugs 59: 1341-1351.
Neimann AL, Shin DB, Wang X et al. (2006) Prevalence of cardiovascular risk factor in patients with psoriasis. Journal of the American Academy of Dermatology 55: 829-835.
Neneman A, Adamski Z (2009) Aspekty kliniczne i epidemiologiczne zaburzeń ogólnoustrojowych u chorych na łuszczycę. Forum Medycyny Rodzinnej 3 (6): 447-453.
Nestle FO, Kaplan DH, Barker J (2009) Łuszczyca. Dermatologia po dyplomie 0 (1): 18-30.
Radzik TŁ, Głąbiński A, Żylińska L (2015) Receptory chemokin z motywem CC w układzie nerwowym. Postępy biochemii 61 (4): 436-443.
Reich K (2012) Łuszczyca jako układowa choroba zapalna: implikacje dla postępowania.
Dermatologia po dyplomie 3 (4): 4-15.
Singh SP, Zhang HH, Foley JF et al. (2008) Human T Cells that are able to produce IL-17 express the chemokine receptor CCR6. The Journal of Immunology 180: 214-221.
Spah F (2008) Inflammation in atherosclerosis and psoriasis: common pathogenic mechanisms and the potential for an integrated treatment approach. British Journal of Dermatology 159 (2): 10-17.
Victor FC, Gottlieb AB, Menter A (2003) Changing paradigms in dermatology: tumor necrosis factoralpha (tnf-α) blockade in psoriasis and psoriatic arthritis. Clinics in Dermatology 21: 292-297.
Waśniowska K (2004) Chemokiny-perspektywy zastosowania związków blokujących ich działanie w terapii. Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej (online) 58: 37-46.
Wolska H, Langner A (2006) Łuszczyca. Wydawnictwo: Czelej Lublin.