się, że do 2020 roku w USA rak tarczycy może stać się trzecim co do częstości wystę-powania nowotworem złośliwym u kobiet.
Mimo postępów diagnostyki i terapii, nadal część złośliwych nowotworów tar-czycy jest jednak oporna na stosowane leczenie, prowadzi do progresji i zgonu.
W latach 80. XX wieku, przed szerokim wprowadzeniem badań USG, nie uzyski-wano wyleczenia u około 20% chorych z diagnozowanymi klinicznie jawnymi ra-kami tarczycy. Obecnie odsetek ten zmniej-szył się — przy właściwym postępowaniu diagnostyczno-terapeutycznym do około 10%. Mimo to, nadal trzy grupy chorych nastręczają problemy w praktyce klinicznej.
Pierwszą grupą są chorzy na zróżni-cowane raki tarczycy oporne na terapię jodem radioaktywnym. W tej populacji są pacjenci, u których po pierwotnym leczeniu operacyjnym i kwalifikacji do terapii jodem 131-I stwierdzono ogniska choroby nie-wykazujące wystarczającej wrażliwości na 131-I (niskie gromadzenie radioznacznika;
pełną definicję omówiono dalej). Szacuje się, że około 1/3 chorych z przerzutami zróżnicowanych raków tarczycy może wy-kazywać cechy oporności nowotworu na 131-I, nie wszyscy oni jednak mają chorobę o dynamicznym wzroście. W Polsce rozpo-znawanych jest rokrocznie około 2300 zróż-nicowanych raków tarczycy. W tej populacji około 150 chorych z przerzutami będzie wykazywać cechy nowotworu opornego na jod promieniotwórczy, a około 100 z nich ma agresywną chorobę o dużej dynamice, która w ciągu 3−5 lat prowadzi do śmierci.
Drugą grupą sprawiającą problemy w codziennej praktyce klinicznej są cho-rzy na rdzeniastego raka tarczycy (około 40−60 chorych z zaawansowaną postacią nowotworu rocznie). W tej populacji
dys-ponujemy doskonałym narzędziem oceny zaawansowania i dynamiki choroby, jakim jest pomiar stężenia wysoce czułego markera
— kalcytoniny w surowicy krwi. Wiadomo, że u chorych, u których czas podwojenia stężenia kalcytoniny jest krótszy niż 2 lata, rokowanie jest złe i w ciągu 2−5 lat docho-dzi do progresji i śmierci chorego.
W rdzeniastym raku tarczycy już w la-tach 90. zidentyfikowano onkogen RET
— kinazę tyrozynową, która u chorych ulega germinalnym albo somatycznym mu-tacjom aktywującym. Na początku wie-ku podjęto próby wykorzystania różnych drobnocząsteczkowych inhibitorów kinaz tyrozynowych do hamowania białka RET in vitro, a wkrótce potem zsyntetyzowano bardziej specyficzne inhibitory tego pro-toonkogenu. Ponad 4 lata temu (kwiecień 2011) amerykańska agencja rejestracyjna FDA zarejestrowała pierwszy z leków do zastosowania w zaawansowanej postaci raka rdzeniastego — wandetanib (Caprel-sa, AstraZeneca), a półtora roku później, w listopadzie 2012 roku dokonano ame-rykańskiej rejestracji kabozantynibu (Co-metriq, Exelixis). Oba leki zostały także zarejestrowane w Europie przez EMA.
Dla obu agencji rejestracyjnych istotnym argumentem był fakt, że inhibitory RET stanowią pierwszą dostępną opcję terapii zaawansowanego raka rdzeniastego.
W badaniu rejestracyjnym wandetanibu (randomizowane zaślepione badanie III fazy z porównaniem do placebo) zaobser-wowano znaczące wydłużenie czasu do progresji (30,5 miesiąca wśród leczonych wandetanibem w stosunku do 19,3 miesięcy u stosujących placebo), co przekłada się na ponad dwukrotne zmniejszenie ryzyka pro-gresji choroby (ryzyko względne propro-gresji 0.46, 95% przedział ufności 0,31−0,69,
p = 0,0001). Podobnie, znaczący efekt obserwowano porównując w badaniu III fazy kabozantynib do placebo – czas do pro-gresji ok. 4 miesiące w grupie placebo był znacząco krótszy niż 11,2 miesiąca w grupie leczonych kabozantynibem (ryzyko względ-ne 0.28, 95% przedział ufności 0.19−0.40, p < 0,0001). Około 20% chorych obser-wowanych w tym ostatnim badaniu było wcześniej leczonych inhibitorami kinaz.
W czerwcu 2015 roku przedstawiono ostateczne wyniki analizy przeżycia całko-witego (OS, overal survival). Nie stwierdzo-no istotnej statystycznie globalnej różnicy pomiędzy grupą otrzymującą kabozanty-nib a grupą otrzymującą placebo, odpo-wiednio 26,6 v. 21,0 miesięcy. Natomiast w podgrupie charakteryzującej się bardziej agresywnym przebiegiem raka rdzeniaste-go, wykazującej obecność mutacji RET M918T, germinalnej lub somatycznej w ko-mórkach guza pierwotnego, kabozantynib w porównaniu z placebo znacząco wydłuża przeżycie całkowite: 44,0 v. 18,9 miesiąca (p = 0,026).
Oba leki pozostają w Polsce nadal niere-fundowane, mimo że docelowa populacja chorych jest niewielka, niedostępne są inne opcje terapeutyczne, a choroba często doty-czy także ludzi młodych i w dobrym stanie sprawności. Pozostaje liczyć (mimo niezro-zumiale negatywnego stanowiska AOTM w tej sprawie), że w tej sierocej chorobie, podobnie jak udało się to osiągnąć w mię-sakach tkanek miękkich czy nowotworach układu krwiotwórczego, zyskamy dostęp do refundacji choć jednej skutecznej cząsteczki już w najbliższym czasie. Rak rdzeniasty to jeden z ostatnich nowotworów złośliwych, w którym przy dostępnych zarejestrowa-nych metodach leczenia ani jedna z nich nie jest w Polsce refundowana (cytostatyki nie dają odpowiedzi i nie są stosowane). Należy zwrócić także uwagę, że leki dla niszowych populacji chorych (zgodnie z europejskimi wytycznymi dotyczącymi chorób sierocych) wymagają aktywnego wsparcia ze strony lokalnego systemu ochrony zdrowia, gdyż dla producenta koszty ponoszone na proce-dury refundacyjne w każdym z krajów nie rokują zwrotem nakładów, co pogarsza do-stępność do tych cząsteczek na mniejszych lub bardziej restrykcyjnych rynkach. O skali problemu dotyczącego raka rdzeniastego jako choroby sierocej świadczy fakt, że w raporcie o dostępności innowacyjnych leków stosowanych w leczeniu raka sporzą-dzonym ostatnio przez fundację ALIVIA oba leki zostały pominięte. Kryterium selekcji stanowiła średnia wysokość obrotu lekiem w kilkunastu krajach Europy — potwierdza
Dr n. med. Michał Jarząb
Onkolog kliniczny, pracuje w III Klinice Radioterapii i Chemioterapii gliwickiego oddziału Centrum Onkologii – Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie. Specjalizuje się w leczeniu raka piersi, nowotworów układu wydzielania wewnętrznego i nowotworów OUN. Kieruje Centrum Chorób Piersi (Breast Unit) w Instytucie w Gliwicach, jest członkiem Zespołu Nowotworów Endokrynnych. Jego zainteresowania badawcze dotyczą onkogenomiki, a także wykorzysta-nia badań molekularnych i obrazowych w przewidywaniu skuteczności chemioterapii. Autor ponad 60 doniesień naukowych.
Dr n. med. Jolanta Krajewska
Specjalista chorób wewnętrznych i endokrynologii, od 2001 roku jest zatrudniona w Zakładzie Medycyny Nuklearnej i Endokrynologii Onkologicznej gliwickiego oddziału Centrum Onkologii – Instytutu im. M. Skłodowskiej-Curie. Tematyka jej pracy doktorskiej dotyczyła oceny wyników leczenia uzupełniającego jodem promieniotwórczym w zróżnicowanym raku tarczycy. Od około 10 lat zajmuje się leczeniem z zastosowaniem inhibitorów kinaz tyrozynowych, które objęło ponad 100 chorych na zaawansowanego zróżnicowanego i rdzeniastego raka tarczycy.
Autorka ponad 30 publikacji, absolwentka studiów podyplomowych w zakresie medycyny molekularnej, obecnie w trakcie specjalizacji w zakresie genetyki klinicznej.
to tylko, że budżetowy efekt decyzji refun-dacyjnej należy oszacować jako niewielki.
Wandetanib i kabozantynib są inhibi-torami nakierowanymi na kinazę RET, ale ich spektrum aktywności jest szersze. Wan-detanib oprócz hamowania RET wpływa także na receptory VEGF (VEGFR2-3) oraz receptor EGF, a kabozantynib jako główne spektrum hamowania oddziałuje na RET, VEGFR2, MET i KIT, a także AXL i FLT3.
Stąd, mimo że najbardziej obiecującym jest ich zastosowanie w raku rdzeniastym, to są badane także w rakach zróżnicowanych (wandetanib w badaniu fazy III, kabozan-tynib w badaniu fazy II).
Podobnie, w zróżnicowanych rakach tarczycy opornych na leczenie jodem 131 wiele inhibitorów kinaz jest w fazie za-awansowanych badań klinicznych. Dwie cząsteczki obecne są na rynku na tyle długo, że faza badań zakończyła się, leki zostały jednak zarejestrowane, znalazły miejsce w standardach postępowania i są refundo-wane w większości krajów USA i Europy.
Pierwszym z leków jest sorafenib (Nexavar, Bayer). Ten inhibitor wielu proangiogen-nych kinaz (m.in. VEGFR1-3), protoon-kogenów (FLT3, KIT) hamuje oprócz nich także kinazę RET (ulega aktywującym re-aranżacjom w raku brodawkowatym) oraz BRAF/CRAF (mutacje BRAF w raku bro-dawkowatym, podobnie jak w czerniaku, dotyczą do 50% chorych).
W raku zróżnicowanym oceniono za-stosowanie sorafenibu w kilku badaniach I i II fazy, a następnie przeprowadzono duże wieloośrodkowe badanie fazy III (DECI-SION). Sorafenib (w typowym dawkowaniu 400 mg co 12 godzin) stosowano w grupie 417 chorych na zróżnicowane raki tarczycy oporne na leczenie jodem 131-I. Wśród chorych leczonych sorafenibem czas do progresji (10,8 miesiąca) był wyraźnie dłuższy niż w grupie stosującej placebo (5,8 miesiąca, ryzyko względne progresji 0,59, 95% przedział ufności 0,45−0,76, p < 0,0001). Toksyczność leku w popula-cji chorych na raka tarczycy nie różni się znacząco od obserwowanej w innych wska-zaniach, z częstym występowaniem zespołu erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowych, innych zmian skórnych, epilacji skóry głowy czy biegunki. Amerykańska rejestracja leku dokonana została przez FDA w listopadzie 2013 roku, a europejski wpis EMA w maju 2014 roku.
Drugi z leków, lenwatynib (Lenvima, Eisai) w USA zarejestrowany został w lutym, a w Europie w marcu 2015 na podstawie wyników badania SELECT. Spektakular-ne, prawie 5-krotne zmniejszenie ryzyka progresji (ryzyko względne 0,21, 99%
przedział ufności 0,14−0,31, p < 0,001) obserwowane w tym badaniu związane jest z ponad osiemnastomiesięcznym czasem do progresji w grupie stosującej lenwatynib (w porównaniu do 3,6 miesiąca do progresji choroby w grupie placebo). Lenwatynib, podawany raz na dobę w dawce 24 mg nie jest wolny od działań niepożądanych, w tym nadciśnienia, biegunki, zespołu zmęczenia, spadku łaknienia i nudności (w badaniu re-jestracyjnym konieczne było z tego powodu przerwanie leczenia u 14% chorych).
Ponieważ dla sorafenibu — leku obec-nego na rynku od dawna, zarejestrowane-go w innych wskazaniach (rak nerki, rak wątroby), dostępnych jest już kilka badań różnych faz, dokonano ich metaanalizy pod kątem odsetka odpowiedzi obiektyw-nych. Częściową odpowiedź obserwowano u 22% chorych (95% przedział ufności:
15–28%) leczonych w ramach 7 protoko-łów. Dla lenwatynibu nie są jeszcze dostępne metaanalizy (mała liczba badań). Wysoki obiektywny odsetek odpowiedzi (64,8%), w tym 1,5% chorych w badaniu rejestracyj-nym, u których uzyskano jednak całkowitą regresję nowotworu, skłania część eksper-tów do wskazywania na lenwatynib jako optymalny wybór terapeutyczny (wśród stosujących placebo odpowiedź spełniającą kryteria częściowej stwierdzono jedynie u 1,5% chorych, u nikogo nie stwierdzono odpowiedzi całkowitej).
Należy także przypomnieć, że oba leki — sorafenib i lenwatynib — są zarejestrowane u chorych na zróżnicowane nowotwory tarczycy (zarówno raka brodawkowatego, pęcherzykowego, jak i rzadsze warianty, w tym postaci nisko zróżnicowane), u których doszło do opor-ności na leczenie jodem 131. Oporność na jod promieniotwórczy rozpoznaje się u chorego z przerzutami lub nieoperacyjnym nawrotem lokoregionalnym, który spełnia jedno z 3 kryteriów: 1) co najmniej jedno ognisko nowotworu nie wykazuje groma-dzenia 131-I, 2) ognisko gromadzi 131-I, ale wykazuje cechy progresji w ciągu nie więcej niż roku od ostatniego leczenia 131-I, 3) brak wyleczenia nowotworu po podaniu skumulowanej aktywności 131-I większej niż 600 mCi, nawet przy zachowanym wy-chwycie 131-I w zmianach przerzutowych.
Pragniemy podkreślić, że łączne speł-nienie obu kryteriów, to jest progresywnej postaci raka oraz oporności na leczenie 131-I dotyczy tylko niewielkiej podgrupy chorych. Większość pacjentów wykazuje albo długotrwałą wrażliwość na leczenie jodem, albo nie wykazuje cech dynamicznej progresji nowotworu, uzasadniającej podję-cie leczenia celowanego. Wśród decydentów
wyczuwa się obawę, że wśród szacowanej liczby około 20 000 osób żyjących w Pol-sce po leczeniu raka tarczycy, w ogromnej mierze w pełni wyleczonych, kryje się duża grupa chorych, którzy mogliby w znaczący sposób swoimi potrzebami obciążyć budżet narodowego płatnika. Oszacowania auto-rów niniejszej pracy wskazują, że łącznie chorych oczekujących w całej populacji na terapię celowaną zróżnicowanego raka tarczycy jest nie więcej niż 100−200, a w każdym roku grupa nowych pacjen-tów nie jest liczniejsza niż 50−100 osób, niestety, ze względu na dynamiczny przebieg choroby szybko wykruszających się w toku obserwacji, przy braku dostępnych opcji terapeutycznych leczenia systemowego.
Warto także podkreślić, że chorzy na raka tarczycy w ogromnej większości zachowują zdolność do funkcjonowania społeczne-go i zawodowespołeczne-go, stąd nieuwzględnianie w oszacowaniach dokonywanych przez AOTM efektów społeczno-ekonomicznych wydaje się istotnym zniekształceniem rze-czywistego budżetowego wymiaru terapii.
Przeciwnie do raka rdzeniastego i no-wotworów zróżnicowanych, wśród raków tarczycy kryje się także jedna z najbardziej agresywnych chorób nowotworowych, to jest anaplastyczny rak tarczycy — schorze-nie o rokowaniu gorszym niż rak trzustki, dróg żółciowych czy glejak wielopostacio-wy. Klasyfikacja UICC/AJCC oddaje to, za-liczając wszystkie rozpoznania, niezależnie od rozmiaru guza i zajęcia innych okolic, do IV stopnia zaawansowania. Praktycznie nie obserwuje się wyleczeń, mediana czasu przeżycia to około 6−8 miesięcy. Należy także podkreślić, że nihilizm terapeutyczny dotyczący tego nowotworu jest głęboko większy niż wymienionych wyżej źle roku-jących guzów, gdyż w postaci z przerzutami odległymi de facto nie istnieje ŻADNA skuteczna możliwość pomocy choremu.
U chorych z nowotworem ograniczonym lub miejscowo zaawansowanym wybiera się między radykalną radioterapią a agre-sywną radiochemioterapią, często jednak dynamika choroby pozwala wyłącznie na paliatywne leczenie miejscowe.
W największym dotychczas prospektyw-nym badaniu randomizowaprospektyw-nym fazy II/III oceniano zastosowanie leku uszkadzającego naczynia (VDA, vascular disrupting agent)
— fosbretabuliny w skojarzeniu z chemio-terapią paklitakselem i karboplatyną. Ob-serwowano pewną aktywność, podobnie niektórzy chorzy odnoszą korzyść z zasto-sowania inhibitorów kinaz — na przykład sorafenibu czy wemurafenibu, niemniej inne badania nie wyszły jeszcze poza ocenę w fazie II, a żaden z leków nie przyniósł
Leczenie systemowe chorych onkologicz-nych wiąże się z występowaniem różonkologicz-nych objawów niepożądanych. Należą do nich odczyny miejscowe jako skutek wynaczynie-nia leków cytostatycznych. Do wynaczynień dochodzi w 0,1−7,0% wszystkich dożylnych iniekcji cytostatyków. Poważne komplikacje
występują w 0,1−1%. Nasilenie reakcji może mieć różny obraz kliniczny — od niewielkiego zaczerwienienia, obrzęku i bólu do ciężkiego, nieodwracalnego owrzodzenia oraz martwicy, wymagającej leczenia chirurgicznego.
Obraz kliniczny miejscowych uszkodzeń może być różny w zależności od rodzaju
wynaczynionego leku. Z tego względu leki te dzieli się na silnie uszkadzające (powodu-jące pęcherze), drażniące i nieuszkadza(powodu-jące.
Leki należące do grupy silnie uszkadzają-cych mogą powodować poważne odczyny zapalne, pęcherze i głębokie uszkodzenia tkanek otaczających naczynie z martwicą