NOWE LEKI Z GRUPY POCHODNYCH WITAMIN D

Metabolity witamin D sącoraz częściej stosowane w praktyce medycznej. Synte­ tyczna 25-OH-D3 (calcifediol) znalazła zastosowanie w leczeniu pewnych schorzeń układu kostnego, w których witamina D3 jest mało skuteczna, a więc szczególnie w przypadkach zaburzeń funkcjonowania wątroby oraz w przewlekłych powikła­ niach w leczeniu przeciwpadaczkowym i kortykoterapii, a także w przypadkach dziedzicznej krzywicy fosfatemicznej.

Inna pochodna witaminowa, la-O H -D 3, została wprowadzona do lecznictwa pod międzynarodową nazwą alfacalcidol. Związek ten ulega w wątrobie hydroksy- lacji w pozycji 25 z utworzeniem hormonu witaminowego, utrzymując w ten spo­

806 W. KROSZCZYNSKl. b. m o r z y c k a, j.w. m o r z y c k i

sób homeostazę wapniowo-fosforanową w organizmie. Alfacalcidol stosowany jest w leczeniu osteomalacji, osteodystrofii pochodzenia nerkowego, niedoczynności przytarczyc. krzywicy witamino-D-opomej oraz w profilaktyce i leczeniu osteopo­ rozy'. Najważniejszy metabolit witaminy D3, 1 a,25-(O H );D3 (calcitriol), również jest stosowany w medycynie w leczeniu osteoporozy i chorób kości wywołanych przewlekłą niewydolnością nerek. Ze względu na działanie antyproliferacyjne na epidermalne keratynocyty, calcitriol znalazł również zastosowanie w leczeniu łusz­ czycy. Prowadzone są badania kliniczne nad jego wykorzystaniem w leczeniu nie­ których postaci nowotworów.

Dalsze badania nad metabolizmem witaminy D. w organizmie doprowadziły do odkrycia dodatkowej drogi jej aktywacji polegającej na dwóch kolejnych hy- droksylacjach w pozycjach 24 (w wątrobie) i loc (w nerkach). Powstający metabo- it, la,24i?-(OH),D. (tacalcitol), wykazuje korzystny wpływ na hamowanie prolife­ racji epidermalnych keratynocytów [45, 46]. Tacalcitol znalazł zastosowanie w le­ czeniu wielu schorzeń dermatologicznych, a zwłaszcza łuszczycy plackowatej [47], W ostatnich latach wprowadzono do lecznictwa nowe leki z grupy analogów witamin D (Rys. 4). Są one stosowane w dermatologii i w leczeniu różnych scho­ rzeń metabolicznych.

paricalcitol falecalcitriol m axacalcitol

Niektóre z nich s ą na etapie zaawansowanych badań klinicznych w dziedzinie osteo­ porozy i w terapii chorób nowotworowych. W leczeniu łuszczycy plackowatej od niedawna stosuje się analog witaminowy o nazwie calcipotriol.

W spomniano wcześniej, że jednym z czynników kontrolujących poziom wap­ nia w organizmie, obok kalcytoniny i hormonu witaminowego, jest hormon paraty- roidowy. Niekorzystne dla organizmu podwyższenie poziomu tego hormonu (hiper- paratyroidyzm) występuje często u pacjentów poddawanym długotrwałym diali­ zom. Pojawiły się niedawno dwa nowe leki skutecznie obniżające jego poziom, a jednocześnie pozbawione niekorzystnych działań ubocznych [48, 49]. Są to po­ chodne witaminy D,, a mianowicie la-O H -D , (doxercalciferol) i 19-nor-la,25- -(OH),D, (paricalcitol).

W ubiegłym roku zarejestrowano falecalcitriol, heksafluorową pochodną hor­ monu witaminowego. Lek ten stosowany jest w terapii wtórnego hiperparatyroidy- zmu, spowodowanego chroniczną niewydolnością nerek. W badaniach klinicznych falecalcitriol wykazywał znacznie wyższą od calcitriolu aktywność w procesie sty­ mulowania mineralizacji kości [50].

Innym analogiem hormonu witaminowego wprowadzonym na rynek farma­ ceutyczny w 2000 roku jest maxacalcitol, posiadający atom tlenu w miejsce atomu węgla C22. Ten oksa-analog jest agonistą receptora witaminy D3 i ma silny wpływ na hamowanie biosyntezy hormonu paratyroidowego. Jego zaletąjest, że w odróż­ nieniu od la,25-(O H ),D 3 wykazuje niewielki wpływ na metabolizm wapnia i fosfo­ ru. Lek jest stosowany w leczeniu wtórnej niewydolności przytarczyc związanej z chroniczną niewydolnością nerek. Maxacalcitol jest obecnie również w fazie ba­ dań klinicznych w leczeniu miejscowym niektórych odmian łuszczycy [51], W ba­ daniach przedklinicznych wykazuje w ysoką aktywność przeciwnowotworową w terapii raka sutka [52].

Jak wynika z powyższego opracowania badania witaminy D, pomimo ich dłu­ giej historii, s ą nadal intensywnie prowadzone i zapewne będ ą kontynuowane. W badaniach witaminy D znaczną rolę odegrali polscy naukowcy i ich prace s ą cy­ towane w tym artykule. Również polski przemysł skutecznie konkuruje na tym polu z zagranicznymi firmami farmaceutycznymi [53].

PIŚMIENNICTWO CYTOWANE

[1] B Filipowicz, C h e m ia i ży c ie , Wiedza Powszechna, Warszawa 1981.

[2] H.F. DeLuca, H.E. Paaren, H.K. Schnoes, V itam in D a n d calcium m e tabo lism . Topics in C u rre n t C h e m is try (vol. 83), Springer-Verlag, Berlin 1979.

[3] J.W. Morzycki, Wiad. Chem., 1991,45,29.

[4] L.F. Fieser, M. Fieser, S te ro id s , rozdz. 4, Feinhold, Nowy Jork 1959.

[5] F. Glisson, cytowany [w]: R ic k e ts , o ste om a la c ia a n d te tan y { e i . A. F. Hess), Lea&Febiger, Filadel­ fia 1929.

[6] D. Whistler, cytowany przez G.T. Smerdona: D a n ie l W h istler a n d the E n g lis h D is e a s e , a treatm ent a n d b io g ra p h ic a l n o te , H. Hist. Med., 1950,5,397.

808 W. KROSZCZYŃSK.I, B. MORZYCKA, J.W. MORZYCKI

[7] K. Huldshinsky, D e m e n tia ra c h itic a . S tu d ie n u e b e r d ie 2e re b ra le K o m p o n e n te d e r R a c h itis , Karger, Berlin 1926.

[8] C. Funk, J. Physiol. 1911,43,395.

[9] F. Magendie, cytowany przez E.V. McColluma [w:] A h is to ry o f n u tritio n , Houghton-Mifïlin Co, Boston 1957.

[10] E. Mellanby, Lancet, 1919,1, 407.

[11] E.V. McCollum, N. Simmonds, W. Pitz, J. Biol. Chem., 1916, 27, 33. [12] H. Goldblatt, K.M. Soames, Biochem J., 1923,17,446.

[13] H. Steenbock, Science, 1924,60,224.

[14] A.F. Hess, M. Weinstock, F.D. Helman, J. Biol. Chem., 1925, 63, 305. [15] A. Windaus, H. Lettre, F. Schenck, Ann., 1935, 520,98.

[16] P.G. Shipley, B. Kramer, J. Howland, Biochem. J., 1926, 20,379. [17] R. Nicolaysen, Biochem. J., 1937, 31, 107.

[18] G.M. Sanders, J. Pot, E. Havinga, Prog. Chem. Org. Nat. Prod., 1969, 27, 131. [19] W.G. Dauben, R.B. Phillips, J. Am. Chem. Soc., 1982,104,5780.

[20] J.W. Blunt, H.F. DeLuca, H.K. Schnoes, Biochemistry, 1968, 7, 3317. [21] M.R. Haussier, J.F. Myrtle, A.W. Norman, J. Biol. Chem., 1968, 243,4055. [22] D.R. Fraser, E. Kodicek, Nature, 1970,228, 764.

[23] A.W. Norman, J. Roth, L. Orci, Endocrine Rev., 1982,3,331. [24] H.F. DeLuca, Am. J. Med., 1975, 58, 39.

[25] R. Lorenc, Y. Tanaka, H.F. DeLuca, G. Jones, Endocrinol., 1977,100,468. [26] W. Friedrich, V ita m in s , Walter de Gruyter, Berlin 1988, rozdz. 3, 141.

[27] M.F. Holick, A. Kleiner-Bossaller, H.K. Schnoes, P.M. Kasten, I.T. Boyle, H.F. De Luca, J. Biol. Chem., 1973,248,6691.

[28] G. Jones, H.K. Schnoes, ELF. DeLuca, Biochemistry, 1975,14,1250.

[29] D.H.R. Barton, R.H. Hesse, M.M. Pechet, E. Rizzardo, J. Am. Chem. Soc., 1973, 95,2748. [30] P.J. Kocienski, B. Lythgoe, D.A. Roberts, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1980, 897.

[31] W . R Okamura, J.M. Aurrecoechea, R.A. Gibbs, A.W. Norman, J. Org. Chem., 1989,54,4072. [32] J.W. Morzycki, H.K Schnoes, H.F. DeLuca, J. Org. Chem., 1984, 49, 2148.

[33] L.J. Vanmaele, P.J. De Clercq, M. Vandewalle, Tetrahedron, 1985, 41,141.

[34] B. Achmatowicz, E. Gorobets, S. Marczak, A. Przezdziecka, A. Steinmeyer, J. Wicha, U. Zugel, Tetrahedron Lett., 2001,42,2891.

[35] A. Kutner, Postępy Biochemii, 1993,39,39.

[36] E. Abe, C. Miyaura, H. Sakagami, M. Takeda, K. Konno, T. Yamazaki, S.Yoshiki, T. Suda, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1981, 78,4990.

[37] L. Binderup, S. Latini, E. Binderup, C. Bretting, M. Calverley, K. Hansen, Biochem. Pharmacol., 1991,42,1569.

[38] S. Yamada, K. Yamamoto, H. Masuno, C u m Pharm. Design, 2000, 6, 733.

[39] A. Opolski, J. Wietrzyk, A. Siwińska, E. Marcinkowska, A. Chrobak, A. Kutner, C. Radzikowski, Curr. Pharm. Design, 2000, 6, 755.

[40] KL. Perlman, R.E. Swenson, H.E. Paaren, H.K Schnoes, H.F. DeLuca, Tetrahedron Lett., 1991, 32,7663.

[41] S. Yang, C. Smith, H.F. DeLuca, Biochem. Biophys. Acta, 1993, 1158, 279. [42] R.R. Siciński, J.M. Prahl, C.M. Smith, H.F. DeLuca, J. Med. Chem., 1998, 41,4662. [43] K. Suwińska, A. Kutner, Acta Crystallogr. B, 2001, 52,550.

[44] N. Kubodera, T. Okano, K. Nakagawa, K Ozono, K. Mikami, Curr. Pharm. Design, 2000, 6,791. [45] P.C.M. Van de Kerkhof, Acta Derm. Venereol., 1999, 79,111.

[47] H. Gollnick, T. Menke, Curr. Med. Res. Opinion, 1998,14,213. [48] Anonim, Drug Data Rep., 2000,22,42.

[49] A. Graul, P.A. Leeson, J. Castaner, Drugs of the Future, 1998,23,602. [50] A. Graul, J. Castaner, Drugs of the Future, 1997, 22,473.

[51] H. Koizumi, A. Kaplan, T. Shimizu, A. Ohkawara, J. Invest. Dermatol. 106 (4), Abst. 357. [52] N. Kubodera, H. Watanabe, T. Kawanishi, M. Matsumoto, Chem. Pharm. Bull., 1992,40,1494. [53] T. Ryznar, M. Krupa, A. Kutner, Przem. Chem., 2002, 81, 300.

WIADOMOŚCI 2002,56,9-10 c h e m ic zn e PL ISSN 0043-5104

NADTLENKI POLIMERYCZNE - OTRZYMYWANIE,